非感染性疾患におけるファージ療法

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VOL. 382, NO. 6668
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非感染性疾患におけるファージ療法
バクテリオファージは病気を引き起こす常在菌の抑制因子としての可能性がある。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh2718?utm_campaign=SciMag&utm_source=Twitter&utm_medium=ownedSocial

DENISE KVIATCOVSKY, RAFAEL VALDÉS-MAS, AND ERAN ELINAV +1著者著者情報&所属
科学
2023年10月19日
382巻 6668号
pp. 266-267
DOI: 10.1126/science.adh2718
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バクテリオファージ（以下、ファージ）は細菌ウイルスであり、1世紀以上前に有効な抗菌薬になると予想され、主に旧ソビエト共和国で広く使用されていた。しかし、抗生物質が発見されると、抗菌性ファージ治療への関心は次第に薄れていった。しかし、広域抗生物質耐性という憂慮すべき世界的な拡大問題に取り組むため、感染症におけるファージ治療の研究が再燃している。さらに、健康や非感染性疾患（NCDs）の調節における微生物叢の多様な役割に対する認識が高まっていることから、ファージは、自然界に生息しながらNCDsの原因となる常在細菌（または病原性細菌）に対する有望な標的療法となりうる。
感染症に対するファージ治療の主な利点としては、ファージが捕食する細菌に特異的であるため、周囲の微生物叢へのダメージが最小限に抑えられること、真核宿主のオフターゲット効果が少ないこと、細菌細胞に侵入した際にファージが増殖するため、細胞溶解後に増殖し、新たなターゲットに関与できることなどが挙げられる。場合によっては、ファージ処理によって抗生物質耐性の感染症に抗生物質感受性を与えることもできる(1)。しかしながら、ファージを抗感染剤として使用する際には、外来抗原や遺伝物質による免疫反応の誘発、ファージ受容体の自然変異による細菌の抗ファージ抵抗性の出現、多数の抗ファージ防御機構などの課題もある。これらの防御機構には、制限修飾エンドヌクレアーゼ、CRISPR、その他新たに発見された100以上の防御システム(2)が含まれ、ファージが豊富な環境において細菌に多層防御を提供し、ファージ治療の有効性を損なう。
微生物叢は、粘膜表面に近接して生息する多様な微生物群集から構成され、宿主の生理学的機能の多くに影響を与えている。微生物叢構造の変化（ディスバイオーシス）は、心血管疾患、1型および2型糖尿病、炎症性腸疾患（IBD）、一部の癌、さらには神経変性など、ヒトの疾患との関連性が高まっている。個別化栄養学、精密プロバイオティクス、微生物叢移植、代謝産物補充などの実験的な微生物叢改変アプローチは、微生物叢の組成と機能をより健康的な構成に調節することを目的としている。しかし、周囲の微生物生態系にディスバイオシスを誘発することなく、疾病の原因となる病原体を標的として抑制することは、依然として困難な未解決のニーズである。
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NCDsにファージ療法を使用する概念実証として、ファージ併用療法を用いて、新たに同定された抗生物質耐性のヒトIBD関連肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae：Kp）株群をマウスで標的にした(3)。その結果、Kpが効果的に抑制され、炎症と疾患の重症度が軽減した。さらに、経口投与されたファージの生存性と安全性が、健康なヒトボランティアの消化管内で実証された。目的の細菌株または菌株群を標的とするファージ・コンソーシアムを合理的に構築し、各コンソーシアムのファージメンバーが異なるメカニズムで標的株に関与することで、ファージ耐性の出現を防ぐことができた。経口投与は、胃酸抑制と組み合わせることで、腸内細菌叢とファージが確実に接触し、忍容性が確保され、参加者の標的外異種生物症や副作用が最小限に抑えられた。したがって、Kpを保有するIBD患者（地理的に多様な4つのコホートで評価された患者の38％にみられる）にKp標的ファージコンソーシアを適用することは、さらなる介入研究の価値がある。
