SIBO仮説と呼気試験の批判的評価： 欧州神経消化器運動学会（ESNM）と米国神経消化器運動学会（ANMS）が承認した臨床診療アップデート
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神経消化器病学＆運動性早見表e14817
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SIBO仮説と呼気試験の批判的評価： 欧州神経消化器運動学会（ESNM）と米国神経消化器運動学会（ANMS）が承認した臨床診療アップデート
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nmo.14817
Purna Kashyap, Paul Moayyedi, Eamonn M. M. Quigley, Magnus Simren, Stephen Vanner
初版発行：2024年5月26日
https://doi.org/10.1111/nmo.14817
学会概要
セクション
要旨
背景
過敏性腸症候群（IBS）のような腸-脳相互作用障害（以前は機能性腸疾患と呼ばれていた）を含む多くのヒト疾患の根底には、腸管における微生物-宿主相互作用が存在するという有力な証拠がある。小腸細菌の過剰増殖（SIBO）は、小腸の外科的手術や強皮症などの慢性疾患など、腸のうっ滞を引き起こす素因を持つ患者において100年以上前から認識されており、下痢や吸収不良の徴候を伴う。20年以上前、IBSやその関連疾患において、吸収不良がないにもかかわらず小腸内細菌が増加していることが症状の原因ではないかという仮説が立てられた。このSIBO-IBS仮説は重要な研究を刺激し、IBSにおける潜在的な病態生理学的機序としての微生物-宿主相互作用の重要性に専門家の注目を集める一助となった。
目的
しかし、20年経った今でも、この仮説は証明されていない。さらに、この仮説は、SIBOの診断検査として、信頼性が低く、妥当性が確認されていない呼気検査が広く使用され、その結果、抗生物質が不適切に使用されるという、意図しない重大な結果を招いた。この総説では、なぜSIBO仮説が証明されないままなのかを検証し、予期せぬ結果を考えると、なぜこの仮説と呼気検査への依存を否定すべき時なのかを論じる。また、消化管内の細菌群集、その組成と機能、宿主との相互作用に関する最近のIBS研究を検証する。これらの研究は、今後の研究の指針となる重要な知見を提供する一方で、IBS患者における微生物と宿主の相互作用が、IBSおよび関連疾患の患者の診断や治療に果たしうる役割を理解する前に、さらなるメカニズム研究が必要であることを浮き彫りにしている。
要点
SIBO-IBS仮説は、DBGIの症状における微生物叢の役割に関する重要な研究を刺激してきたが、依然として証明されていない。
この仮説は、SIBOの診断に妥当性の乏しい呼気検査を使用し、その結果抗生物質を不適切に使用するという、意図しない重大な結果をもたらした。
ラクツロース呼気試験（LBT）は主に腸管通過性を測定するもので、SIBOを診断する感度も特異度も非常に低い。
グルコース呼気試験（GBT）は、古典的SIBOの基礎となる病態にみられるように、試験前の確率が高い場合には、より良好な性能特性を示すが、DGBIでは偽陽性率も高い。
小腸および大腸における細菌群集、その代謝産物、および食事と宿主の相互作用がDGBIの症状に及ぼす影響をよりよく理解し、細菌の絶対数のみに注目することから脱却するためには、DGBIにおける今後の研究が必要である。
1 はじめに
