ヒト呼吸器RNAウイルスによる自然免疫回避機構

2022年12月14日 11:25

ヒト呼吸器RNAウイルスによる自然免疫回避機構
キカート M.
著者所属

共著者

キーワード HRVR呼吸器合胞体ウイルスコロナウイルスIAVR複製小器官グアニル酸結合タンパク質インターフェロン2'O-メチル化エンドリボヌクレアーゼワクチン

J Innate Immun 2020;12:4-20
https://doi.org/10.1159/000503030
概要
全文
PDF
参考文献
EXTRAS : 1
要旨
呼吸器ウイルス感染症は，小児および成人の健康に大きな影響を及ぼす可能性がある．しかし、他の多くの小児感染症や他のウイルス・細菌性疾患とは対照的に、ウイルス性呼吸器感染症に対する予防ワクチンや有効な抗ウイルス治療法はまだ利用できないか、あるいは限られた防御効果しか得られないのが現状である。インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、コロナウイルス、ライノウイルスによる疾病が広く流行し、自然殺菌免疫の欠如、高い罹患率と致死率があることから、この困難な状況は、真の社会的課題であると言えます。これらの呼吸器感染症におけるウイルスと宿主の相互作用を十分に理解することは、これらの課題を解決する上で極めて重要であると思われる。この総説では、呼吸器系ウイルスと宿主の相互作用の重要な部分、すなわち宿主の自然免疫とウイルスの自然免疫回避の間の軍拡競争に関する知識を比較検討することを試みている。上記の呼吸器ウイルスを含む多くのウイルス（すべてではないにしても）は、自然免疫反応を抑制して、効率的なウイルス複製と感染成立の機会を得ている。その結果、宿主の免疫反応はしばしば不完全であったり、遅延したり、低下したり、あるいは（遅延後に）過度に強い誘導を示し、組織損傷を引き起こす可能性がある。自然免疫反応の影響は、その後の適応反応にも影響するため、ウイルスの自然免疫回避は、しばしば完全な防御免疫を損ねる。本総説では、RNAゲノムを持つ呼吸器ウイルスに関連する自然免疫応答について簡単にまとめ、ウイルスRNA種を細胞の自然免疫センサーから遠ざけることに基づくウイルス自然免疫回避について、さまざまな角度から議論する。続いて、自然免疫応答を抑制するウイルスの酵素活性について、宿主の遮断を引き起こす活性やストレス顆粒形成の操作について議論する。さらに、ウイルスのプロテアーゼを介した免疫回避やユビキチンシステムの操作についても取り上げる。最後に、これらの知見を新しい抗ウイルス戦略の開発に役立てるための展望を述べる。

はじめに
肺の上皮は、環境と接触している人体の最大の表面である。毎日、膨大な量の空気とエアロゾルがこの細胞を通過し、それによって肺組織だけでなく呼吸器の他の部分も、吸い込んだ空気中に存在するウイルスや細菌にほぼ常にさらされていると思われる。したがって、この大きな表面には、粘液層などの機械的障壁を含め、侵入してくる病原体からこの組織を防御するための精巧な機械が存在しているのである。鼻咽頭から肺胞膜までの全長における防御の第一線は、自然免疫系によって形成されている [1, 2]。このレビューでは、肺に侵入する一般的なウイルスであるコロナウイルス（CoV）、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、インフルエンザに焦点を当て、これらはすべてRNAゲノムを有していることを選択することにする。後者の特徴は、これらのウイルスが気道の細胞に侵入したときに、それを認識する一連の細胞性自然免疫センサーと、その結果引き起こされる下流のシグナル伝達カスケードにとって重要である。肺胞マクロファージ、気道上皮細胞、自然リンパ球、樹状細胞（DC）など、無数の異なる種類の細胞がこの最初の防御に大きな役割を担っており、これらや他の気道の細胞では、感知とそれに続くいくつかの特定の細胞内・細胞間シグナル伝達カスケードによって、肺におけるいわゆる抗ウイルス状態の確立を確実なものにしている。この状態は、侵入してきたウイルスの感染拡大を抑制し、適応免疫が働いて肺からこれらのウイルスを完全に排除する前に、病気を予防するか、少なくとも軽減させることができる。

重要なことは、これらの巧妙な防御機構への対抗策として、呼吸器系に侵入したウイルスは、自然免疫反応を回避したり抑制したりする活動を展開し、効率的なウイルス複製の機会を作り出し、それによってしばしば疾病を引き起こすということである。最終的には、宿主側の自然免疫反応と適応免疫反応のバランスと、ウイルス側の病原性と宿主の免疫反応を回避する能力のバランスが、病気の成り行きを決定している。

本総説では、上記のような呼吸器系ウイルスによる自然免疫系の回避に焦点を当て、ウイルスと宿主の相互作用の重要な側面を明らかにし、これらの重要なウイルスに対する新しい抗ウイルス戦略を探求する機会を提供するものである。特定のウイルスの活性を強調し、異なるウイルスの比較を行うが、議論される情報は完全ではない。そのため、この総説の中で興味深い研究を取り上げていない著者の方々にはお詫び申し上げる。呼吸器系ウイルスの比較を容易にするために、既知の、そして間違いなく重要な自然免疫回避戦略を列挙し、それぞれの戦略について、各ウイルス群がどのように独自のメカニズムを利用しているかを論じている。自然免疫回避は、呼吸器ウイルスや他の（RNA）ウイルスによって引き起こされることが知られている自然免疫反応と明らかに関連しており、以下、限定的に詳しく述べるが、これらは他の者による最近のレビューで包括的に検討されている[2-17]。

呼吸器ウイルス感染に対する自然免疫反応の重要性と構成
おそらく、自然免疫系は、適応機能がまだ未発達な幼少期に、より重要である [14] 。しかし、幼い乳児は、おそらく年長の子どもや成人と同じくらい多くの入ってくる病原体にさらされるので、自然免疫系は幼い子どもの呼吸器感染症からの保護に非常に重要な役割を果たす。呼吸器感染症が5歳未満の小児における主要な死亡原因のひとつであるという事実 [18, 19] は、乳児の呼吸器における（自然）免疫反応と侵入してくる病原体の相互作用が実に微妙で、重症化と感染の克服のバランスが比較的容易に危険側に傾いてしまう可能性があることを示唆しています。生後早期の呼吸器感染に対する防御に自然免疫反応が重要な役割を果たすことは、小児の重症RSV感染症が自然免疫因子をコードする遺伝子の多型と関連している事実からも明らかであろう（[14、20]に総説あり）。また、人生の後半では、自然免疫系が呼吸器系ウイルスに対する反応に重要な役割を果たし（[1]を参照）、肺では、侵入したウイルスに対するこれらの最初の反応は、主に肺胞および間質マクロファージ、DC、気道上皮細胞、自然リンパ球および好中球によって支配されている。

自然免疫反応のシグナル伝達カスケードは、パターン認識受容体（PRR）による病原体関連分子パターンの認識から始まる。肺のRNAウイルスに対しては、前述のいくつかの細胞種に発現しているToll様受容体（TLR）3、7、8が重要なPRRである。また、MDA5やRIG-Iなどの細胞内PRRは、肺の細胞を含むほぼすべての細胞型に存在し、以下に詳述するように、呼吸器感染症に関連していることが示されている。これらのレセプターまたはセンサーはそれぞれ、（呼吸器）RNAウイルスがその感染過程で産生するRNAの形態（例えば、5′三リン酸RNA、二本鎖RNA［dsRNA］）を認識し、細胞内に通常存在するRNA種（例えば細胞質内のキャップ付きmRNA）とは区別することが可能である。このようにして、自然免疫系は病原性を持つ可能性のある異物を感知し、これが下流のシグナル伝達の引き金となって、最終的に核内の転写因子が誘導され、I型およびIII型のインターフェロン（IFN）やその他の炎症性サイトカインの発現が刺激されるのである。その後、オートクライン・パラクラインシグナル伝達の第二ラウンドにより、感染細胞とその周囲の非感染細胞は、インターフェロン刺激遺伝子（ISG）を無数に発現し、いわゆる抗ウイルス状態が確立される。この状態は、感染のさらなる拡大を極めて効率的に抑制すると同時に、多くの場合、最終的に感染者からウイルスを排除する適応反応をさらに誘発する。これらのシグナル伝達経路のすべてにおいて、カスケードにおけるシグナル伝達の活性化と抑制の調節は、リン酸化イベントと、経路の多数の因子における異なる連結型（K48、K63、K27など）のユビキチン化によって厳密に支配される（[21]に総説あり）。これらの事象は、下流のシグナル伝達を決定的に制御し、自然免疫反応を十分に強く、しかし過剰に爆発的に誘発しないようにし、これらの反応を適時にダウンレギュレートして、有害な免疫病理から個体を保護することを保証している。

最近、2003年に発見された特定のIII型IFN（IL-28/29）、またはIFNラムダが、肺のような上皮表面の防御に重要な役割を果たすことが明らかになってきた（[3, 5, 24]に総説あり）。IFNはIFNLR1とIL10RBからなる異なるヘテロ二量体受容体に結合するが（IFNAR1/2に結合するIFNとは対照的）、IFN誘導経路と非常によく似た下流シグナルを引き起こすようであり、IFNを誘導するものと同じPRRによって誘導もされている。しかし、I型IFNが多くの異なる細胞種によって作られるのに対し、IFNラムダは主に上皮細胞やDCによって発現される。最近の文献によると、I型とIII型のIFNシグナル伝達経路は明らかに類似しているにもかかわらず、III型IFN機構は病原体の攻撃から上皮表面を保護するために特に装備されており、低量のウイルスやバクテリアの侵入時に主要な局所防御を形成するようである。このIII型IFN装置の最初の活性化が、より大量の病原体の侵入により不十分な場合、より全身性のI型IFN装置が組織のより広い領域で防御の第二ラインを形成する（[24]に総説あり）。さらに、III型IFNはI型IFNほど炎症を誘発しないようであり、これはおそらくIII型IFN誘導の重要な固有の側面を示しており、例えば肺上皮組織を免疫病理学から保護する役割を担っている可能性がある[25]。

最近、長い間一般的な見解であった自然免疫と適応免疫の厳密な区別が、おそらく正確でないことが明らかになってきている。呼吸器においては、新たに同定されたいくつかの細胞型と、ヒト免疫の両分野の側面を統合する機構が、呼吸器感染症に対する防御に非常に重要であると考えられるようになってきた。例えば、ナチュラルキラーT細胞、粘膜関連不変性T細胞、好中球は、それぞれ自然免疫系と適応免疫系の橋渡しをし、呼吸器ウイルスの除去に非常に重要な役割を果たす（[1, 6, 10]に総説あり）。適応免疫系にのみ存在すると考えられていた免疫学的記憶の側面が、現在では自然免疫反応にも、またウイルスによって誘導される免疫反応にも関与していることが明らかになり、「訓練された自然免疫」と名づけられた[9]。そのメカニズムについては、自然免疫反応の活性化後に、マクロファージなどの特殊な免疫細胞において、自然免疫因子遺伝子にエピジェネティックな変化が生じるというのが一般的な考え方である。これは、適応免疫系と同様に、その後の病原体との遭遇時の反応にプラスの影響を与えます[26]。最近では、呼吸器（細菌）感染後にこのメカニズムが実際に役割を果たすことも明らかになり、驚くべきことに、IFN-γを介して適応免疫系（CD8+ T細胞反応）から自然免疫系（肺胞マクロファージ）に「戻る」シグナルが、再感染から保護するエピジェネティックトリガー自然免疫記憶を生成する役割を担っています [27, 28]。

これらの様々な反応に加えて、そのほとんどがIFNを介したものであるが、small non-coding (micro, circular, ...) RNAs, RNAi, IFN非依存的抗ウイルス反応も自然免疫反応パッケージの一部とみなすことができる [29-31]．最近話題になっているのは、自然免疫反応と細胞代謝の相互作用、いわゆるイムノメタボリズムで、これは呼吸器系ウイルス感染症にかなり関連していると思われます [4, 32, 33]。一般に、マクロファージやDCなどの免疫細胞は、その代謝システムの使用方法を、エネルギー量の増加を必要とする免疫活性化状況に適応させるという考え方がある。これは、腫瘍細胞で説明された「ワールブルグ効果」に似ており、病原体が自然免疫反応を感知した後、こうして細胞の代謝を酸化的リン酸化から解糖へと変化させ、それによって細胞の代謝を新しい状況に合わせて最適化する [34]。上記のような新しい知見は、一般にまだウイルス回避の文脈では研究されていないか、あるいは限られた範囲にとどまっているため、この後のセクションで、選択した呼吸器系ウイルスについてこれ以上詳しく説明することはないだろう。

