鏡像生命

2023年10月11日 09:57

鏡像生命
この生化学者は、分子の形を反転させることで新たな生命体を作り出そうとしている。

https://nautil.us/mirror-image-life-412729/

BY PHILIP BALL 2023年10月9日 ILLUSTRATIONS BY MARK BELAN

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あなたはひねくれている。申し訳ないが、我々は皆そうなのだ。生命にとって最も中心的な分子は、どちらかにねじれている。最も有名な分子であるDNAは、ねじ山のようにらせんを描いているが、右巻きである。DNAによってコード化された分子であるタンパク質は左巻きである。グルコースのような地味な糖でさえ、その形にはねじれがある。

手を意味するギリシャ語にちなんでキラリティと呼ばれるこの手のひら返しが、なぜ地球上のすべての生命を構成する分子（原子の集まり）に見られるのだろうか？生命の構成要素の左右のキラルなねじれは、いつ、どのようにして決まったのだろうか？生命のキラル性は1世紀半以上前から認識されていたにもかかわらず、誰にもわからない。

しかし、生物は左利きか右利きかについて絶妙に敏感であることは分かっている。バクテリアに左利きのアミノ酸を与えると、それをタンパク質に取り込む。右利きのアミノ酸をバクテリアに与えると、同じ分子であるにもかかわらず、まるで鏡のように反転しているにもかかわらず、無視する可能性が高い。

鏡像生命体の生態系全体が、暗黒生物圏かもしれない。

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生命とはこういうものだと受け入れる必要があるのかもしれない。それは鏡の片側に存在する。しかし、一部の研究者は、反対側にも同等の生命体が存在する可能性があると考えている。研究者たちはすでに、タンパク質やDNAのような核酸の鏡像版を作っている。これらの分子は貴重な薬になる可能性がある。なぜなら、その鏡のような構造によって、異質な分子を分解するための身体の通常の防御機構が見えないところで作用することができるはずだからである。

しかし、中国・杭州にあるウェストレイク大学の生化学者、ティン・ズーは、それよりもはるかに先に進むことを決意している。彼は、生命の主要な分子成分の鏡像版を作ることを使命としている。原理的には、これらの構成要素を、複製と代謝が可能な合成細胞のような存在に組み立てることが可能かもしれない。それは一種の原始的な生命体であるが、既知のあらゆる生物とは逆であり、したがって最初の真に自然でない生命体である。

「生命には多くの可能性があると思います。「しかし、その中でも確実に機能するとわかっているものがある。そのような鏡像細胞が、普通の細胞とどのようにうまくやっていけるかは誰にもわからない。生命が誕生した何十億年も前に、私たちの惑星はすでにその実験を行っていたのだろうか？

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過去数年間、朱教授と彼の同僚たちは、生きた細胞内の主要な生体分子の鏡像版を、その構成分子部分から作るという途方もない仕事を成し遂げてきた： DNA、その兄弟であるRNA、そしてそれらを複製し、配列をタンパク質に翻訳する酵素である。DNA、兄弟分子のRNA、そしてそれらを複製し、配列をタンパク質に変換する酵素である。鏡像生命のミニマム・バージョンに必要な基本的な生体分子ツールキットには、まだいくつかのコンポーネントしか加えられていない。

「朱の博士号取得の指導教官であったハーバード大学の生化学者でノーベル賞受賞者のジャック・ゾスタックは言う。「完全な鏡像タンパク質合成システムを持つ鏡像細胞を作るというのは、非常に野心的な目標です。しかし、最も困難な問題が何であるかを知るために、やってみる価値はあると思います」。

「これは新しい生命体の始まりかもしれません。多くの人は不可能だと考えていますが、彼はそれが可能かどうかを確かめるために、挑戦する決意を固めています」。「確かに、それは困難で挑戦的なことだが、それだけに高い山に登るような興奮もある。

生命の手

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鏡像生命は、生命分子のキラリティを発見した人物によって初めて想像された：フランスの化学者、ルイ・パスツールである。1848年、パスツールはワイン醸造の副産物である酒石酸が2つの鏡像結晶になることを発見した。パスツールは、2種類の結晶を注意深く手作業で分離した後、それらを別々に水に溶かし、偏光がその溶液を通過すると、偏光面が左と右の反対方向に回転することを発見した。鏡像の分子構造はエナンチオマーと呼ばれ、ラテン語で右（dextera）と左（laeva）を意味する接頭辞DとLによって区別される。エナンチオマーは、構成原子の空間的な並び方によって区別される。