原発性硬化性胆管炎（PSC）患者に濃厚な消化管Kpクレードを標的とした病原性ファージの併用療法(4)は、肝胆道傷害のマウスモデルにおいて、in vitroで持続的な抑制効果を示し、in vivoで糞便中のKpを減少させ、肝臓の炎症と疾患の重症度を減弱させた。同様に、アルコール産生Kp株を標的とする単一の病原性ファージを用いると、腸内細菌叢を変化させることなく、マウスの脂肪肝炎が緩和された(5)。ファージの介入は、肝アポトーシスと炎症経路の抑制を伴い、抗炎症性サイトカインであるインターロイキン10の産生を促進した。
将来的には、ファージを組み合わせることで、病気を引き起こす常在菌の抑制と、ファージを介した異なるニッチへの薬物送達を組み合わせることができるだろう。例えば、フソバクテリウム・ヌクレアタムは、大腸癌（CRC）の進行や免疫療法や化学療法に対する反応性の変化に関係している。マウスのCRC腫瘍微小環境においてフソバクテリウム・ヌクレアタムを選択的に標的とするように設計されたファージによって誘導されたナノシステムは、抗癌剤イリノテカンをデキストランナノ粒子に封入した。このようなファージターゲット療法は、化学療法の効果を著しく高めると同時に、ヌクレアタムの腫瘍内増殖を抑制した(6)。
生ファージの使用に加えて、エフェクターファージタンパク質も、免疫原性や耐性など、生ファージ治療薬の投与に伴う複雑さを伴わずに、ファージによる細菌抑制を可能にする代替治療の選択肢として統合される可能性がある。例えば、エンドリジンはペプチドグリカンヒドロラーゼであり、ファージによって形成された孔を通ってファーミキューテス菌のムレイン層に移動し、そこでペプチドグリカン壁を分解して細胞死を誘導する。ファージライシンの改良型合成版を使用することで、抗生物質耐性感染症(7)やNCDsの治療が可能になる可能性がある。
ファージによる治療は個々の患者に合わせたものでなければならないが、そのためには、患者から採取した標的細菌と潜在的なファージを共培養し、抗菌能力を持つファージを同定することが有効である。このように、メタゲノミック・プロファイリングは、コンパニオン診断として、患者の病気を引き起こす主要な病原体を同定し、その後、ファージ・コンソーシアを培養ベースで最適化するために使用できる。
NCDsに対するファージ併用療法は、探索段階にある（図参照）。免疫原性、耐性、抗ファージ菌免疫など、感染症に対するファージ療法の課題は、NCDの文脈では、前向きな長期研究において探求される必要がある。環境ファージの単離、ゲノムおよび機能の特性化、細菌パネルに対する試験は、労力を要する作業であるが、環境および／または臨床的に単離されたファージやファージコード化タンパク質の持続可能なコレクションの生成と相まって、自動化が進んでいる。ファージバイオバンクは、精製され、配列が決定され、構造的に特徴づけられたファージを提供することができる。このようなファージリポジトリは、臨床試験（NCT04650607）によって十分に検証された免疫原性やその他の副作用の評価を可能にする一方で、それぞれの細菌標的に対するファージやその組み合わせの迅速な試験を容易にする。
ファージ療法の課題と展望
非感染性疾患（NCDs）に対するヒトファージ療法の開発は、疾患の原因となる細菌を同定し、潜在的なファージを単離し、試験することから始まる。相補的なファージの組み合わせは、ファージ耐性の出現を防ぐはずであり、これらのファージカクテルは前臨床モデルで試験され、その後臨床試験が行われる。コンパニオン診断薬は、患者の病気を引き起こす病原体の特定に役立つ可能性がある。しかし、ファージの単離や入手の困難さ、規制上のハードルなど、複数の課題を克服しなければならない。

グラフィック：N. Burgess/science
ファージの単離が困難な場合、いくつかの代替アプローチによって、ファージの特異性を新しいターゲットにゲノム変換することができる。一般に、温帯性ファージは豊富であるが、インテグラーゼとリプレッサーが関与するプロセスを通じてゲノムを細菌の染色体に組み込むため、治療薬としてはあまり好ましくない。統合不全になった温帯ファージは、まだその遺伝物質を細菌に組み込むことができるが、安定性が低く、場合によっては強毒化する可能性がある。このような遺伝子組換えファージは、抗菌ファージ併用療法に組み込まれることがある(8)。さらに、天然に産生される細菌毒素コリバクチンは、休眠状態のプロファージを活性型に覚醒させ、その後に強毒で臨床に適したファージに変化させる可能性がある(9)。