SIBOの泥沼化に対処しようとする前に、この概念の起源をたどり、それがどのようにして今日のような論争の的となる存在へと変貌していったかを追ってみよう。SIBOの歴史を見てみると、その起源は、解剖学的構造の変化により、小腸のうっ滞や大腸内容物の小腸への再循環を起こしやすい体質を持つ人の、消化不良や吸収不良の原因であることがわかる。もともとSIBOは「ブラインドループ症候群」と呼ばれることが多く、小腸における細菌の過剰増殖、あるいは「汚染」が吸収不良症候群を引き起こすと認識されていた。19世紀末から20世紀初頭にかけて、この症候群に関する最も初期の報告には、狭窄を含む小腸疾患を有する患者における巨赤芽球性貧血の発症が記載されていた1, 2。その後、下痢やステアトルレアなどの特徴が症状リストに追加され、さまざまな外科的処置や空腸憩室症、強皮症などの疾患など、その他の素因が認められるようになった3、 4 20世紀後半には、細菌がどのように胆汁酸代謝を阻害し、ビタミンB12や脂溶性ビタミンの欠乏を引き起こすか、そして当時理解されていたSIBOの臨床的、生化学的、病理学的後遺症の全領域（すなわち、 5-7。診断は、適合する臨床シナリオ、（十二指腸ではなく）空腸から採取した吸引液中の細菌数（特に大腸型微生物）の増加の証明、および抗生物質治療に対する反応性の組み合わせにかかっていた。細菌数の診断カットオフ値は、現在では批判されることも多いが、現実的かつ客観的に定義された臨床的実体との適合性に基づいており、他の吸収不良の検査（便脂肪など）や細菌活性の検査（尿中インジカン値など）との相関があった。分子生物学以前の時代には、従来の細菌学的技術により、上部腸の細菌集団に関するある程度の洞察が得られ、これらの細菌集団を通常抑制する因子（例えば、胃酸、無傷の神経筋器官、膵臓分泌物など）が特定された。
そのうちに、SIBOに関連する臨床像がさらに明らかになってきた。高齢者における原因不明の慢性下痢、D-乳酸アシドーシス、脳症、蛋白喪失性腸症などが認められたが、いずれの場合も、臨床的特徴は細菌と宿主の相互作用に基づいて説明できるものであった9。胆汁酸やd-キシロースの細菌代謝に基づく呼気検査や、トリプトファンの細菌代謝に由来する尿中のインジカン測定など、代替診断検査が検討されたが、侵襲的な性質と多くの欠点にもかかわらず、空腸液の吸引培養がSIBO診断の「ゴールドスタンダード」として君臨し続けた9。
ラクチュロース水素呼気試験（LHBT）は、当初、不完全ではあるが、オロセカル通過時間の測定法として導入されたが、その後、SIBOの診断に用いられるようになった。その結果、SIBOの概念そのものが劇的に変化し、微生物-宿主間の相互作用の乱れに基づくのではなく、その適応についてほとんど検証されていない検査結果に基づいて定義されるようになった（後述）。最も重要なことは、腸と脳の相互作用の一般的な障害である過敏性腸症候群（IBS）の評価にLHBTが適用されたことで、罹患者の最大80％がSIBOと診断され10、そう診断された非常に多くの人に広域抗生物質が広く処方されるようになった。一方、微生物学の分野では、分子微生物学的技術の登場により、SIBOを理解する上で基本的な疑問である、健康なヒトの小腸内細菌叢の組成と代謝ポートフォリオはどうなっているのか、という疑問に対する答えが最終的に得られるはずの方法論が登場し、劇的な変化を遂げた。メタゲノミクス、メタボロミクス、メタトランスクリプトミクスを健康および疾患における小腸マイクロバイオームの研究に応用することに力を注ぐのではなく、私たちは欠陥のある検査を広範なカテゴリーの個人に適用し、陽性所見を "細菌の過剰増殖 "と平然と決めつけ続けている。
この2部構成のレビューにおける我々の課題は、SIBOにおける呼気試験の現状と、過敏性腸症候群や腹部膨満や腹部膨張などの原因不明の胃腸症状に対するSIBOの適用の妥当性を批判的に評価することである。第I部では、呼気検査の概念とその重大な限界について概説する。第II部では、宿主因子に反応する腸内細菌群集の動的な状態について論じ、その代謝産生がどのように一部の患者に症状を引き起こすかを理解するためには、単に絶対数に注目するのではなく、小腸におけるこれらの細菌群集の複雑さについて、より多くの研究が必要であることを強調する。