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パスツールは、分子のキラリティが生物の基本的な特徴であり、非生物界と区別するものであると確信した。しかし、キラリティが生体分子に遍在していることは正しかった。パスツールは、キラリティーが磁気、電気、光などの力によって誘発されるのではないかと考え、1850年代に磁場中で化合物を結晶化させたり、ミラーで偏光を反転させた太陽光の中で植物を育てたりと、今日から見れば不気味きわまりない実験を繰り返した。しかし最近、ハーバード大学の研究者たちは、鉱物の磁性が初期の生命に特殊なキラリティーを与える役割を果たしていた可能性を提唱している。

しかし、パスツールはまた、いくつかの天然分子のキラリティーを調べ、植物から単離されたアミノ酸アスパラギン（この名前はアスパラガスの汁から発見されたことに由来する）がL形だけで存在することを示した。1886年、イタリアの化学者アルナルド・ピウッティがアスパラギンのD-フォームを発見し、L-アスパラギンが無味であるのに対し、D-アスパラギンは甘いことを発見した。つまり、鏡像反転させるだけで、異なる生物学的効果が得られるのである。このような違いが悲劇的に明らかになったのは、1960年代初頭に、不安症と妊娠中の母親のつわりのために処方されたサリドマイドという薬の2つのエナンチオマーが、まったく異なる作用を持つことがわかったときである：一方は鎮静剤であり、もう一方は重篤な出生異常を引き起こす可能性がある。

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ミラードラッグ

現在、タンパク質中の天然アミノ酸はすべてL-エナンチオマーであることがわかっている。しかし、化学合成によってD-アミノ酸から作られたタンパク質様分子は、潜在的な医薬品として数十年前から研究されてきた。

鏡像タンパク質の創製は、シカゴ大学の化学者スティーブン・ケントとその共同研究者らによって数十年前に開拓された。1990年代初め、ケントたちは
HIV-1プロテアーゼという酵素を化学的に合成することに成功した。これにより、研究者たちはこの酵素の最初の結晶構造を得ることができ、酵素の働きを阻害することでエイズと闘う薬の開発に役立てることができた。タンパク質をゼロから構築する能力を身につけたケントの研究チームは、1992年、HIVプロテアーゼの鏡像版を作り、その働きを確かめた。その結果、この分子はD-アミノ酸から作られたペプチドだけを切断し、天然のL-アミノ酸から作られたペプチドは無視することがわかった。

ケントは、このような逆タンパク質が創薬に役立つことに気づいた。多くの薬剤は天然タンパク質に結合し、その作用を阻害することを目的としており、そのような化合物は通常スクリーニングによって見出される：タンパク質の標的をさまざまな化合物にさらし、結合する化合物があるかどうかを調べるのである。このような化合物の多くはキラルであり、標的タンパク質の鏡像体があれば、良いマッチングが見つかる可能性は2倍になる。もしそうなら、もう一方のエナンチオマーは化学合成されれば、天然のターゲットに結合するはずである。

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"私は、生命には多くの代替可能性があると信じています。

D-タンパク質（およびペプチドと呼ばれるその小さな断片）は、例えば、治療標的である天然タンパク質に結合してその活性を阻害することで、薬物としても役立つ可能性がある。このような働きをする通常のL-ペプチドはすでに80種類ほど市販されているが、D-ペプチドには明確な利点がある。タンパク質ベースの医薬品にとって障害となるのは、天然のプロテアーゼ酵素がそれらをすぐに分解してしまうことである。しかし、これらの酵素はD-ペプチドには働かないので、「代謝分解をほとんど受けないことが期待されます」とケント氏は言う。

さらに、D-タンパク質は免疫系に炎症反応を引き起こすことはない。マウスを使った研究では、Dタンパク質は腎臓でろ過される前に体内を無害に通過することが示されている。

Dタンパク質は、とりわけガン治療のために研究されている。例えば、ケントのグループは腫瘍の血管形成を阻害するDタンパク質を研究している。しかし、鏡像タンパク医薬はまだ日が浅い。「私の知る限り、治療薬として認可されたものはまだありません」とケント氏は言う。