臨床的に有用なファージの設計と選択は、進化のトレードオフを応用することで容易になるかもしれない。このように、ファージ耐性の発達は、細菌の病原性の低下を伴う可能性がある。このトレードオフは、病原体の病原性を変化させ、感染症の重症度を軽減する「ファージステアリング」として実験的に利用されており(10)、NCDにおいても同様に研究される可能性がある。病原体に対する環境ファージが同定されていない場合、合成生物学によってファージの尾部の構成要素を入れ替えることで、ファージの特異性を変えることができるかもしれない(11)。合成的に設計された「ファージボディ」は、さらなる改変を可能にし、例えば、耐性菌変異体に対する特異性を可能にする新たな細菌標的範囲の獲得につながる可能性がある(12)。同様に、テールファイバーやCRISPR-Casで改変されたファージは、マウスの致死的感染に関連する病原性大腸菌を標的とする際の効力を著しく向上させた（13）。
ファージ送達は、治療上重要な検討事項である。経口投与されたファージは、ヒトの消化管を通過する際に、急速に変化する生物物理学的条件に直面する。さまざまな通過時間、定期的な食物摂取、激変するpHなどが、ファージが標的細菌と結合する際の生存率や活性に影響を与える可能性がある。大腸内視鏡検査や徐放性カプセル、時限放出カプセル(14)などの腸内投与法を追加することで、ヒト消化管内の特定のニッチへのファージ投与を最適化できる可能性がある。ムチンは、消化管の潤滑と保護を行う粘液層を形成する糖タンパク質であり、ファージとムチンが結合することで、バリア機能と免疫寛容の役割を持ち、様々なNCDsで障害されることの多い粘膜付着性病原体とのファージの接触を減らすことができるかもしれない（15）。皮膚ファージ製剤は、皮膚常在菌の多くが存在する毛包への十分な浸透を可能にする。血流へのファージ投与は、局所的な投与経路を補完する可能性があり、今後の研究課題である。
規制上の課題も見逃せない。現在のところ、ファージ療法の規制は、ほとんどの国で、従来の医薬品候補と同一の評価・承認ルートに従っている。とはいえ、ファージは生きた生物製剤であるため、従来の医薬品とは多くの相違点があり、規制当局に合わせた配慮が必要である。例えば、薬剤の併用療法の承認には、多くの場合、各成分の有効性のエビデンスが必要である。ファージの場合、このようなアプローチは、単独で投与した場合、個々のファージの一部またはすべてに対して耐性菌が発生することを考えると、多くのケースで失敗する可能性が高い。安全性の観点からは、ファージに対する真核生物のレセプターが知られていないことと相まって、100年以上にわたってファージが広く投与されてきた（まだ十分にコントロールされていない）ことから、このような治療は安全であるはずである。しかし、NCDの治療のためにファージを長期投与する場合には、ファージによって誘導される自然免疫の活性化と免疫原性を注意深く評価しなければならない。このような点を考慮しながら、ファージ療法の特徴に合わせた規制上の評価を行うには、専門の監督者が必要である。ファージ療法に関連する課題に対処しながら、ヒトのNCDsにおける治療の可能性を引き出すことで、ファージの抗菌力をヒトの精密医療に活用できるようになるかもしれない。
謝辞
D.K.、R.V.-M.およびS.F.は、この展望に等しく貢献した。著者らは、洞察に満ちた示唆を与えてくれた査読者とR. Sorekに感謝する。E.E.はDayTwoとBiomXの共同設立者であり、Aposense、Igen、PurposeBio、Zoeの顧問である。
参考文献と注釈
1
A. Eskenazi et al., Nat. Commun. 13, 302 (2022).
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2
S. Doron et al., Science 359, eaar4120 (2018).
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ISI
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3
S. Federici et al., Cell 185, 2879 (2022).
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PUBMED
論文誌
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4
M. 市川ら、Nat. Commun. 14, 3261 (2023).
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