呼吸器系ウイルスによる自然免疫の回避
複製小器官における危険物の回避
本総説で取り上げた呼吸器ウイルスのように、RNAゲノムを持つウイルスは、ウイルスの複製時に、通常は非感染細胞には存在しないいくつかのRNA種を産生する。例えば、dsRNAや5′-三リン酸を持つRNAは、RNAウイルスが複製時によく作り出すが、宿主細胞は通常RNA鋳型からRNAをコピーしないため、これらの中間RNA種は、上述の自然免疫センサーによって異物として認識され、結果として抗ウイルスエフェクターの活性化をもたらす。したがって、これらのウイルスは、細胞内で生産的な感染を成立させるために、これらの細胞内の自然免疫応答を回避したり抑制したりする必要がある。その第一の戦略は、危険で認識しやすい特徴を持つ複製中間体を、細胞質内を徘徊する自然免疫センサーから遠ざけることである。実際、肺に侵入するCoVやライノウイルスなど、細胞質のみで複製する+RNAゲノムを持つウイルスは、一般に細胞内膜を精巧に改変し、「複製小器官」（RO; CoVs）、「複製工場」、「二重膜小胞」（DMVs ; CoVs, enterovirus）、「侵入」等とも呼ばれるウイルスRNA複製の司令部を形成する（35-37でレビュー）。また、RSVのゲノムとその複製酵素は、細胞質で閉塞した構造体（その場合、封入体と名付けられる）と関連していることが知られている[38, 39]。例えば、CoVのnsp3やnsp4 [40]、RSVのNとPタンパク質 [41]、エンテロウイルスの2B、2Cと3Aタンパク質(ポリオ) [42]など、特定の疎水性ウイルスタンパク質を発現すると、通常これらの構造の形成が模倣されることがある。これらの構造はすべて、形態や内容物は多様であるが、ウイルスの複製機構、中間体、生成物を膜結合小胞や侵入口に集中させ、一見、細胞質にある自然免疫センサーが到達できないような構造になっているようである。興味深いことに、ウイルスの複製を司る小器官と自然免疫系との相互作用の詳細については、ほとんど知られていない。多くの研究者が、自然免疫の感知という文脈で、このようなオルガネラの保護機能を想定しているが、この概念について、証明はおろか、調査した報告はほとんどない。Al-Mullaらの報告によると、感染時に半分の数のROしか生成しないCoV変異体や、ROがより小さい変異体では、これらのウイルスの複製や体力は、実際には影響を受けず、wtウイルスより高いことさえあった。このことは、細胞内の自然免疫系が十分に機能していると考えられる初代宿主細胞の培養においても同様であった[43]。これらの結果は，複製小器官の数とウイルスの複製速度には厳密な相関関係がないことを示している．しかし，これらの変異ウイルス感染症において，ウイルスの複製が複製小器官の外で行われているのかどうかは不明であり，複製小器官が自然免疫の攻撃からウイルスの複製を守っているのかいないのかは，結局のところ不明なままであった．重要なことは、ウイルスのROの役割や構造を調べる研究は、事実上すべて細胞培養で行われており、動物モデルや実際の宿主における感染時のROの存在や数についてはほとんど分かっていないことである。したがって、後者の研究は、ウイルスのROと自然免疫反応からの保護におけるその役割について、真の意味で理解するために極めて重要であろう。

自然免疫系による複製小器官への攻撃
ウイルスRNAを認識する自然免疫センサーから複製オーガネルを守ることができるかどうかという問題のほかに、自然免疫系がウイルス複製オーガネルそのものを標的とするセンサーやエフェクターを持っているかどうかもほとんど不明である。すべての+RNAウイルスは膜状の複製小器官を産生し、それらがウイルス複製を支えていると考えられるので、それを認識して攻撃することが、自然免疫系がウイルス感染を効率的に抑制する方法となる。私たちの最近の研究から、+RNAウイルスに対する防御に全く関係のないI型IFNシグナルカスケードが、CoVの遠い親戚である+RNAアルテリウイルスであるウマ動脈炎ウイルスによって誘導されたROの完全性に影響を与えるエフェクターを実際に含んでいることが明らかになりました[44]。しかし、どのタイプIFN誘導性因子が原因であるかは、まだ明らかでない。最近のいくつかの報告（[45-47]に総説あり）では、ウイルスのROのような細胞内膜修飾は、MxAがメンバーであるダイナミン関連大型GTPaseのファミリー、グアニル酸結合タンパク質（GBP）が認識し標的化できることが示唆された。MxAは、インフルエンザウイルス感染を阻害するヒトのI型およびIII型インターフェロン誘導性因子としてよく知られている[48]。Mxタンパク質によって阻害されるいくつかのウイルスについて、正確な阻害のメカニズムはまだ明らかではないが、Mx GTPaseファミリーのメンバーは細胞内膜に結合し、細胞質＋RNAウイルス感染においてMxタンパク質はROを標的とする可能性がある[48]。インフルエンザは核で複製されるため（下記も参照），MxAはその産物が細胞質にある間にインフルエンザを攻撃するという考えである．Mxタンパク質以外のGBPが，フラビウイルス科に属するC型肝炎ウイルス，豚由来熱ウイルス，デング熱ウイルスなどのヒト＋RNAウイルスに対して作用し，そのROを攻撃している可能性を示す報告が複数ある．ブタでは、GBPはブタ生殖・呼吸器症候群ウイルス（CoVsと遠縁の動脈硬化性ウイルス）を抑制する。マウスでは，+RNAウイルスである脳心筋炎ウイルスとマウスノロウイルスは，インターフェロン（-γ）誘発GBPにより抑制される[45]．マウスノロウイルスに関しては、GBPが実際にウイルスのROを標的としていること、そしてそれがオートファジー機構の一部、すなわちLC3コンジュゲーションシステムに依存していることが現在明らかになっている[49]。脂質化されたLC3は、ウイルスのROに結合し、これはIFN-γの誘導には依存しないが、明らかにIFN-γによって刺激されるのである。この論文の著者らは、同様のメカニズムが脳心筋炎ウイルスについても示されていることを考察の中で述べており、少なくともいくつかの＋RNAウイルスが誘導するROは、GBPを介して自然免疫系の標的となり得ることが示唆されている[49]。結局のところ、GBPがいったんウイルスRO膜に結合すると、これらの構造の破壊および／または改変を引き起こし、結果としてウイルス複製の効率が低下するという考えである[49, 50]。このようなウイルス複製への影響は、GBPによるRO膜の破壊によって、RIG-IやMDA5などの細胞質自然免疫RNAセンサーにウイルスRNA種や中間体が露出し、それが抗ウイルス自然・適応免疫応答を引き起こしてさらなる複製を抑制することに関連すると考えられている。このような仮説を確認するためには、さらなる研究が必要である。

興味深いことに、CoV、ライノウイルス、RSVは呼吸器上皮細胞の細胞質で複製し、上述のように複製RNAを遮蔽するが、インフルエンザウイルスは別のルートをとるようで、唯一の例外としてこのRNAウイルスが核で複製することが知られている。核内にはRIG-I様センサーやTLRのようなRNAセンサーが存在しないと考えられていたため、核内での複製は複製中のウイルスRNA中間体の自然免疫による認識を回避するための代替案であった可能性がある。しかし、最近のデータでは、RIG-I がインフルエンザ RNA に対して核内で活性化することが示されています [51]。ヌクレオカプシドタンパク質でパッケージされ、パンハンドルと5′-三リン酸構造を有するウイルスゲノムは、核に向かう途中、または新しいウイルス粒子に組み込まれるときに、おそらく細胞質でRIG-Iによって認識される［52〜54］。RIG-Iによる認識は、インフルエンザ感染時のI型IFNの産生の主要なトリガーであり、TLR3もその役割を担っている[55]。さらに、細胞は、例えば、核と細胞質に局在するGBPによって、インフルエンザの複製を攻撃する複数の方法を進化させてきた[56]。

まとめると、膜状本部を形成することは、細胞質におけるウイルス核酸産物の自然免疫による認識を回避するための呼吸器系ウイルスの主要な戦略であると考えられる。細胞は、これらの構造を認識し、攻撃することができるのか、また、これらの攻撃に対するウイルスの対抗手段は、まだ比較的知られていない。このような相互作用は、細胞性免疫反応とウイルス回避の間の軍拡競争を示しており、絶え間ない進化により、しばしば複数のレベルを持つようになる。

ウイルスRNAの認識を回避するためのさらなるトリック
ウイルスRNAの5′末端の保護
呼吸器ウイルスは、外来RNAの認識を回避するために、RNAを直接修飾して自然免疫RNAセンサーに認識されないようにする方法をいくつか開発してきた。5′末端にキャップ構造またはこの構造の模倣物を付加することは有効な手段であり、この方法で細胞自身のmRNAが自然免疫センサーによる認識から保護されるからである。ここで取り上げる呼吸器系ウイルスは、このような認識からの保護を実現するために、非常に多様な方法を用いると同時に、自分たちが「選んだ」細胞の翻訳機構によって、自分たちのmRNAが正しく認識されるように工夫しているのである。

ライノウイルスはピコルナウイルスファミリーのメンバーであり、これらはVPgと呼ばれるウイルスにコードされた特殊なキャップミミックペプチドを使い、これをウイルスRNAの5′末端に付着させて、生来のRNAセンサーによる認識から保護する［57, 58］。これらのウイルスは、キャップに依存しない内部リボソーム進入部位を介した翻訳を行うため、実際にRNAの翻訳にキャップ構造を必要としない[59, 60]。インフルエンザウイルスは、転写中に核内の宿主mRNAからmRNAのキャップ構造を奪う「キャップスナッチ」と呼ばれるプロセスを行い、このプロセスではウイルスの核タンパク質が主要な役割を担っている[61]。RSVとCoVは、ポリメラーゼ複合体の酵素機能を利用して、mRNAにキャップ構造を自ら付与している。興味深いことに、RSVのRNAは7-メチルグアノシンを含むキャップ構造を持つが、これらのキャップには2'-O-メチル化がない[62]。この2つのメチル化は、細胞内mRNAの標準的なキャップ構造の一部であるが、なぜこれが必要なのかは実は不明であった。CoVとそのキャップ構造を研究した最近の報告によると、後者のウイルスは、nsp16という専用のウイルス酵素を使って、キャップ構造に2'-Oメチル化を加えることを確認した。このことは、MDA5センサーによる認識とそれに続く自然免疫反応のトリガーを回避するために重要であることが判明した[63, 64]。このことは、RSVがMDA5（および自然免疫アダプターMAVS）をそのNタンパク質と結合して封入体（上述のRSV複製本部）に封じ込め、MDA5によるウイルスRNA種の認識とその後の自然免疫応答を回避することができるという観察から説明できるかもしれない[38]。

ウイルスエンドリボヌクレアーゼ活性
さらにもう一つの活性は、認識を回避するための追加的な手段を提供する。CoVは非構造タンパク質の1つにエンドヌクレアーゼ活性をコードしており、最近の報告では、これがMDA5、プロテインキナーゼR（PKR）、OAS/RNAse Lマシナリーによる認識を回避するのに役立っていることが示されている［65、66］。後者2つのシステムは、微生物産物を除去するためのRIG-I様センサーとは別に、細胞質内の外来RNAを認識し、破壊する。RNAウイルスがRNAseを発現するのは直感に反するかもしれないが、ウイルスはRNAの感知とウイルス破壊マシーナリーの起動を避けるために、感染の特定の場所または特定の段階で自身のRNAを破壊するらしい。

インフルエンザは、1つ以上のエンドリボヌクレアーゼもコードしており、その主要なものは、PB-1およびPB-2サブユニットとともにウイルスポリメラーゼ複合体の一部であるPAタンパク質である。PAエンドヌクレアーゼは、インフルエンザRNAの転写中に、キャップスナッチングのために宿主のmRNAを切断する役割を担っている［67、68］が、これも上述した自然免疫回避のメカニズムの一つである。さらに、多くのインフルエンザ株は、同じ遺伝子によってコードされるこのタンパク質のN末端領域はPAと重複しているが、C末端領域はリボソームのフレームシフトによって、または自然切断によって、それぞれ代替または切断された短い形態を発現している[69]。インフルエンザゲノムのセグメント3からのPA遺伝子のこれらの代替産物は、PA-XまたはPAXdeltaC20と呼ばれ、最近、エンドヌクレアーゼ活性も有することが発見された。これらは自然免疫回避に関与していることが示されたが、切断されたPAXdeltaC20はエンドヌクレアーゼ活性が非常に低いようである[70]。これらの代替PAタンパク質による免疫調節は、後述する別の自然免疫回避戦略である宿主シャットオフを刺激することによって達成されると考えられており、それによって宿主細胞のmRNAが破壊されて、自然抗ウイルス状態の活性化に関与するものを含む宿主タンパク質の発現が抑制される。しかし、興味深いことに、PA-Xは二本鎖RNAを非常に効率よく切断することが示されている[70]。これは、細胞が実際には二本鎖RNAを生成しないため、宿主遮断にはあまり関係がないのかもしれない。PA-Xが、細胞質RNAセンサーに認識されないように、ウイルスの二本鎖RNAを分解するかどうかは定かではないが、このPA-Xタンパク質の発現量が著しく低い変異ウイルスは、高いレベルの自然免疫反応を引き起こし、例えば、これらの感染症ではIFN-βの生産量が非常に高かった [71]。このことは、PA-Xが細胞内のmRNAを分解する役割を持つだけでなく、CoVsで示されたのと同様に、自然免疫センサーによる認識と自然免疫反応の活性化を防ぐために、ウイルスRNAを分解する可能性を示唆している。私の知る限り、RSVのゲノムにはエンドリボヌクレアーゼが同定されていないので、このレビューの他の箇所で述べたように、このウイルスは別の自然免疫回避策を使っている可能性がある。ライノウイルスについても同じことが言える。