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生化学者のスヴェン・クルスマンは、鏡像核酸も薬として使えるのではないかと期待しており、ドイツに2つの会社を立ち上げて開発を進めている。Dペプチドと同様、ヌクレアーゼと呼ばれる天然に存在する核酸分解酵素は鏡像核酸を分解することができず、免疫反応によって認識されにくいため、炎症反応を引き起こしにくい。

生命に不可欠な機械

1850年代、パスツールは磁石と光を使って分子のキラリティに関する奇妙な実験を行っていた。それは朱の共感するところであろう。生命の重要な分子の鏡像版をゼロから作るという彼の決意は、その長い鎖を一本一本丹念で骨の折れる化学的手法で組み立てるというもので、右巻きタンパク質を作ろうという以前の努力をはるかに超えている。2010年代初頭に彼が研究を始めたとき、その目標は途方もなく野心的に見えたに違いない。しかし、多くの人が彼の進歩に驚いている。この研究は「魅力的で、限界に挑戦しています」とクルスマンは言う。

鏡像生命体の基本的な形には、いくつかの重要な分子成分が必要である。

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細胞内では、DNAポリメラーゼという酵素が、細胞が複製する準備としてDNA分子のコピーを作る。一方、RNAポリメラーゼは、タンパク質を作るための情報を運ぶ、いわゆるメッセンジャーRNA（mRNA）分子を作る。どちらの場合も、ポリメラーゼによって作られるヌクレオチドの配列は、酵素が新しい核酸を組み立てるDNA「鋳型」鎖の配列によって決まる。DNAのヌクレオチドには、アデニン（A）、シトシン（C）、チミン（T）、グアニン（G）の4種類があり、ヌクレオチド塩基と呼ばれる分子によって区別される。各塩基は、デオキシリボースと呼ばれる糖分子とリン酸基に結合しており、それらが一緒になって塩基がぶら下がる二重らせんの骨格を形成している。デオキシリボースは不斉分子であり、天然のDNAでは常にD-エナンチオマーである。

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ヌクレオチド塩基は、水素結合と呼ばれる弱い化学結合によって互いにペアでくっつくことができる。これらのペアは、塩基同士の結合の仕方によって、はっきりとした嗜好性を持っている： AはTに、CはGにくっつく。つまり、DNAの双子の鎖は水素結合によってチャックされ、一方がAでもう一方がTというように、相補的な配列を持つ。大ざっぱに言えば、DNAの塩基配列の一部（遺伝子に相当する領域）は、タンパク質の構造をコードしている。コドンと呼ばれるDNA塩基の三つ組は、それぞれ一つのアミノ酸をコードしている：この対応関係を遺伝暗号と呼ぶ。

塩基のペアリングによって、二重らせんの一部が解かれると、新しいDNA鎖が既存のDNA鎖の上に組み合わされる。相補的なペアリングとは、新しい鎖が鋳型となる鎖の塩基配列と相補的な塩基配列を持つことを意味する：塩基配列にコードされた情報は保存される。DNAポリメラーゼ酵素が行うべきことは、新しいヌクレオチドが鋳型鎖にドッキングする際に、その骨格部分を結合させることだけである。

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RNAポリメラーゼによって触媒されるDNA鋳型鎖上へのRNA分子の結合は、RNAではウラシルという塩基がDNAのチミンの代わりになることを除けば、同じ塩基対形成のルールに依存している。タンパク質をコードする遺伝子（通常は数百塩基長）がmRNAに転写されると、RNA分子はDNA鋳型鎖から遊離し、リボソームと呼ばれるタンパク質とRNA分子の大きな集合体によってタンパク質に翻訳される。アミノ酸は転移RNA（tRNA）と呼ばれる小さなRNAに結合してリボソームに運ばれ、mRNAにドッキングしてアミノ酸が対応する配列に連結される。

DNAの複製、転写、翻訳に関わる情報伝達のプロセスは、DNAの二重らせん構造を共同発見したイギリスの生物学者フランシス・クリックによって1957年に提唱された、いわゆる分子生物学のセントラルドグマを構成している。情報は複製中にDNAからDNAへ、転写と翻訳中にDNAからRNAへ、そしてタンパク質へと伝達される、とクリックは述べている。RNAに遺伝子をコードするウイルス（現在ではHIVやSARS-CoV-2がその例）が宿主のDNAに遺伝子を挿入することを発見した1970年代、研究者たちはこの可能性を認めた。この "逆転写 "は逆転写酵素と呼ばれるポリメラーゼによって組織化され、それ自体がウイルスゲノムにコードされている。