1.1 Part I. 腸脳相互作用障害（DGBI）におけるSIBOの呼気試験：欠陥のある概念
1.1.1 ラクチュロース水素呼気試験（LHBT）の基本概念-腸管通過時間の測定法
SIBOの診断にLHBTを使用する根本的な欠陥は、胃および小腸から盲腸までの通過時間に大きなばらつきがあることの影響である。LHBTは何年も前にLevittら11により、まさにこの目的のために開発されたものであり、細菌の過繁殖を測定するためではなく、盲腸通過時間を測定するためのものである。図1に示すように、非吸収性糖質であるラクチュロースは、胃および小腸の比較的細菌密度の低い領域（〜101-5個の十二指腸、103-5個の空腸、106個の回腸細菌、主に好気性菌）を通過して盲腸に到達する。ここで、嫌気性菌（～1012個の好気性菌と嫌気性菌）を含む、より多くの細菌にさらされ、急速に糖を発酵させ、H2ガス（およびCH4やH2Sを含む他のガス）を生成する。この生産がこれらのガスの唯一の発生源であり、これらのガスはすぐに血流に拡散し、呼気サンプルで容易に捕らえることができる。SIBOの呼気検査の支持者が混乱させているのは、細菌が糖を発酵させてガスを発生させるのに必要な時間である。しかし、通過時間測定の当初の検証研究では、微量の糖（0.5g）でも盲腸に直接注入すると、注入後わずか数分以内に呼気サンプル中のH2 ppmが急激に上昇することが示された。
詳細は画像に続くキャプションを参照。
図1
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1.1.2 SIBO診断のためのLHBT
SIBOの診断にLHBTを適用する場合、小腸で十分な数の細菌が過剰増殖すると、ラクチュロースを摂取してから発酵部位に到達するまでの時間が短くなる（すなわち、盲腸ではなく小腸に到達する）ため、H2ガスが早期に上昇することが提唱された。また、LHBTはGHBTと比較して、回腸の遠位SIBOを検出できるため有利であると当初は考えられていたが、GHBTではグルコースの近位吸収のため検出できなかった（以下のGHBTの議論も参照）。SIBOの診断におけるLHBTの致命的な弱点は、多くの健常人、IBS患者、特に下痢優位型IBS（IBS-D）の患者において、盲腸までの通過時間が著しく短い可能性があることである。LHBTを小腸通過の研究に応用した最初の報告（回腸遠位部におけるポリエチレングリコール（PEG）マーカーの同時到達を測定することで検証）では、健常人ボランティア（n = 40）11において、平均通過時間は72分（25～118分と非常に幅が広い）であり、ラクチュロースは通過時間の用量依存的な減少を引き起こし、この所見は他の研究でも同様であった13。シンチグラフィとラクチュロースを併用した後者の研究13では、平均通過時間が40±5分と短かったことが報告されており、最近の専門家によるコンセンサスグループ14では、LHBTに基づく正常なオロセカル通過時間は50～200分であることが示唆されている。また、健常ボランティアとIBS患者15 を比較した研究では、IBS-D患者は健常ボランティアよりも小腸通過時間が短かった（IBS-C患者は長かった）。したがって、SIBO診断マーカーとして提案されているH2上昇の診断カットオフ値である90分よりも通過時間が短い可能性は、無症状の被験者が多いIBS-D患者よりもさらに大きい。その結果、図1Bの点線で模式的に示したように、この通過時間は、陽性判定のために提案されたすべてのカットオフ時間よりも速くなり、その結果、非常に高い割合の人に偽陽性が生じることになる。この基本的な欠点は、IBS患者を対象にラクチュロースとTc99硫黄コロイドを組み合わせた検査食を用いて直接実証された16。ほぼすべての患者において、Tc99はH2の上昇前に盲腸に到達したため、図2Bに模式的に示すように、LBTがSIBOではなく、腸管通過を測定していることが確認された。図2Bに模式的に示すように、LBTがSIBOではなく腸管通過を測定していることが確認された。ここでも、また他の研究者たちによっても示されているように、多くの患者において腸管通過時間は著しく短く（図2C）、ほとんどすべての症例において、Tc99はH2上昇の少なくとも10分前、40％以上の症例では20分以上前に盲腸で検出された。上記のように、微量のラクチュロースがわずか2-3分以内にH2の有意な上昇を引き起こすことを考えると、盲腸内でラクチュロースが発酵するには十分すぎる時間がある。