複製小器官、ウイルス5末端RNAキャッピング／保護機構、ウイルスエンドヌクレアーゼの他にも、自然免疫センサーからRNAを遮蔽したり、分解から保護する方法が呼吸器系ウイルスに利用されている。インフルエンザ非構造タンパク質NS1は、多くの異なる自然免疫回避戦略が報告されているが、ウイルスRNAを結合して隔離し、RIG-Iによる感知から保護し、これにより、PKRの活性化およびOAS/RNAse LによるウイルスRNA分解からも保護している［72］-［74］。

最近のデータでは、2つの細胞末端ウリディリルトランスフェラーゼであるTut4とTut7が、他のいくつかのウイルスのRNAと同様に、ポリアデニル化インフルエンザmRNAの3´末端に1又は2のウリジンを付加し、これらのRNAを細胞の機械による分解の標的とすることが示されており、5´末端に加えてウイルスRNAの3´末端の保護も重要であることを示している〔75-77 〕。さらに、最近の報告では、細胞質コロナウイルスmRNAが、mRNA中の早期終止コドンなどの異常な翻訳終結特徴を検出し、これらのmRNAの分解を引き起こす経路である細胞性ナンセンス媒介崩壊経路の標的となることが示されている[78]。CoVの場合、ウイルスのNタンパク質は、おそらくウイルスRNAをパッケージングすることによって分解から保護し、この後者の効果を打ち消す役割を担っている[79]。これらのデータは、ウイルスがこのような敵対的な環境下で生産的な感染を確立するために、RNA分解に関するこれらすべての異なる細胞メカニズムを回避するエスケープメカニズムを進化させた可能性が高いことを示唆している。

呼吸器ウイルスによる自然免疫シグナル伝達経路の積極的抑制
宿主遮断
宿主の遮断、すなわちウイルスが細胞内タンパク質の発現を停止することは、ウイルスに対する細胞性自然免疫反応を積極的に抑制すると同時に、ウイルスに細胞内翻訳装置の全能力を利用させる効果的な方法である。インフルエンザウイルスについて簡単に説明したように、ウイルスエンドリボヌクレアーゼPA-Xとその誘導体を用いて細胞のmRNAを攻撃する以外に、ウイルスポリメラーゼ複合体とウイルスの「免疫回避」NS1もそれぞれ、インフルエンザ感染時の宿主遮断に重要な役割を果たしている。ポリメラーゼ複合体はキャップスナッチングを行うため、キャップを持たない細胞内mRNAを大量に残し、これがXrn2エキソヌクレアーゼなどの細胞内機構によるこれらの分子の分解の引き金となって、翻訳に利用できる細胞内mRNAを減少させるのである。さらに、ウイルスポリメラーゼ複合体と細胞内の翻訳機構との相互作用により、Pol IIが分解され、細胞内のmRNAの産生および翻訳が阻害される[80]。1998年、Nemerofらは、インフルエンザにコードされたNS1が宿主の遮断に関与していることを発見した[81]。NS1は、細胞内プレmRNAの3′末端プロセシング機構の必須成分であるCPSF30と相互作用し、細胞内mRNAの3′末端切断とポリアデニル化を阻害し、それによって宿主遮断に寄与していることが明らかになったのです。過去数十年の間に、NS1が宿主の遮断に影響を与える分子メカニズムの詳細が研究され、これらのメカニズムが株特異的であることも明らかになっている[72, 80]。

インフルエンザウイルスと同様に、SARS-CoVやMERS-CoVなどのCoVも、転写レベルおよび翻訳レベルの両方で宿主遮断を達成する方法を組み合わせて用いている。これらのウイルスの複製ポリタンパク質の最も5′末端のサブユニットであるNsp1は、翻訳装置の細胞因子に結合し、それによって宿主のmRNAの翻訳を妨げることによって宿主の遮断を引き起こすことが示された。SARS-CoVのnsp1は、リボソームの40Sサブユニットに結合して翻訳を停止させるが[82-85]、MERS-CoVがコードするnsp1については、細胞内mRNAの翻訳停止のメカニズムは少し異なっているようである[86]。その違いの一つは、MERS-CoVがコードするnsp1は、核で作られた細胞内mRNAと細胞質内のウイルス性mRNAを区別し、後者の翻訳はMERS-CoV nsp1では阻害されないことである。このようにして、細胞内のmRNAの翻訳を阻害する特異性が実現される[86]。これは、すべてのmRNAの翻訳を阻害するSARS-CoVのnsp1とは異なる点である。さらに、両ウイルスのnsp1タンパク質は、宿主のmRNA分解を引き起こすが、nsp1自身の内在性エンドリボヌクレアーゼ活性ではなく、細胞内のmRNA分解機構とそのエキソヌクレアーゼXrn1を活性化することによってである［82, 83, 86, 87］．

ライノウイルスは、ポリオウイルスや他のエンテロウイルスと同様に、翻訳開始因子elF4Gを切断して、細胞内mRNAのキャップ依存性翻訳を停止させる。これらのウイルスは、内部リボソーム進入部位を介した翻訳に依存しているため、ウイルスmRNAの翻訳を妨げることはない（上記参照）。これらのウイルスの2Aプロテアーゼは、この因子を直接切断することにより、この役割を担っている[88, 89]。最近の研究では、ライノウイルスAにコードされた2Aプロテアーゼと細胞内翻訳開始複合体のもう一つのサブユニットであるelF4Eとの相互作用が、感染中のelF4Gの切断に必要であることが示された[90]。

最後に、RSVについては、可能性のある宿主の遮断機構についてはほとんど知られていない。Bruceらによる報告[91]は、RSVが肺の上皮組織で重要な役割を持つ自然免疫因子であるサーファクタントタンパク質AをコードするmRNAを特異的に標的とし、ウイルス粒子に直接結合して宿主防御機構による破壊を引き起こすことを示唆した。RSV感染時には、サーファクタントタンパク質AのmRNAの翻訳効率が阻害されるようですが、そのメカニズムはこれまで明らかにされていませんでした。ウイルスが宿主のmRNA発現を操作する間接的な方法として、上記の他の呼吸器系ウイルスについて述べた古典的な宿主遮断機構以外に、ストレスグラニュールの誘導が考えられる。このような構造では、細胞の翻訳を阻害するような細胞ストレス応答が誘導されると、細胞内のmRNAが蓄積される。例えば、RSVはストレス顆粒を誘導するようであり、次節で述べるように、これはその複製に有利である。

ストレス顆粒の形成の制御
ストレス顆粒は、ウイルス感染などのストレス応答時に、細胞内で産生されたものの翻訳できなくなったmRNAを濃縮した構造体である。例えば、ウイルスのRNAセンサーであるPKRが作動すると、翻訳因子eiF2αがリン酸化され、細胞内の翻訳が停止し、ウイルスの翻訳にも影響が及ぶ。未翻訳のmRNAが蓄積し、翻訳や開始前複合体が停止することで、ストレス顆粒が形成される。最近の知見では、ストレス顆粒は自然免疫応答のプラットフォームを形成する可能性が示唆されている。なぜなら、ストレス顆粒に蓄積された（ウイルスの）RNA種は、RIG-IやMDA5などの細胞センサーに基質のプールを提供するからである［92-94］。実際、これらのセンサーはストレス顆粒に動員されることが示されており、この見解を支持している [94-96]。この10年間で、多くのウイルスがストレス顆粒の形成を操作して、その複製に利益をもたらしていることが明らかになってきた。例えば、上記でも述べたように、RSVのようにである。RSVの上皮細胞への感染後期にはストレス顆粒が形成され、ストレス顆粒形成に必須な因子であるG3BPの発現をノックダウンするとRSVの複製が阻害されることから、ストレス顆粒が有益な役割を果たすことが示唆された[97]。その後、RSVによるストレス顆粒の誘導にはPKRの活性化が必要であるが、これはウイルスの複製には不要であることが報告された[98]。また、RSVがストレス顆粒の形成を阻害することを示す報告もあり[99]、ストレス顆粒の形成がRSV感染に負の影響を及ぼすことが示唆されている。したがって、今日まで、RSV感染におけるストレス顆粒の役割が正確に何であるかは不明である。

CoVもストレス顆粒の形成を操作する。Frank van Kuppeveldのグループとの共同研究により、我々の研究室は、MERS-CoVがコードする4aタンパク質（ウイルス内のORF4から翻訳）が、dsRNAによるPKR活性化を阻害し、それによってストレス顆粒の形成を阻害することを明らかにした[100]。タンパク質4aは、PKRの活性化とストレス顆粒形成における拮抗機能に不可欠なウイルスdsRNAを結合することから、4aがPKRによるウイルスRNAの認識を妨げていることが示唆される。しかし、4aおよび4bタンパク質をコードするORF4を除去したリコンビナントMERS-CoVは、依然としてVero細胞におけるストレス顆粒形成を抑制しており、4aの活性だけがウイルスによるストレス顆粒形成の抑制方法ではないことが示唆された[100]。実際、宿主遮断活性を持つCoV nsp1（上述）は、その役割を担う可能性のあるウイルスタンパク質の候補である。しかし、その後の中川らによる報告[101]では、ORF4 MERS-CoV変異ウイルスが別の細胞株（Hela/CD26）においてストレス顆粒を誘導し、また4aのみを除去したウイルス変異体はこれらの細胞においてSG形成を抑制することができないことが示されている。このことは、4a、そしておそらく他のストレス顆粒を抑制するMERS-CoVタンパク質の活性が細胞株ごとに異なること、あるいは細胞株が持つ抗ウイルス経路の活性に差があることを示唆している。

インフルエンザウイルス感染も、ストレス顆粒形成を誘導するトリガーによって悪影響を受ける[102, 103]。実際、このウイルスもストレス顆粒の形成を阻害し、インフルエンザウイルスにコードされたNS1がこれに大きな役割を果たしているようである[104]。これは、NS1が宿主のシャットオフに関与し、また、細胞内のRNAセンサーによる認識からウイルスRNAを保護し（上記参照）、それによってPKRの活性化とそれに伴うeiF2αのリン酸化およびストレス顆粒の形成を防いでいることを考えると、驚くべきことでもない。興味深いことに、NS1のこの自然免疫回避活性は、細胞内タンパク質NF90によって打ち消される。NF90は、PKRとNS1の両方に結合することで、NS1によるPKRトリガーストレス顆粒形成の抑制を一部阻止するのである[105]。NS1以外にも、インフルエンザ核タンパク質NPとポリメラーゼサブユニットPA-Xは、それぞれRNA保護機能と宿主遮断機能により、ストレス顆粒形成の防止に役立っている[103]。

ライノウイルスについては、ストレス顆粒形成を操作する能力については何も知られていないが、他のピコルナウイルスについては、2A及びLプロテアーゼがG3BP1及びG3BP2などのストレス顆粒因子を切断することにより干渉することが最近示された[106-109]。最近の報告では、ストレス顆粒誘導タンパク質G3BP1と翻訳因子eiF4GIの結合が抗ウイルス性ストレス顆粒形成に必須であり、この相互作用がピコルナウィルスの2AやLプロテアーゼによって破壊されることが示されている[110]。これらのデータから，ライノウイルスもプロテアーゼを用いてストレス顆粒形成に影響を与える可能性があり，このことは次項で述べるデータでさらに支持されるが，今後の調査が必要である．

細胞性（自然免疫）因子を切断する呼吸器系ウイルスプロテアーゼ
すべてではないが、ほとんどの正鎖RNAウイルスはプロテアーゼをコードしており、一般に、ウイルスのライフサイクルの中で、ポリタンパク質を切断して機能的なサブユニットにするために使用される。最近、これらのプロテアーゼは、しばしば、ウイルスの免疫回避を支援する副次的機能を持つことが明らかになってきている。

ここで取り上げるウイルスのうち、ライノウイルスとCoVは正鎖RNAゲノムを持ち、これらのウイルスファミリーのメンバーはそれぞれ少なくとも2つのプロテアーゼをコードしている。

ライノウイルスは、その2Aパパイン様プロテアーゼ（PLpro）を用いて、eiF4Gを切断することによりキャップ依存性翻訳を効果的に無効化し、宿主のシャットオフを誘発している。これはストレス顆粒の形成も阻害する可能性があるが、前述のようにライノウイルスではまだ調べられていない。また，ライノウイルス2Aプロテアーゼは核膜孔タンパク質Nup62とNup98を切断し，3CプロテアーゼはNup153を切断するらしい[111, 112]．これらの活性は、細胞質-核間のコミュニケーションと輸送が必須である宿主免疫応答シグナルに影響を与えると考えられている。最近，ライノウイルス2Aプロテアーゼ活性がライノウイルス3Cタンパク質の核へのターゲティングにも関与していることが明らかになったが[113, 114]，3Cプロテアーゼがそこで何をしているかは正確には分かっていない[114, 115]．