パーツを逆転させる

朱教授の目標は、セントラルドグマの実行に関わるすべての構成要素の鏡像版を作ることである。そうすれば、DNAの複製を可能にするだけでなく、このルッキング・グラスの世界でDNAからタンパク質へと進化させることができる。これによって彼は、反転した生命体を組み立てるのに必要な生体分子の最小セットを手に入れることになる。

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彼が北京の清華大学を拠点としていた2016年に達成した最初の目標は、反転DNAポリメラーゼだった。賢明にも、彼はアフリカ豚コレラ熱ウイルスポリメラーゼXと呼ばれる、知られている中で最小のタンパク質を合成することを選んだ。機械工学者である朱は、プロトセルと呼ばれる初歩的な合成生命体をゼロから作るという挑戦を長年続けてきたソスタックの専門的な指導のもとで化学技術を学んだ。

朱教授のチームが酵素を組み上げると、18塩基の鋳型鎖上に12塩基のL-DNA鎖を完成させ、残りの6塩基を埋めることができることを確認した。しかし、この酵素は天然のポリメラーゼと比べるとかなりゆっくりで、4時間ほどかかった：アフリカ豚コレラ熱ウイルスポリメラーゼXは非常に小さいため、効率はあまりよくない。アフリカ豚熱ウイルス・ポリメラーゼXは非常に小さいため、効率が悪いのである。さらに1日半という長い時間をかけると、この酵素は12塩基の「プライマー」鎖を56塩基のテンプレートに沿ってずっと伸ばすことができた。さらに、鏡像ポリメラーゼはRNAを作るのにも機能し、L-DNAを鋳型にL-RNAを転写した。

"悪魔は細部に宿る "と彼は慎重に言う。

このような鏡像DNAポリメラーゼを使って、L-DNAの鎖を増幅することができれば便利である。これはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）と呼ばれるプロセスで起こるもので、遺伝子バイオテクノロジーでは小さなサンプルから大量のDNAを作るためにどこにでもある。(COVID-19のPCR検査では、綿棒のサンプルに含まれる微量のウイルスゲノムを増幅して同定できるようにするために、このプロセスが使われている）。PCRを行うには、DNAポリメラーゼによって作られた二本鎖を分離し、それぞれの鎖がさらなる複製の鋳型となるようにし、そのサイクルを何度も繰り返す。鎖を分離するには、鎖を温めることで水素結合を解きほぐす。この加熱は、ほとんどのポリメラーゼ酵素を破壊しがちであるが、標準的なPCRでは、高温の温泉に生息する好熱性（「熱を好む」）バクテリアから採取された、熱に強いポリメラーゼ酵素を使用する。

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鏡像生化学の次のターゲットとして、朱は耐熱性微生物であるスルフォロブス・ソルファタリクスからDpo-4と呼ばれるDNAポリメラーゼを選んだ。研究者たちは2017年にそれを作り、実際にルッキンググラスPCRに使えることを示した。2019年、朱教授の研究チームは、L-DNAからL-RNAを転写するだけでなく、RNA配列をDNAに書き戻す逆転写もできるポリメラーゼの変異型を作製した。

朱教授らは2022年、T7細菌ウイルスが使用する883アミノ酸からなる巨大タンパク質RNAポリメラーゼの鏡像体を合成した。シドニー大学の化学生物学者リチャード・ペインは、「この成果は、化学合成の記念碑的な偉業であり、鏡像生命体への旅における極めて重要なブレークスルーである」と言う。

核酸重合に成功した朱は、鏡像セントラルドグマの最大の課題である、L-RNAをD-タンパク質に翻訳する逆リボソームへの挑戦へと進んだ。リボソームは単一の酵素ではなく、多くの構成部分を持つ巨大な生化学的機械の一部である。例えば、一般的な腸内細菌である大腸菌が使用するリボソームには、約55種類のタンパク質と3種類のリボソームRNAが存在する。

朱は2019年にこの目標に向けて研究を開始し、翌年、清華大学の彼のグループは3つの主要なリボソームタンパク質の鏡像版を合成したと報告した。彼らはまた、ポリメラーゼを使って鏡像のリボソームRNA分子を作り、3つのタンパク質がこのRNAとともにリボソームに見られる複合体に自発的に集合することを示した。

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杭州にある彼の研究チームは、リボソームの分子構成要素をほぼすべて作り上げたという。彼はどこまで近づいたのだろうか？「悪魔は細部に宿る」と彼は慎重に言う。

生命、反転？

もし朱博士が鏡像リボソームの作成に成功すれば、D-タンパク質治療薬にとって大きな後押しになるであろう。

「鏡像タンパク質を作るための実用的な合成リボソーム・システムは、化学合成の力を酵素タンパク質分子に応用した実用的なデモンストレーションになるでしょう。「タンパク質がどのように生合成されるのか、その重要な側面をわれわれが実際に理解していることを示すことになるでしょう」。

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朱教授の究極の目標は、薬物ではなく生命そのものである。つまり、複製に必要なものをすべて備え、ゲノムを利用して機能と代謝に必要な酵素を生成する、鏡像のプロトセルを作ることである。それが最初の純粋な人工生命体であることは間違いない。そのようなものが何に利用されるかは誰にもわからないが、ケント氏はこの好奇心旺盛な研究を、彼が「野心的で優れた科学」と呼ぶものであり、それ自体が正当化されるものだと主張する。「優れた研究は、実用化によって正当化される必要はない」と彼は言う。

ボディ・イメージ

マウンテン・クライマー：中国の生化学者ティン・ズーは、重要な分子の形状を逆転させることによって、新しい生命の形を創造しようと決意している。彼は、それがとてつもなく挑戦的であることに同意するが、「しかし、それがまた高い山に登るようなエキサイティングなことでもある」と言う。写真提供：ティン・ズー
このような鏡像生命を実験室で作ることはできるのだろうか？ゲノムを転写し、機能的なタンパク質に翻訳できる最小限のプロトセルであれば、基本的な分子材料が脂質膜に内包されていればよい。より野心的な目標は、核酸、タンパク質、糖類をすべて反転させた鏡像細菌全体だろう。もしそのような生物ができたとしても、見た目も行動も普通の細菌と変わらないはずだ。個々の分子にズームインすることによってのみ、ルッキング・グラスの違いが明らかになるだろう。

しかし、今はまだ空想の世界である。朱教授が指摘するのは、通常の生体分子機械を使ってさえ、複製可能な合成プロトセルはまだ誰も作っていないということである。鏡像分子でそれを試みる前に、それができるまで待つのが理にかなっていると彼は考えている。

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鏡像生命体は、「地球上の生命の起源をめぐる最大の謎のひとつ」である「ホモキラリティー」、つまりなぜD核酸とLタンパク質しか使わないのか、という謎の解明にも役立つかもしれない、と朱氏は言う。その選択はまったくランダムだったという説もある：おそらく、両方のエナンチオマーがプレバイオティクスの構成要素の中に存在し、一方のエナンチオマーの濃度のランダムな変動がフィードバックプロセスによって増幅され、優先されたのだろう。また、パリティの破れと呼ばれる左右対称性の破れ（放射性ベータ崩壊に関与する核過程で起こることが知られている）のような、より基本的な要因によって、キラルなバイアスがわずかに生じたのではないかと考える人もいる。

鏡像の生化学を持つことは、ホモキラリティの疑問の答えにはならないかもしれないが、同じ試験管に生体分子のエナンチオマーを一緒に入れて、何が起こるか、特に分子が突然変異を起こし進化するかどうかを調べるという新しい方向性を提供できるかもしれない。朱教授によれば、希薄溶液中では、鏡像体のタンパク質と核酸はお互いを無視しているように見えるという。しかし、より濃厚な条件下で相互作用させれば、乱戦の中から単一のキラリティが出現するかもしれない？

別の可能性もある。「地球上の生命は本当にホモキラルなのだろうか、それとももう一つのキラルなバージョンを探すのに適切な道具がないだけなのだろうか？鏡像生命体が自然環境の片隅に存在し、それを発見する手段がないために私たちが見落としているとしたらどうだろう？ダーク・バイオスフィア（暗黒生物圏）と呼ばれる、検出されていない鏡像生命体の生態系全体が存在するかもしれない。もしそうなら、そのような生物から逆さDNAを増幅できるPCRシステムがあれば、それを明るみに出すことができるだろう。

しかし、いったん鏡像リボソームが完成すれば、完全な鏡像原生生物への挑戦は他の研究者に委ねることになるだろうと朱氏は言う。その時点で、彼は他のプロジェクトに移る準備ができている。それに、彼には代替生命の夢を探求する別の方法がある。「できることは研究室でやります。「まだできないことは、SFとして書きます」。

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