このレビューの冒頭で述べたように、I型IFN抗ウイルス経路はRNAウイルス感染に非常に関連しており、この経路の下流シグナル伝達を可能にする必須アダプターはIPS-1（MAVSとも呼ばれる）である。この因子は、ライノウイルスの2Aおよび3Cプロテアーゼによって切断され、I型IFNのシグナル伝達を停止させる[116]。ライノウイルスの3Cプロテアーゼは、細胞アポトーシス因子RIPK1を切断することにより、アポトーシス細胞死と抗ウイルスタンパク質複合体の活性化を阻害することができる[117, 118]。

CoVのプロテアーゼも、細胞基質を切断して感染に有利に働く。自然免疫系のユビキチン制御を操作するCoVのPLproの機能については後述する．ブタ由来の2種のCoVのメインプロテアーゼがNEMOを切断することが示されたように，CoVのメインプロテアーゼ（3C-like）は自然免疫因子を切断するサイドファンクションを持っている可能性があるが［119，120］，この点についてはヒト呼吸器感染症のCoVではまだ何も分かっていない．

ユビキチンの操作とISG15が制御する自然免疫反応
ユビキチン系は、事実上すべての重要な細胞プロセスが正しく機能するために不可欠です。中心的な分子はユビキチンで、76アミノ酸の小さなタンパク質であり、そのC末端が基質タンパク質のリジン残基に結合することができる。ユビキチンの結合には、活性化酵素であるE1酵素、結合酵素であるE2酵素、そしてE3リガーゼの3種類の酵素が必要とされる。ユビキチンは、ユビキチン自身の7つのリジンのいずれかを介して、最初のユビキチンにさらに追加され、ポリユビキチン鎖を形成することが可能である。ユビキチン鎖が与えるシグナルは、鎖の結合型に依存する。K48およびK63結合のユビキチン鎖は最もよく研究されており、一般にそれぞれ基質の分解または活性化の原因となる。抗ウイルス自然免疫シグナル伝達において、ユビキチンは重要な制御因子であり、インターフェロン誘導型ユビキチン様分子であるISG15もまた、抗ウイルス自然免疫において重要な因子である。したがって、多くのウイルスがユビキチン系やISG15のようなユビキチン様分子を操作する方法を進化させ、それが非常に多様な方法で行われていることは驚くにあたらない[121]。

SARS-CoV発現PLproと細胞内デユビキチナーゼHAUSP/USP7の構造的類似性が発見された後[122]、CoV PLproは固有のデユビキチン化活性を持っており、細胞（またはウイルス）基質を脱共役させてユビキチンを介するシグナル伝達を阻害する可能性や、ISG15の基質を脱共役させて基質から外すことができることがすぐに明らかになった [123]（※1）...ゞ感染時にPLproがどの細胞因子やウイルス因子を脱ユビキチン化するかはまだ不明であるが、PLproの脱ユビキチン化／脱ISG15化機能を除去した変異型MERS-CoVでは明らかにタイプI IFNの自然免疫反応の増加が見られ（Knaapら、未発表）、感染時の自然免疫抑制にPLproのDUB活性が重要であることが示唆される。ヒト感冒ウイルスHCoV-NL63のPLproについては、過剰発現実験のみであるが、p53のユビキチン化とその後の分解を仲介するE3リガーゼであるMdm2を脱ユビキチン化し、それによってアポトーシスと自然免疫シグナルを抑制する可能性が示されている[124]。同様に、SARS-CoV PLproは、E3リガーゼRCHY1を脱ユビキチン化して、このリガーゼによるp53のユビキチン化を刺激し、その結果、アポトーシスも阻害する可能性があります[125]。

インフルエンザについては、ユビキチン系とのいくつかの異なる相互作用が同定されており、それらは感染の結果に決定的な影響を与えます[126]。一般に、この総説で取り上げた全てのウイルスにとって重要なI型IFNシグナル伝達におけるRIG-I - MAVS - irf3シグナル軸の活性化は、63位のリジンを介して結合したユビキチン（K63-結合鎖の形成）によって支配されている。約10年前、インフルエンザウイルスNS1は、E3リガーゼTRIM25と結合し、それによってRIG-IのK63結合ユビキチン化を妨害し、I型IFN経路の自然免疫シグナルを独自に阻害することが示された[127]。これらの鎖が実際にRIG-Iやカスケード内の他の因子に結合しているのか、それともRIG-IとMAVSの凝集を活性化するための足場を提供し、それによって下流のシグナル伝達を可能にする遊離ユビキチン鎖であるかについては、最近議論がある[128]。インフルエンザBウイルスにコードされたNS1は、さらに、ヒトISG15（マウスISG15ではない）のN末端と結合することによって、ISG15の抗ウイルス活性を阻害する[129]。さらに、CoVのPLproの一部が行うかもしれないこと（このセクションの上記を参照）と同様に、インフルエンザNS1は最近、Md2 E3リガーゼを不安定化し、何らかの形でIAV感染に利益をもたらすことが示された。著者らによると、これはMdm2がp53に依存しない抗ウイルス機能を持ち、それが緩和されるためらしい[130]。しかし、これはNL63 CoVについて言及されたこととは対照的であり、PLproはMdm2を安定化させ、感染にも利益をもたらすようである[124]。これらの逆の効果が本当にそれぞれの感染症に利益をもたらすのか、あるいはどちらかの結果が間違っているのかを結論付けるには、さらなる研究が必要である。最後に、インフルエンザNS1は、RIG-I活性化のダウンレギュレーションに関与するデユビキチナーゼであるA20のアップレギュレーションを媒介し、RIG-Iの活性化を抑制することが示された[131]。

RSVはまた、主にその非構造タンパク質であるNS1およびNS2によって指示されるユビキチンを介したシグナル伝達を操作している。ごく最近、RSVのNS1がTRIM25を標的としてRIG-Iのユビキチン化を抑制することが示されましたが、これはインフルエンザのNS1の戦略と非常に似ています[132]。このことは、TRIM25を介したユビキチン化が、自然免疫シグナル伝達カスケードにおいて重要であることを裏付けるものであろう。以前の報告では、RSVのNS2が、肺の上皮細胞におけるシグナルトランスデューサと転写活性化因子2（STAT2）のプロテアソーム分解を誘導することが示唆された[133, 134]。STAT2およびSTAT1は、IFNが元の細胞または周囲の細胞上の受容体に結合した後の自然免疫シグナルの第二ラウンドにおける転写因子である。しかし、NS2の作用のメカニズムの詳細はまだ完全に明らかになっていない。NS2が何らかの形でタンパク質の（K48結合）ユビキチン化を刺激し、それがNS2の変異の組み合わせによって再び緩和されると主張されているが、NS2の作用の詳細はまだ明らかになっていない。これらの変異がウイルスに導入されると、感染時にSTAT2が分解されなくなるため、新しいワクチンの可能性がある[135]。

RSVが細胞培養や患者に感染するとISG15が誘導され、ISG15のタンパク質への結合が抗ウイルス効果を持つことが報告されているが[136]、RSVがISG15の抗ウイルス効果を阻害または回避しているかどうかは不明である。

ライノウイルスについては、細胞のユビキチン系とどのように相互作用しているかは不明である。ピコルナウイルスファミリーのメンバーである口蹄疫ウイルスのリーダープロテアーゼが脱ユビキチン化活性を持つことが示されたが[137]、ライノウイルスの2Aおよび3Cプロテアーゼはこれまでユビキチン制御過程に関与しておらず、ライノウイルスによるユビキチンシステムの操作を示唆する報告は私の知る限り他にはない。

結論と考察
以上のように、自然免疫回避は呼吸器系をはじめとするRNAウイルスの主要な機能であり（図1）、おそらくこれらのウイルスの遺伝的能力のかなりの部分を占めていることが明らかとなった。このことは、これらのウイルスが利用できる遺伝的スペースが限られていることを考えると、回避機能はウイルスが生き残るために極めて重要であり、そうでなければ進化しなかった可能性が高いことも示唆している。各ウイルスは、免疫反応を抑制するために複数の異なる活動を行い、そのために多機能タンパク質を進化させることが多いため、ウイルスの免疫回避機能の全体像を把握することは依然として難しく、それが異なる細胞型や状況における症状や疾患の結果とどのようにバランスを取っているのかを知ることはできない。しかし、ウイルスと宿主の相互作用に関する深い知識は、新しい抗ウイルス戦略への重要な道筋を生み出します。

図1.
本総説で取り上げた呼吸器系ウイルスの概要と主な免疫回避活動。ウイルスゲノムの中で免疫回避活性がコードされている場所を色のついた球で示した。ある活性がウイルスに割り当てられているが、ゲノム上の位置が不明な場合、色のついた球はウイルスの名前の横に配置した。ウイルスゲノムの表現は、ViralZone: www.expasy.org/viralzone, SIB Swiss Institute of BioinformaticsからCreative Commons Licenseの下で引用した。CoV, コロナウイルス; RSV, 呼吸器合胞体ウイルス; ROs, 複製オルガネラ.

/WebMaterial/ShowPic/1139164
呼吸器ウイルスによる自然免疫抑制の主要な戦略の他に、ここで取り上げた4つの呼吸器ウイルス、および/またはそのファミリーのメンバーについて、自然免疫回避のいくつかのメカニズムが報告されている。その多くは、ここで取り上げた呼吸器ウイルスのうちの1つか2つにのみ特有のものである可能性がある。その一例は、ウイルスにコードされたマクロドメインである。これらのドメインは、CoV（および他のいくつかの非呼吸器系＋RNAウイルス）において同定されており、まだ知られていないメカニズムでIFNシグナル伝達を打ち消すことが示されている［138］。これらのドメインは、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、RSVには存在しないため、このレビューでは議論されていない。これらの追加的な回避活動の多くは、他の者によって最近包括的にレビューされている[13, 17, 72, 74, 99, 108, 123, 139-177]。間違いなく、さらに他の回避活動がまだ特定されていない。この総説の最初の部分で述べたように、訓練された自然免疫や自然／適応統合型細胞タイプ、また自然免疫反応と細胞代謝変化との関連など、人間の自然免疫の新しく発見された側面は、その最近の発見により、ウイルスの回避戦略の可能性との関連でまだ広範囲に研究されてはいない。もちろん、ウイルスもこれらの新しく発見されたメカニズムを標的にしている可能性が高いので、この方向性は明らかに、新たに取り組むべき研究の道筋を形成している。

重要な問題は、呼吸器系ウイルスの自然免疫回避機能が、病気の経過や最終的な免疫反応に具体的にどのように影響するかである。ここで取り上げたウイルスの多くは、感染後、長期間の免疫防御をもたらさないことが注目される。実際、サイ、コロナ、RSVは、以前の感染後しばらくして再感染し、再び症状を引き起こす（[178, 179]でレビュー）。これは、他のいくつかの幼児関連ウイルス感染が、一般に1度だけ病気を経験すると生涯防御が得られるのと著しい対照的である。このような防御免疫の欠如には、遺伝的な変異のほかに、上記の呼吸器系ウイルスの自然免疫回避活性が関与している可能性があり［180］、効果的な抗ウイルス戦略の選択肢を増やすためには、この点をさらに調査することが極めて重要であるように思われる。しかし、インフルエンザウイルスは、遺伝子のドリフトとシフトによって、既存のインフルエンザ免疫によって認識されない、あるいは非効率的な新型を引き起こすため、一般的には、個人が生涯の間に何度もインフルエンザに感染することになる。免疫学的防御の限界という問題に加えて、ウイルス自然免疫回避は、サイトカインストーム、有害な炎症、その他の深刻な合併症など、呼吸器感染に関連してしばしば報告される免疫過剰反応にも寄与しているかもしれません[181-184]。患者におけるSARS-CoVおよびMERS-CoV感染に関するいくつかの研究は、自然免疫回避による一時的な抑制の結果である自然免疫反応の遅延が、反応の増悪に寄与することを示唆している [144]。これが具体的にどのように作用するかは、現在までのところ不明である。

呼吸器系病原体は喘息と関連している。ライノウイルスの感染に伴う喘息症状の悪化は、I型およびIII型IFN応答の欠陥と関連している [185, 186]。肺組織では、抗ウイルス防御は、Th2サイトカインであるIL-4およびIL-13［187］、ならびにおそらく高親和性IgE受容体の発現および架橋［188］などのこれらの防御を損なう他の機構によってさらに低下する可能性がある。しかし、ウイルス誘発性喘息増悪時の抗ウイルス自然免疫応答の抑制は、呼吸器系ウイルスの自然免疫回避機能にも影響されていると思われ、これらの活動は、より深刻な病原性と遅いウイルスクリアランスに寄与し、おそらく喘息症状を刺激する [182, 189]。したがって、呼吸器ウイルスによる（自然）免疫回避を理解することは、呼吸器感染症に伴う喘息合併症の予防と治療の可能性に光を当てることができる。

閉会の辞ウイルスの自然免疫回避戦略の知見を新規ワクチンや抗ウイルス剤の開発に役立てるために
特にRSVとインフルエンザについては、有効で長持ちするワクチンと抗ウイルス剤を開発する努力は、数十年間比較的失敗してきた [179, 190] 。この目標達成を阻む障壁となった問題の全てではないにしても多くは、おそらく宿主の免疫応答を操作し、それによって既存の自然免疫またはワクチンによる免疫を突破するウイルスの能力に関連している。したがって、これらのウイルスが遭遇する免疫反応に対処し、それを変化させるメカニズムに関する詳細な知識は、この分野を真に発展させるために極めて重要である。いくつかの研究では、呼吸器系ウイルスおよびその免疫回避タンパク質と宿主細胞との相互作用をマッピングして、有望な細胞ベースの薬剤標的を見つけることに焦点を当てており [191, 192] 、これは新規ワクチンおよび抗ウイルス薬の開発への有効な方法となる可能性があります。

有効なライノウイルスやCoVの抗ウイルス剤やワクチンも不足しており、一般的な風邪の原因となるこれらのウイルスについては、これらの医薬品の費用対効果もさらなるハードルとなっている。これらのウイルス感染症は一般に症状が軽いため、一般の人々がこれらの感染症に有効な医薬品を購入する前に、これらの医薬品が比較的安価であることが望まれます。これらのウイルスは、一般にウイルスの免疫調節の要因によってコントロールが難しいことを考えると、ウイルス感染と宿主の（自然）免疫反応との関連についての知識が増えれば増えるほど、成功する費用対効果の高い治療薬を開発できる可能性が高くなる。風邪の影響力は高くないかもしれませんが、これらの感染症が人間の集団に極めて広く存在することから、これらのウイルスを制御することは望ましい目標です。重症感染症を引き起こすCoV、すなわちSARS-CoVやMERS-CoVについては、これらのウイルスによる感染症はもはや報告されていないか（SARS-CoV）、かなり局所的で比較的少ない（MERS-CoV）ため、費用対効果のバランスも重要な要素である。しかし、MERS-CoVの感染者の35％が死亡しており、ヒトでウイルスが複製される限り、より大きな流行の恐れがあるため、WHOは両ウイルスに特化したワクチンの開発を推奨しています。最近、MERS-CoVワクチンのための多くの取り組みが臨床試験の段階に達し、これらのワクチンを「棚上げ」することは、少なくとも、この致死的ウイルスによる危険な集団発生に対する社会的懸念を和らげることになる[193]。

新しいワクチンの開発のために、ウイルスの生得的な免疫回避機能を利用する多かれ少なかれ明白な方法は、逆遺伝子技術を使ってウイルスからこれらの一つ以上を除去することである。この方法では、ウイルスが弱毒化されると同時に、1つ以上の回避機能がないために、より優れた自然免疫反応を引き起こす可能性があります。インフルエンザについては、NS1（の一部）を欠いた、あるいは変異したNS1を含むワクチンウイルスの構築が数多く試みられている。しかし、これらはいずれもまだ市場に出ていない[73, 150, 194]。我々のグループでは、MERS-CoVのウイルスPLproからウイルス脱ユビキチン化活性を除去することを研究しており、マウスモデルで病勢と免疫反応への影響を解析しているところである（[195]、未発表の結果もある）。MERS-CoVのPLproのようなウイルス性デユビキチナーゼの自然免疫回避活性について得た知識は、実際にウイルス性プロテアーゼの活性全体をブロックする高親和性ユビキチン配列変異体のスクリーニングを包含し、したがって有望な抗ウイルス分子となる革新的な抗ウイルス選択肢を促しました [196].

謝辞
著者は、原稿を批評的に読み、有益なコメントと議論を提供してくれたPieter Hiemstra教授（LUMC、ライデン、オランダ）に感謝したい。

情報公開
著者は、利益相反のないことを宣言している。

資金源
著者は、ライデン大学医療センター（オランダ、ライデン）の准教授として、主要機関から資金援助を受けている。

この記事は次の雑誌に掲載されました。
TAP Icon Topic Article Packageの一部です。コロナウイルス(COVID-19)

TAP Icon528記事すべてを見る
参考文献
Martin TR, Frevert CW. 肺における自然免疫。Proc Am Thorac Soc.2005;2(5):403-11。
外部リソース
クロスリファレンス(DOI)
Pubmed/Medline (NLM)
Gasteiger G, D'Osualdo A, Schubert DA, Weber A, Bruscia EM, Hartl D. Cellular Innate Immunity（自然免疫細胞）。古いゲームに新しいプレーヤーが登場。J Innate Immun. 2017;9(2):111-25.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Zhou JH, Wang YN, Chang QY, Ma P, Hu Y, Cao X. Type III Interferons in Viral Infection and Antiviral Immunity（ウイルス感染と抗ウイルス免疫におけるIII型インターフェロン）。Cell Physiol Biochem. 2018;51(1):173-85.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Zhang S, Carriere J, Lin X, Xie N, Feng P. Interplay between Cellular Metabolism and Cytokine Responses during Viral Infection.（ウイルス感染時の細胞代謝とサイトカイン反応の相互作用）。Viruses. 2018 Sep;10(10):10.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ウェルズAI、コインCB. バリアサーフェスでの抗ウイルス防御におけるIII型インターフェロン。Trends Immunol. 2018 Oct;39(10):848-58.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Trottein F, Paget C. Natural Killer T Cells and Mucosal-Associated Invariant T Cells in Lung Infections（肺感染症におけるナチュラルキラーT細胞および粘膜関連不変性T細胞）。Front Immunol. 2018 Aug;9:1750.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Supramaniam A、Lui H、Bellette BM、Rudd PA、Herrero LJ. 著名な新興人獣共通感染症の発症に骨髄系細胞がどのように寄与しているか。J Gen Virol. 2018 Aug;99(8):953-69.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Said EA、Tremblay N、Al-Balushi MS、Al-Jabri AA、Lamarre D. Viruses Seen by Our Cells: ウイルスRNAセンサーの役割。J Immunol Res. 2018 Apr;2018:9480497.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Rusek P, Wala M, Druszczyńska M, Fol M. Infectious Agents as Stimuli of Trained Innate Immunity（訓練された自然免疫の刺激としての感染エージェント）。Int J Mol Sci. 2018 Feb;19(2):19.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ナウメンコV、タークM、ジェンヌCN、キムSJ. ウイルス感染における好中球。Cell Tissue Res. 2018 Mar;371(3):505-16.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
マイヤー＝ステフェンソンV、ムロゾウィッチT、ファムM、パテルTR. DEAD-boxヘリカーゼ：ウイルス感染症における陰と陽の役割。Biotechnol Genet Eng Rev. 2018 Apr;34(1):3-32.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ハマーQ、リュッケルトT、ロマニャーニC. ウイルス感染に対するナチュラルキラー細胞の特異性。Nat Immunol. 2018 Aug;19(8):800-8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
岡本真也、塚本浩司、幸脇俊哉、瀬谷俊哉、押見浩志. パターン認識受容体によるウイルスRNAの認識と自然免疫の誘導、呼吸器系ウイルス感染時の過剰な炎症. Viral Immunol. 2017 Jul/Aug;30(6):408-20.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ランバート・L、カルリーFJ. 生後間もない頃の呼吸器感染症に対する自然免疫。Front Immunol. 2017 Nov;8:1570.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
フー・エムエム、シュウ・エイチビー。自然免疫および炎症反応におけるTRIM38の多面的な役割。Cell Mol Immunol. 2017 Apr;14(4):331-8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Dagenais-Lussier X, Loucif H, Murira A, Laulhé X, Stäger S, Lamarre A, et al. Sustained IFN-I Expression during Established Persistent Viral Infection（確立された持続的ウイルス感染における持続的IFN-I発現。防御免疫のための「悪い種」(Bad Seed)。Viruses. 2017 Dec;10(1):10.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Zinzula L, Tramontano E. RIG-I様受容体によるdsRNA検出をブロックする高病原性RNAウイルスの戦略：隠す、マスクする、ヒットする。2013 Dec;100(3):615-35.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
劉玲（Liu L, Oza S, Hogan D, Perin J, Rudan I, Lawn JE, et al. 2000-13年の世界、地域、国の子どもの死亡原因、ポスト2015年優先事項のための予測：最新の系統的な分析。Lancet. 2015 Jan;385(9966):430-40.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Walker CL, Rudan I, Liu L, Nair H, Theodoratou E, Bhutta ZA, et al. Global burden of childhood pneumonia and diarrhoea（小児肺炎と下痢症の世界的負担）。Lancet. 2013 Apr;381(9875):1405-16.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Lambert L, Sagfors AM, Openshaw PJ, Culley FJ.（ランバート・L、サグフォース・アム、オープンショー・PJ、カルリーFJ）。生後間もない頃のRSVに対する免疫。Front Immunol. 2014 Sep;5:466.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
デイビスME、ガックMU. 抗ウィルス免疫反応におけるユビキチン化。Virology. 2015 May;479-480:52-65.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, Lewis-Antes A, Shen M, Shah NK, et al. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex.IFN-ラムダは、異なるクラスIIサイトカイン受容体複合体を介して抗ウイルス保護を行う。Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):69-77.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
IL-28、IL-29とそのクラスIIサイトカイン受容体IL-28R。Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):63-8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Andreakos E, Salagianni M, Galani IE, Koltsida O. インターフェロン-λs: 呼吸器における免疫とホメオスタシスの最前線の守護者。Front Immunol. 2017 Sep;8:1232.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Galani IE, Triantafyllia V, Eleminiadou EE, Koltsida O, Stavropoulos A, Manioudaki M, et al. Interferon-λ Mediates Non-redundant Front-Line Antiviral Protection against Influenza Virus Infection without Compromising Host Fitness.インフルエンザウイルス感染に対するインターフェロン-λメディエイト非冗長フロントライン抗ウイルス性保護。Immunity. 2017;46:875-90.e6.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KH, Natoli G, Stunnenberg HG, et al.訓練された免疫。健康や病気における自然免疫の記憶プログラム。サイエンス. 2016 Apr;352(6284):aaf1098.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Yao Y, Jeyanathan M, Haddadi S, Barra NG, Vaseghi-Shanjani M, Damjanovic D, et al. Induction of Autonomous Memory Alveolar Macrophages Requires T Cell Help and Is Critical to Trained Immunity.（自律記憶肺胞マクロファージの誘導にはT細胞の助けが必要であり、訓練された免疫に不可欠である）. Cell. 2018 Nov;175(6):1634-1650.e17.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ネティアMG、ヨーステンLA. 肺における訓練された免疫と局所的な自然免疫の記憶。Cell. 2018 Nov;175(6):1463-5.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Te Velthuis AJ, Long JC, Bauer DL, Fan RL, Yen HL, Sharps J, et al. Mini viral RNAs act as innate immune agonists during influenza virus infection.インフルエンザウイルス感染時に自然免疫アゴニストとして作用する。Nat Microbiol. 2018 Nov;3(11):1234-42.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Berkhout B.哺乳類におけるRNAiを介した抗ウイルス免疫。Curr Opin Virol. 2018 Oct;32:9-14.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
パルーダンSR. 誘導性IFNα/β産生に依存しない自然免疫系抗ウィルス防御。Trends Immunol. 2016 Sep;37(9):588-96.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
チェンSC、ヨーステンLA、ネティアMG. 中枢代謝と自然免疫応答の相互作用。Cytokine Growth Factor Rev. 2014 Dec;25(6):707-13.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, et al. mTOR-およびHIF-1αを介した好気性解糖は、鍛えられた免疫の代謝基盤として機能している。Science. 2014 Sep;345(6204):1250684.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ケリーB、オニールLA. 自然免疫におけるマクロファージと樹状細胞の代謝的リプログラミング。Cell Res. 2015 Jul;25(7):771-84.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Romero-Brey I, Bartenschlager R. プラス鎖RNAウイルスによって誘導される膜型複製ファクトリー。Viruses. 2014 Jul;6(7):2826-57.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
den Boon JA, Ahlquist P. ポジティブストランドRNAウイルス複製工場のオルガネラ的膜コンパートメント化。Annu Rev Microbiol. 2010;64(1):241-56.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
van der Hoeven B, Oudshoorn D, Koster AJ, Snijder EJ, Kikkert M, Bárcena M. Biogenesis and architecture of arterivirus replication organelles.（アルテリウイルス複製オルガネラのバイオジェネシスとアーキテクチャー。Virus Res. 2016 Jul;220:70-90.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Lifland AW、Jung J、Alonas E、Zurla C、Crowe JE Jr、Santangelo PJ. ヒト呼吸器合胞体ウイルス核タンパク質および封入体は、MDA5およびMAVSによって媒介される自然免疫反応に拮抗する。J Virol. 2012 Aug;86(15):8245-58.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
Crossref (DOI)
Collins PL, Fearns R, Graham BS. 呼吸器合胞体ウイルス：ウイルス学、逆遺伝学、および疾患の病原体。Curr Top Microbiol Immunol. 2013;372:3-38.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
中東呼吸器症候群コロナウイルスnsp3-4ポリタンパク質の発現と切断は、コロナウイルスRNA複製に関連するものを模倣した二重膜小胞の形成を誘導する, Oudshoorn D, Rijs K, Limpens RW, Groen K, Koster AJ, Snijder EJ, et al. MBio. 2017 Nov;8(6):8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ガルシア・J、ガルシア・バレノB、ビボA、メレロJA. 呼吸器合胞体ウイルス感染細胞の細胞質封入体：核タンパク質、リンタンパク質、22Kタンパク質を共発現するトランスフェクション細胞における封入体の形成. Virology. 1993 Jul;195(1):243-7.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Suhy DA, Giddings TH Jr, Kirkegaard K. ポリオウイルス感染および個々のウイルスタンパク質による小胞体の改造：ウイルス誘導小胞のオートファジー的起源。J Virol. 2000 Oct;74(19):8953-65.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
コロナウイルスの競争力は、減温成長条件下での二重膜小胞のサイズや数とは相関しない。MBio. 2014 Apr;5(2):e01107-13.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Oudshoorn D, van der Hoeven B, Limpens RW, Beugeling C, Snijder EJ, Bárcena M, et al. 抗ウイルス自然免疫応答は、陽性ストランドRNAウイルスによって誘導される複製関連膜構造の形成を妨害する。MBio. 2016 Dec;7(6):7.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
プレフケ GJ. グアニル酸結合タンパク質による自然免疫機能の制御。Int J Med Microbiol. 2018 Jan;308(1):237-45.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
Scutigliani EM, Kikkert M. 自然免疫系とポジティブストランドRNAウイルス複製オルガネラの相互作用. Cytokine Growth Factor Rev. 2017 Oct;37:17-27.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Santos JC, Broz P. Sensing of invading pathogens by GBPs: at the crossroads between cell-autonomous and innate immunity.GBPによる侵入病原体の感知。J Leukoc Biol. 2018 Oct;104(4):729-35.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Haller O, Staeheli P, Schwemmle M, Kochs G. Mx GTPases: dynamin-like antiviral machine of innate immunity. Trends Microbiol. 2015 Mar;23(3):154-63.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Biering SB, Choi J, Halstrom RA, Brown HM, Beatty WL, Lee S, et al. Viral Replication Complexes Are Targeted by LC3-Guidedインターフェロン誘導性GTPases(ウイルス複製複合体はLC3誘導性GTPasesによって標的化される)。Cell Host Microbe. 2017 Jul;22(1):74-85.e7.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Choi J, Biering SB, Hwang S. Quo vadis? インターフェロン誘導性GTPasesは、オートファジーのLC3結合システムを通じて標的膜に向かう。Small GTPases. 2017 Oct;8(4):199-207.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Liu G, Lu Y, Thulasi Raman SN, Xu F, Wu Q, Li Z, et al. Nuclear-resident RIG-I senses viral replication inducing antiviral immunity.核内に留まるRIG-Iは、抗ウイルス性免疫を誘導する。Nat Commun. 2018 Aug;9(1):3199.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Pichlmair A, Schulz O, Tan CP, Näslund TI, Liljeström P, Weber F, et al. RIG-I-mediated antiviral response to single-stranded RNA bearing 5′-phosphates. Science. 2006 Nov;314(5801):997-1001.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Rehwinkel J, Tan CP, Goubau D, Schulz O, Pichlmair A, Bier K, et al. RIG-I は負鎖RNAウイルス感染時にウイルスのゲノムRNAを検出する。Cell. 2010 Feb;140(3):397-408.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Weber M, Sediri H, Felgenhauer U, Binzen I, Bänfer S, Jacob R, et al. インフルエンザウイルス適応因子PB2-627Kは病原体センサーRIG-Iによるヌクレオキャプシドの阻害を調節する。Cell Host Microbe. 2015 Mar;17(3):309-19.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Wu W, Zhang W, Duggan ES, Booth JL, Zou MH, Metcalf JP. RIG-IとTLR3の両方が、ヒト肺胞上皮細胞におけるインフルエンザウイルスによる最大のインターフェロン誘導に必要である。Virology. 2015 Aug;482:181-8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Nordmann A, Wixler L, Boergeling Y, Wixler V, Ludwig S. A new splice variant of the human guanylate-binding protein 3 mediates anti-influenza activity through inhibition of viral transcription and replication.ヒトグアニル酸結合タンパク質3の新しいスプライスバリアントは、ウイルスの転写と複製を阻害することで抗インフルエンザ活性を発揮する。FASEB J. 2012 Mar;26(3):1290-300.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ポリオウイルスのビリオンおよび複製中間体RNAの5′-末端における定義されたヌクレオチド配列へのタンパク質の共有結合。Proc Natl Acad Sci USA. 1977 Mar;74(3):961-5.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ポリオウイルスゲノムRNAに共有結合したタンパク質。ポリオウイルスのゲノムRNAに共有結合したタンパク質。1977 Jan;74(1):59-63.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ポリオウイルスRNAに由来する配列によって指示される真核生物mRNAの内部翻訳開始。Nature. 1988 Jul;334(6180):320-5.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Jang SK, Kräusslich HG, Nicklin MJ, Duke GM, Palmenberg AC, Wimmer E. 脳筋心筋炎ウイルスRNAの5′非翻訳領域はin vitro翻訳中にリボソームの内部進入を誘導する。J Virol. 1988 Aug;62(8):2636-43.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
De Vlugt C, Sikora D, Pelchat M. Insight into Influenza（インフルエンザを知る）。Virus Cap-Snatching. Viruses. 2018 Nov;10(11):10.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Barik S. The structure of the 5′ terminal cap of the respiratory syncytial virus mRNA（呼吸器合胞体ウイルスmRNAの5′末端キャップの構造）。J Gen Virol. 1993 Mar;74(Pt 3):485-90.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
リボースの2′-O-メチル化は、RNAセンサーMda5に依存する自己と非自己のmRNAを区別するための分子シグネチャーを提供する。Nat Immunol. 2011年2月;12(2):137-43.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
インフルエンザウイルスとコロナウイルスは、インターフェロン刺激による遺伝子反応を制御するために、類似した、そして対照的なアプローチを用いている。MBio. 2014 May;5(3):e01174-14.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Kindler E, Gil-Cruz C, Spanier J, Li Y, Wilhelm J, Rabouw HH, et al. Early endonuclease-mediated evasion of RNA sensing ensures efficient coronavirus replication.コロナウイルスは、RNA感知を回避することで、効率的な複製を実現する。PLoS Pathog. 2017 Feb;13(2):e1006195.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Deng X, Hackbart M, Mettelman RC, O'Brien A, Mielech AM, Yi G, et al. コロナウイルス非構造タンパク質15は、マクロファージにおけるdsRNAセンサーの回避とアポトーシス制限を仲介しています。Proc Natl Acad Sci USA. 2017 May;114(21):E4251-60.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Dias A, Bouvier D, Crépin T, McCarthy AA, Hart DJ, Baudin F, et al. インフルエンザウイルスポリメラーゼのキャップスナッチングエンドヌクレアーゼはPAサブユニットに存在する。Nature. 2009 Apr;458(7240):914-8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Yuan P, Bartlam M, Lou Z, Chen S, Zhou J, He X, et al. 鳥インフルエンザポリメラーゼ PA(N) の結晶構造から、エンドヌクレアーゼ活性部位が明らかになった。Nature. 2009 Apr;458(7240):909-13.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Jagger BW, Wise HM, Kash JC, Walters KA, Wills NM, Xiao YL, et al. インフルエンザAウイルスセグメント3における重複したタンパク質コード領域は、宿主反応を調節する。Science. 2012 Jul;337(6091):199-204.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Bavagnoli L, Cucuzza S, Campanini G, Rovida F, Paolucci S, Baldanti F, et al. 新規インフルエンザAウイルスタンパク質PA-Xとその自然削除変異体は、ウイルスエンドヌクレアーゼPAと比較して異なる酵素的特性を示しています。Nucleic Acids Res. 2015 Oct;43(19):9405-17.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Hayashi T, MacDonald LA, Takimoto T. Influenza A Virus Protein PA-X Contributes to Viral Growth and Suppression of the Host Antiviral and Immune Responses.インフルエンザウイルスのタンパク質PA-Xは、ウイルスの増殖と宿主の抗ウイルスおよび免疫反応の抑制に寄与している。J Virol. 2015 Jun;89(12):6442-52.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Nogales A, Martinez-Sobrido L, Topham DJ, DeDiego ML. Influenza A NS1 および PA-X タンパク質による自然免疫反応の調節。Viruses. 2018 Dec;10(12):10.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスレフ（DOI）
ワン・ビー・エックス、フィッシュ・EN. インフルエンザAウイルスのNS1とインターフェロン-α/βの相互作用。ワクチン開発のための決定要因。J Interferon Cytokine Res. 2017 Aug;37(8):331-41.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
クルーグRM. 抗ウイルス防御におけるA型インフルエンザウイルスNS1タンパク質の機能。Curr Opin Virol. 2015 Jun;12:1-6.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Le Pen J, Jiang H, Di Domenico T, Kneuss E, Kosałka J, Leung C, et al. Terminal uridylyltransferases target RNA viruses as part of the innate immune system.自然免疫系の一部としてRNAウイルスを標的としている。Nat Struct Mol Biol. 2018 Sep;25(9):778-86.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Lim J, Ha M, Chang H, Kwon SC, Simanshu DK, Patel DJ, et al. TUT4およびTUT7によるウリディレーションは、mRNAを分解するためにマークします。Cell. 2014 Dec;159(6):1365-76.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Huo Y, Shen J, Wu H, Zhang C, Guo L, Yang J, et al. 真核生物RNAウイルスに広く見られる3′末端ウリディル化。Sci Rep. 2016 May;6(1):25454.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ロイド・ジェーピー(Lloyd JP). ナンセンスを介したmRNA崩壊経路の進化と多様性。F1000Res. 2018 Aug;7:1299.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Wada M, Lokugamage KG, Nakagawa K, Narayanan K, Makino S. Interplay between Coronavirus, a cytoplasmic RNA virus, and nonsense-mediated mRNA decay pathway. Proc Natl Acad Sci USA. 2018 Oct;115(43):E10157-66.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
レヴィーンRE、ガリアMM. Influenza A VirusにおけるHost Shutoff。Many Means to an End. Viruses. 2018 Sep;10(9):10.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Nemeroff ME、Barabino SM、Li Y、Keller W、Krug RM. インフルエンザウイルスNS1タンパク質は、CPSFの細胞内30kDaサブユニットと相互作用し、細胞内プレmRNAの3'末端形成を阻害する。Mol Cell. 1998 Jun;1(7):991-1000.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
重症急性呼吸器症候群コロナウイルスnsp1は、宿主のmRNAを特異的に翻訳停止させることにより、細胞内での効率的な増殖を促進する。J Virol. 2012年10月;86(20):11128-37.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
重症急性呼吸器症候群コロナウイルスタンパク質nsp1は、翻訳開始の複数の段階を抑制する新規の真核生物翻訳阻害剤である。J Virol. 2012 Dec;86(24):13598-608.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
SARSコロナウイルスnsp1タンパク質は、テンプレート依存的にmRNAの核酸切断を誘導する：ウイルスmRNAはnsp1誘導のRNA切断に抵抗性である。PLoS Pathog. 2011 Dec;7(12):e1002433.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
SARSコロナウイルスNsp1タンパク質による宿主タンパク質合成抑制の二面的戦略。Nat Struct Mol Biol, 2009 Nov;16(11):1134-40.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
中東呼吸器症候群コロナウイルスnsp1は、核内で転写されるmRNAを選択的に標的とし、細胞質由来のmRNAを温存することにより、宿主の遺伝子発現を阻害する。J Virol. 2015 Nov;89(21):10970-81.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ガリアMM、コバルビアスS、ウォンW、グラウンシンガーBA. 多様なウイルスによる宿主RNA分解に共通する戦略。J Virol. 2012 Sep;86(17):9527-30.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Lamphear BJ, Yan R, Yang F, Waters D, Liebig HD, Klump H, et al. ヒトCoxsackievirusとrhinovirus由来の2Aプロテアーゼのタンパク質合成開始因子eIF-4 gammaにおける切断部位をマッピングした。J Biol Chem. 1993 Sep;268(26):19200-3.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
Petersen JF, Cherney MM, Liebig HD, Skern T, Kuechler E, James MN. 風邪のウイルスの2Aプロテイナーゼの構造：宿主細胞のタンパク質合成の停止に関与するプロテイナーゼ。EMBO J. 1999 Oct;18(20):5463-75.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Aumayr M, Schrempf A, Üzülmez Ö, Olek KM, Skern T. Human rhinovirus genetic group A の 2A proteinase と eIF4E の相互作用は、感染時の eIF4G 切断に必要である。Virology. 2017 Nov;511:123-34.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Bruce SR、Atkins CL、Colasurdo GN、Alcorn JL. 呼吸器合胞体ウイルス感染は、翻訳効率の低下により、ヒト肺上皮細胞におけるサーファクタントタンパク質Aの発現を変化させる。Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2009 Oct;297(4):L559-67.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
キム・エスエス、セ・エル、リウ・C、ラム・KP. ストレス顆粒タンパク質G3BP1は、ウイルス二次RNAとRIG-Iに結合し、IFN-β応答を促進する。J Biol Chem. 2019 Apr;294(16):6430-38.
外部リソース
パブコメ／メドライン（NLM）
マコーミックC、カペルスキーDA. 抗ウイルス免疫反応における翻訳抑制とストレス顆粒。Nat Rev Immunol. 2017 Oct;17(10):647-60.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Onomoto K, Jogi M, Yoo JS, Narita R, Morimoto S, Takemura A, et al. RIG-IとPKRを含む抗ウイルスストレス顆粒のウイルス検出および自然免疫における重要な役割. PLoS One. 2012;7(8):e43031.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Sánchez-Aparicio MT, Ayllón J, Leo-Macias A, Wolff T, García-Sastre A. RIG-I, TRIM25, およびMAVS複合体の細胞内局在を示す。J Virol. 2017 Jan;91(2):91.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Oh SW, Onomoto K, Wakimoto M, Onoguchi K, Ishidate F, Fujiwara T, et al. Leader-Containing Uncapped Viral Transcript Activates RIG-I in Antiviral Stress Granules.（リーダー含有アンキャップウイルス転写物は抗ウイルスストレス顆粒を活性化する）。PLoS Pathog. 2016 Feb;12(2):e1005444.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
リンドクイストME、リフランドAW、アトリーTJ、サンタンジェロPJ、クロウJE Jr. 呼吸器合胞体ウイルスは、宿主のRNAストレス顆粒を誘導し、ウイルスの複製を促進する。J Virol. 2010 Dec;84(23):12274-84.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
Crossref (DOI)
Lindquist ME, Mainou BA, Dermody TS, Crowe JE Jr. プロテインキナーゼRの活性化は、呼吸器合胞体ウイルスによるストレス顆粒の誘導に必要であるが、ウイルスの複製には必要ない。Virology. 2011 Apr;413(1):103-10.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Cervantes-Ortiz SL, Zamorano Cuervo N, Grandvaux N. Respiratory Syncytial Virus and Cellular Stress Responses（呼吸器合胞体ウイルスと細胞ストレス反応）。レプリケートと生理病理学への影響。Viruses. 2016 May;8(5):8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Rabouw HH, Langereis MA, Knaap RC, Dalebout TJ, Canton J, Sola I, et al. Middle East Respiratory Coronavirus Accessory Protein 4a Inhibits PKR-Mediated Antiviral Stress Responses.中東呼吸器コロナウイルスのアクセサリータンパク質は、PKRを介した抗ウイルスストレス応答を阻害する。PLoS Pathog. 2016 Oct;12(10):e1005982.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Nakagawa K, Narayanan K, Wada M, Makino S. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus 4a Accessory Proteinによるストレス顆粒形成の阻害は、ウイルスの翻訳を促進し、効率的なウイルス複製につながる. J Virol. 2018 Sep;92(20):92.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Slaine PD, Kleer M, Smith NK, Khaperskyy DA, McCormick C. Stress Granule-Inducing Eukaryotic Translation Initiation Factor 4A Inhibitors Block Influenza A Virus Replication.ストレス顆粒誘導型真核翻訳開始因子4A阻害剤は、インフルエンザAウィルスの複製を阻害する。Viruses. 2017 Dec;9(12):9.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Khaperskyy DA, Emara MM, Johnston BP, Anderson P, Hatchette TF, McCormick C. Influenza a virus host shutoff disables antiviral stress-induced translation arrest.インフルエンザウイルスの宿主遮断は、抗ウイルスストレスによる翻訳停止を無効にする。PLoS Pathog. 2014 Jul;10(7):e1004217.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Khaperskyy DA, Hatchette TF, McCormick C. Influenza A virus inhibits cytoplasmic stress granule formation（A型インフルエンザウイルスは細胞質ストレス顆粒形成を阻害する。FASEB J. 2012 Apr;26(4):1629-39.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Li T, Li X, Zhu W, Wang H, Mei L, Wu S, et al. NF90は、PKRのリン酸化に対するNS1の阻害的役割に拮抗する新規インフルエンザAウイルスNS1相互作用タンパク質である。FEBS Lett. 2016 Aug;590(16):2797-810.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Visser LJ, Medina GN, Rabouw HH, de Groot RJ, Langereis MA, de Los Santos T, et al. 口蹄疫ウイルスのリーダープロテアーゼはG3BP1およびG3BP2を切断してストレス顆粒形成を阻害する。J Virol. 2019 Jan;93(2):93.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
Yang X, Hu Z, Fan S, Zhang Q, Zhong Y, Guo D, et al. Picornavirus 2A protease regulates stress granule formation to facilitate viral translation.ピコルナウイルス2Aプロテアーゼはストレスグラニュール形成を制御する。PLoS Pathog. 2018 Feb;14(2):e1006901.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Feng Q、Langereis MA、van Kuppeveld FJ. ピコルナウィルスによる自然界抗ウィルス応答の誘導と抑制。Cytokine Growth Factor Rev. 2014 Oct;25(5):577-85.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ホワイトJP、カルデナスAM、マリセンWE、ロイドRE. ウイルスプロテアーゼによる細胞質mRNAストレスグラニュール形成の阻害。Cell Host Microbe. 2007 Nov;2(5):295-305.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
SGの形成にはeIF4GI-G3BP相互作用が必要であり、これはピコルナウイルスストレスアンタゴニストによってターゲット化される。Cell Discov. 2019 Jan;5(1):1.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ワターズK、パルメンベルグAC. 異なる種および血清型からのライノウイルス2Aプロテアーゼによる核膜孔複合体タンパク質の差次処理。J Virol. 2011年10月;85(20):10874-83.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Rhinovirus 3C protease facilitates specific nucleoporin cleavage and mislocalisation of nuclear proteins in infected host cells（ライノウイルス3Cプロテアーゼは、感染宿主細胞において核タンパク質の特異的な切断および局在化を促進する。PLoS One. 2013 Aug;8(8):e71316.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ライノウイルス16の2Aプロテアーゼは、感染時に3CDの核内局在に影響を与える。J Virol. 2016 Nov;90(24):11032-42.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Ghildyal R, Jordan B, Li D, Dagher H, Bardin PG, Gern JE, et al. Rhinovirus 3C protease can localize in the nucleus and alter active and passive nucleocytoplasmic transport（ライノウイルス3Cプロテアーゼは核に局在し、能動的および受動的核細胞質輸送を変えることができる。J Virol. 2009 Jul;83(14):7349-52.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Amineva SP, Aminev AG, Palmenberg AC, Gern JE. Rhinovirus 3C protease precursors 3CD and 3CD' localize to the nuclei of infected cells. J Gen Virol. 2004 Oct;85(Pt 10):2969-79.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Drahos J, Racaniello VR. ヒトライノウイルスに感染した細胞におけるIPS-1の開裂。J Virol. 2009年11月;83(22):11581-7.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Lötzerich M, Roulin PS, Boucke K, Witte R, Georgiev O, Greber UF.ライノウイルス3Cプロテアーゼはアポトーシスを抑制する。ライノウイルス3Cプロテアーゼは、アポトーシスを抑制し、カスパーゼ非依存性の細胞死を誘発する。セルデス・ディズ. 2018 Feb;9(3):272.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Croft SN, Walker EJ, Ghildyal R. Human Rhinovirus 3C protease cleaves RIPK1, concurrent with caspase 8 activation.ヒトライノウイルス3Cプロテアーゼは、カスパーゼ8活性化と同時にRIPK1を切断する。Sci Rep. 2018 Jan;8(1):1569.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Zhu X, Fang L, Wang D, Yang Y, Chen J, Ye X, et al. Porcine deltacoronavirus nsp5はNEMOの切断を介してインターフェロン-β産生を抑制する。Virology. 2017 Feb;502:33-8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Wang D, Fang L, Shi Y, Zhang H, Gao L, Peng G, et al. Porcine Epidemic Diarrhea Virus 3C-Like Protease Regulates Its Interferon Antagonism by Cleaving NEMO（豚流行性下痢ウイルス3C-Likeプロテアーゼは、NEMOを切断することにより、そのインターフェロン拮抗作用を制御しています。J Virol. 2015 Dec;90(4):2090-101.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ヒートンSM、ボルグNA、ディキシットVM. 自然界抗ウイルス免疫の活性化および減衰におけるユビキチン。J Exp Med. 2016 Jan;213(1):1-13.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Sulea T, Lindner HA, Purisima EO, Ménard R. Deubiquitination, a new function of the severe acute respiratory syndrome coronavirus papain-like protease? J Virol. 2005 Apr;79(7):4550-1.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Mielech AM, Chen Y, Mesecar AD, Baker SC. Nidovirus papain-like proteases: protease, deubiquitinating and deISGylating activitiesを持つ多機能酵素。Virus Res. 2014 Dec;194:184-90.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Yuan L, Chen Z, Song S, Wang S, Tian C, Xing G, et al. コロナウイルスのパパイン様プロテアーゼによるp53分解は、I型インターフェロンシグナルを抑制する。J Biol Chem. 2015 Jan;290(5):3172-82.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Ma-Lauer Y, Carbajo-Lozoya J, Hein MY, Müller MA, Deng W, Lei J, et al. p53 down-regulate SARS coronavirus replication and is targeted by the SARS-unique domain and PLpro via E3 ubiquitin ligase RCHY1. Proc Natl Acad Sci USA. 2016 Aug;113(35):E5192-201.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ルドニッカ・A、山内由美子。インフルエンザウイルスの侵入と自然免疫におけるユビキチン。Viruses. 2016 Oct;8(10):8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Gack MU, Albrecht RA, Urano T, Inn KS, Huang IC, Carnero E, et al. Influenza A virus NS1 target the ubiquitin ligase TRIM25 to evade recognition by the host viral RNA sensor RIG-I. Cell Host Microbe. 2009 May;5(5):439-49.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
岡本真也、光脇俊之、福島由紀子、押見秀樹。K63結合ポリユビキチン化によるRIG-Iの活性化制御. Front Immunol. 2018 Jan;8:1942.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Versteeg GA, Hale BG, van Boheemen S, Wolff T, Lenschow DJ, García-Sastre A. インフルエンザBウイルスNS1タンパク質によるホストISGylationの種特異的アンタゴニズム。J Virol. 2010 May;84(10):5423-30.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Pizzorno A, Dubois J, Machado D, Cartet G, Traversier A, Julien T, et al. Influenza A virus alter the stability and antiviral contribution of host E3-ubiquitin ligase Mdm2 during the time-course of infection.インフルエンザウイルスは、感染の時間経過中に宿主のE3ユビキチンリガーゼMdm2の安定性と抗ウイルスへの貢献を変化させる。Sci Rep. 2018 Feb;8(1):3746.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Feng W, Sun X, Shi N, Zhang M, Guan Z, Duan M. Influenza a virus NS1 protein induced A20 contributes to viral replication by suppressing interferon-induced antiviral response（インフルエンザウイルスNS1タンパク質誘導A20は、インターフェロンによる抗ウイルス反応を抑制することでウイルス複製に貢献する。Biochem Biophys Res Commun. 2017 Jan;482(4):1107-13.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
バン J、リー NR、リー NJ、リー JK、クアン FS、イン KS. Human Respiratory Syncytial Virus NS 1はTRIM25を標的として、RIG-Iのユビキチン化およびその後のRIG-I媒介の抗ウイルスシグナル伝達を抑制する。Viruses. 2018 Dec;10(12):10.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ラマシュワミM、シL、モニックMM、ハニングヘイクGW、ルックDC. 呼吸器合胞体ウイルスによるI型インターフェロンシグナル伝達の特異的阻害。2004 Jun;30(6):893-900.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Ramaswamy M, Shi L, Varga SM, Barik S, Behlke MA, Look DC. 呼吸器合胞体ウイルスの非構造タンパク質2は、I型インターフェロンのシグナル伝達を特異的に阻害する。Virology. 2006 Jan;344(2):328-39.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Whelan JN, Tran KC, van Rossum DB, Teng MN. Respiratory Syncytial Virus Nonstructural Protein 2 Residues Identification for Exploitation of the Host Ubiquitin System and Inhibition of Innate Immune Responses（宿主のユビキチンシステムを利用し、自然免疫反応を阻害するために不可欠な非構造タンパク質2残基の特定）。J Virol. 2016 Jun;90(14):6453-63.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
González-Sanz R, Mata M, Bermejo-Martín J, Álvarez A, Cortijo J, Melero JA, et al. ISG15 Is Upregulated in Respiratory Syncytial Virus Infection and Reduces Virus Growth through Protein ISGylation（呼吸器合胞体ウイルス感染において発現が上昇し、タンパク質のISG化を通じてウイルス増殖を抑える）. J Virol. 2016 Jan;90(7):3428-38.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Wang D, Fang L, Li P, Sun L, Fan J, Zhang Q, et al. 口蹄疫ウイルスのリーダープロテアーゼは、ウイルスのデユビキチナーゼとして作用し、I型インターフェロン経路をネガティブに制御している。J Virol. 2011 Apr;85(8):3758-66.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ウイルスマクロドメイン。ウイルスの複製と病原性のユニークなメディエーター。Trends Microbiol. 2018 Jul;26(7):598-610.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Shokri S, Mahmoudvand S, Taherkhani R, Farshadpour F. Middle East respiratory syndrome coronavirusによる免疫応答の調節。J Cell Physiol. 2019 Mar;234(3):2143-51.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
シュルツKS、モスマンKL. タイプI IFNシグナル伝達におけるウイルス回避戦略-最近の動向のまとめ。Front Immunol. 2016 Nov;7:498.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Lei X, Xiao X, Wang J. Enterovirusesによる自然免疫の回避。ウイルス-宿主間相互作用への洞察。Viruses. 2016 Jan;8(1):8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Chatterjee S, Basler CF, Amarasinghe GK, Leung DW. 非分節型ネガティブセンスRNAウイルスによる自然免疫阻害の分子機構. J Mol Biol. 2016 Aug;428(17):3467-82.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
マー DY、スータール MS. 再興RNAウイルスにおける自然免疫回避のメカニズム。Curr Opin Virol. 2015 Jun;12:26-37.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
グラリンスキー・LE、バリック・RS. 新興コロナウイルス感染症の分子病理学。J Pathol. 2015 Jan;235(2):185-95.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
インフルエンザウイルスによるナチュラルキラー細胞の回避。J Leukoc Biol.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Hale BG, Albrecht RA, García-Sastre A. インフルエンザウイルスの自然免疫回避策。未来微生物学(Future Microbiol). 2010 Jan;5(1):23-41.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Weber M, Weber F. Segmented negative-strand RNA Viruses and RIG-I: Divide (your genome) and rule. Curr Opin Microbiol. 2014 Aug;20:96-102.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
抗ウイルス自然免疫とストレスグラニュール応答. Trends Immunol. 2014 Sep;35(9):420-8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
メナシェリVD、デビンクK、バリックRS. コロナウイルス非構造タンパク質16：回避、減衰、および可能な治療法。Virus Res. 2014 Dec;194:191-9.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Marc D. Influenza virus non-structural protein NS1: interferon antagonism and beyond. J Gen Virol. 2014 Dec;95(Pt 12):2594-611.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
DeDiego ML, Nieto-Torres JL, Jimenez-Guardeño JM, Regla-Nava JA, Castaño-Rodriguez C, Fernandez-Delgado R, et al. コロナウイルス病原性遺伝子 SARS-CoV envelope geneに主に着目して. Virus Res. 2014 Dec;194:124-37.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ニコルズJM. ヒト呼吸器におけるインフルエンザと自然免疫応答の戦い。Infect Chemother. 2013 Mar;45(1):11-21.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Harris KG, Coyne CB. Enter at your own risk: How enteroviruses navigate the dangerous world of pattern recognition receptor signaling. Cytokine. 2013 Sep;63(3):230-6.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
van de Sandt CE, Kreijtz JH, Rimmelzwaan GF. A型インフルエンザウイルスの自然免疫反応および適応免疫反応からの回避。Viruses. 2012 Sep;4(9):1438-76.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ユビキチンを介した細胞質ウイルスRNAセンサーRIG-Iの制御. J Biochem. 2012年1月;151(1):5-11.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
TRIMタンパク質：ウイルスの犠牲となるもう1つのクラス。Sci Signal. 2010 Apr;3(118):jc2.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
フレミング SB. IFN誘導型JAK/STATシグナル伝達経路のウイルスによる阻害。Viral-Encoded IFN-Antagonist の変異による弱毒生ワクチンの開発(Development of Live Attenuated Vaccines by Mutation of Viral-Encoded IFN-Antagonists). Vaccines (Basel). 2016 Jun;4(3):4.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
チャン・YK、ガック・MU. 細胞内DNAおよびRNAセンシングのウイルス回避。Nat Rev Microbiol. 2016 Jun;14(6):360-73.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ロッシ GA、シルベストリ M、コリン AA. 気道細胞の呼吸器シンシチアルウイルス感染：マイクロRNAの役割。Pediatr Pulmonol. 2015 Jul;50(7):727-32.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Narayanan K, Ramirez SI, Lokugamage KG, Makino S. Coronavirus nonstructural protein 1: common and distinct functions in the regulation of host and viral gene expression.コロナウイルス非構造タンパク質1：宿主とウイルスの遺伝子発現の制御における共通と異なる機能. Virus Res. 2015 Apr;202:89-100.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
ゴラヤ MU、ワン S、ムニール M、チェン JL. インフルエンザウイルスによる自然免疫の誘導とその擾乱。Protein Cell. 2015 Oct;6(10):712-21.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ダッシュ・P、トーマス・PG. インフルエンザウイルス感染における宿主検出とステルス表現型。Curr Top Microbiol Immunol. 2015;386:121-47.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
バエス・サントス YM、セント・ジョン SE、メセカー AD. SARS-コロナウイルスのパパイン様プロテアーゼ：構造、機能、設計された抗ウイルス化合物による阻害。Antiviral Res. 2015 Mar;115:21-38.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Balistreri G, Bognanni C, Mühlemann O. Virus Escape and Manipulation of Cellular Nonsense-Mediated mRNA Decay（ウイルスの逃避と細胞のナンセンスを介したmRNAの崩壊の操作）。Viruses. 2017 Jan;9(1):9.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Agrawal P, Nawadkar R, Ojha H, Kumar J, Sahu A. Complement Evasion Strategies of Viruses: an Overview.（ウイルスの補体回避戦略：概要）。Front Microbiol. 2017 Jun;8:1117.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ウォン・LY、ルイ・PY、ジン・DY。宿主の自然抗ウイルス反応と新興ヒトコロナウイルスの間の分子的な腕力勝負。Virol Sin. 2016 Feb;31(1):12-23.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Weber-Gerlach M, Weber F. To Conquer the Host, Influenza Virus Is Packing It In.宿主を征服するために、インフルエンザウイルスは詰め込んでいる。NS1を超えるインターフェロン拮抗戦略。J Virol. 2016 Sep;90(19):8389-94.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Liu Y, Olagnier D, Lin R. Host and Viral Modulation of RIG-I-Mediated Antiviral Immunity（RIG-Iを介した抗ウイルス免疫の宿主およびウイルスによる調節）。Front Immunol. 2017 Jan;7:662.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Kindler E, Thiel V, Weber F. SARSおよびMERSコロナウイルスと抗ウイルスインターフェロン反応との相互作用. Adv Virus Res. 2016;96:219-43.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
ウンターホルツナーL、アルミンJF. Camouflage and interception: How pathogens evade detection by intracellular nucleic acid sensors（カモフラージュとインターセプト：細胞内核酸センサーによる病原体の検出回避の仕組み）。Immunology. 2019 Mar;156(3):217-27.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Lei J, Kusov Y, Hilgenfeld R. コロナウイルスのNsp3：大型マルチドメインタンパク質の構造と機能。Antiviral Res. 2018 Jan;149:58-74.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Ascough S, Paterson S, Chiu C. Induction and Subversion of Human Protective Immunity（ヒト保護免疫の誘導と破壊）。インフルエンザウイルスと呼吸器シンシチアルウイルスの対比。Front Immunol. 2018 Mar;9:323.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Sun Y, López CB. RSVに対する自然免疫反応：重要なウイルスおよび宿主因子の理解における進歩。Vaccine. 2017 Jan;35(3):481-8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Rodríguez Pulido M, Sáiz M. Molecular Mechanisms of Foot-and-Mouth Disease Virus Targeting the Host Antiviral Response（口蹄疫ウイルスが宿主の抗ウイルス反応を標的とする分子メカニズム）. Front Cell Infect Microbiol. 2017 Jun;7:252.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Plant EP, Ilyushina NA, Sheikh F, Donnelly RP, Ye Z. Influenza virus NS1 protein mutations at position 171 impact innate interferon response by respiratory epithelial cells. Virus Res. 2017 Aug;240:81-6.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Canedo-Marroquín G, Acevedo-Acevedo O, Rey-Jurado E, Saavedra JM, Lay MK, Bueno SM, et al. Human Respiratory Syncytial Virus Virulence Factorsによるホスト免疫の調節: 自然免疫と適応免疫の相乗的阻害。Front Cell Infect Microbiol. 2017 Aug;7:367.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Wimmer P, Schreiner S. Viral Mimicry to Usurp Ubiquitin and SUMO Host Pathway（ウイルスの擬態によるユビキチンとSUMOホスト経路の簒奪）。Viruses. 2015 Aug;7(9):4854-72.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
van der Hoek L. Human Coronaviruses: What do they cause? Antivir Ther. 2007;12(4 Pt B):651-8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
Collins PL, Melero JA. 呼吸器合胞体ウイルスの理解と制御における進歩：何年経ってもクレイジー。2011年12月;162(1-2):80-99.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Farrag MA, Almajhdi FN. Human Respiratory Syncytial Virus（ヒト呼吸器シンシチアルウイルス）。クリアランスと疾患進行における自然免疫の役割。Viral Immunol. 2016 Jan-Feb;29(1):11-26.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Bohmwald K, Espinoza JA, Becerra D, Rivera K, Lay MK, Bueno SM, et al. hRSV感染による呼吸器系および神経系の炎症性障害. Curr Opin Immunol. 2015 Oct;36:14-21.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
グレインジCL、デイビスDE. 気道疾患における上皮の傷害と修復。Chest. 2013 Dec;144(6):1906-12.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Vandini S, Calamelli E, Faldella G, Lanari M. Immune and inflammatory response in bronchiolitis due to respiratory Syncytial Virus and Rhinovirus infections in infants.（乳幼児の呼吸器シンシチアルウイルスおよびライノウイルス感染による気管支炎の免疫および炎症反応）。Paediatr Respir Rev. 2017 Sep;24:60-4.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
Newton AH, Cardani A, Braciale TJ. 呼吸器ウイルス感染症における宿主免疫反応：ウイルスクリアランスと免疫病理のバランス。Semin Immunopathol. 2016 Jul;38(4):471-82.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Contoli M, Message SD, Laza-Stanca V, Edwards MR, Wark PA, Bartlett NW, et al. 喘息増悪におけるIII型インターフェロン-ラムダ産生欠損の役割. Nat Med. 2006 Sep;12(9):1023-6.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
喘息患者の気管支上皮細胞は、ライノウイルス感染に対する自然免疫応答が欠損している。J Exp Med. 2005年3月；201(6):937-47.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Contoli M, Ito K, Padovani A, Poletti D, Marku B, Edwards MR, et al. Th2サイトカインは、呼吸器上皮細胞におけるライノウイルスに対する自然免疫応答を阻害する。Allergy. 2015 Aug;70(8):910-20.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Durrani SR, Montville DJ, Pratt AS, Sahu S, DeVries MK, Rajamanickam V, et al. Rhinovirusに対する自然免疫応答は、アレルギー性喘息児の高親和性IgE受容体により低下しています。J Allergy Clin Immunol. 2012年8月;130(2):489-95。
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Tay H, Wark PA, Bartlett NW. ウイルス性喘息の治療の進歩。Expert Rev Respir Med. 2016 Jun;10(6):629-41.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
グランビルN、ジョンストンSL. クロスセロタイプライノウイルスワクチンの開発における挑戦。Curr Opin Virol. 2015 Apr;11:83-8.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスレフ（DOI）
Smith SB, Dampier W, Tozeren A, Brown JR, Magid-Slav M. Identification of common biological pathways and drug targets across multiple respiratory viruses based on human host gene expression analysis（ヒト宿主遺伝子発現解析に基づく複数の呼吸器系ウイルスに共通する生物学的パスウェイおよび創薬ターゲットの特定）。PLoS One. 2012;7(3):e33174.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Pichlmair A, Kandasamy K, Alvisi G, Mulhern O, Sacco R, Habjan M, et al. Viral immune modulators perturb the human molecular network by common and unique strategies.（ウイルス性免疫調節因子は、共通かつ独自の戦略によってヒトの分子ネットワークを撹乱する。Nature. 2012 Jul;487(7408):486-90.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Schindewolf C, Menachery VD. 中東呼吸器症候群のワクチン候補：慎重な楽観論。Viruses. 2019 Jan;11(1):11.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Hsu AC. インフルエンザウイルス。自然免疫回避の名手と新たな治療介入。Front Immunol. 2018 Apr;9:743.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス(DOI)
Bailey-Elkin BA, Knaap RC, Johnson GG, Dalebout TJ, Ninaber DK, van Kasteren PB, et al. ユビキチンと結合した中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）パパイン様プロテアーゼの結晶構造により、自然免疫抑制におけるその役割を示す脱ユビキチン活性の標的破壊が促進されます。J Biol Chem. 2014 Dec;289(50):34667-82.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
Zhang W, Bailey-Elkin BA, Knaap RC, Khare B, Dalebout TJ, Johnson GG, et al. 人工ユビキチン変異体による病原性ウイルスの強力かつ選択的な阻害. PLoS Pathog. 2017 May;13(5):e1006372.
外部リソース
Pubmed/Medline (NLM)
クロスリファレンス（DOI）
著者連絡先
マルヨレイン・キカート教授

ライデン大学医療センター医療微生物学部門

LUMC感染症センター LU-CID, Albinusdreef 2

NL-2333 ZA Leiden (The Netherlands)

電子メール m.kikkert@lumc.nl

記事・出版物詳細
1ページ目プレビュー
総説の概要
受領しました。2019年3月21日（木
受理されました。2019年08月07日（木
オンラインで公開 2019年10月14日（金
号数発売日：1月～2月

印刷ページ数 17
図版の数 1
表数：0

ISSN: 1662-811X（印刷物）
eISSN: 1662-8128 (オンライン)

追加情報：https://www.karger.com/JIN

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？