詳細は画像に続くキャプションを参照。
図2
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1.1.3 グルコース水素呼気試験（GHBT）もIBS患者のSIBO診断には十分な精度を欠く
GHBTは、IBS患者のSIBO診断においてLHBTに代わる検査法として提案されている。概念的に、この検査の利点は、グルコースがNa+/グルコース共輸送体を介して小腸の近位で吸収されるため、LHBTでみられるような偽陽性の原因となるような、通過時間の短い盲腸への脱出の影響を受けにくいことである。実際、GHBTの陽性率はLHBTよりもはるかに低い（使用するカットオフ値によって異なるが、IBSでは6％～37％の陽性率、対照群では0.7％～13％）17。しかし、シンチグラフィとブドウ糖呼気試験を併用すると、ブドウ糖も盲腸に脱出する可能性があり、偽陽性率は正常な解剖学的構造では～10％、胃部分切除などの手術歴があるとさらに高くなることが示された18、 19 H2ガス産生をモニターする高感度遠隔測定カプセルを用いた研究20では、グルコース摂取後に小腸で有意なH2 PPMを検出できなかったが、結腸ではレベルの上昇を検出できた。空腸吸引液中のGHBTとCFU/mlの両方を調べた研究では、菌数が105 CFU/mL以上であっても相関を示すことができなかった21-23。このことは、IBS患者の小腸における細菌数の増加は、グルコース摂取後に異常レベルのH2およびCH4を産生するには十分ではない可能性がある一方で、細菌数がはるかに多い強皮症のような病的状態では、小腸に由来するこれらのガスの検出可能なレベルが発生する可能性があることを示唆している。さらに、1000人以上の患者を対象とした最近の実臨床研究24では、機能性腸疾患が疑われる患者における検査の陽性率は2％未満であった。この考察と以下のGHBT研究のさらなるレビュー（iv, 4.を参照）に基づくと、この患者集団におけるGHBTの性能特性もまた劣悪であり、IBS患者におけるルーチンの臨床使用には受け入れられないようであることは明らかである。
1.1.4 IBS-SIBO研究の批判的レビュー
IBS患者に対する呼気検査の推奨者は、多くの指針に基づいてこの推奨を行っている。読者を支援するため、ここでは、その後の研究で立証できなかったか、IBS患者のSIBOに対する呼気検査の支持者がしばしば誤って説明している4つの原則を検討する：
IBS患者の大多数はLHBTに基づくSIBOである。
画期的な研究10、25は、IBS患者のほぼ80％がSIBOであることを示唆した。これらの知見が当初は疑問視されたものの、LHBTの支持者たちがその後何年にもわたって診断基準を繰り返し変更したため、IBS-SIBOに関する文献は、図3に示すように、ますます難解なものとなった。H2 ガスのカットオフ値、例えば 90 分または 180 分までに 20 PPM を使用するかにかかわらず、図 4 の例に示すように、LHBT はどの時点でも IBS 患者と健常対照者を識別できないことが複数の研究で示された。メタン(CH4)や、最近では硫化水素(H2S)の診断基準としての追加は、これまで検証されていません。従って、呼気検査で検出されたCH4がどこに由来するかを知ることは不可能である。SIBOの「ゴールドスタンダード」とされる空腸吸引液からの培養も、ゴールドスタンダードの存在を否定すると同時に27、この新しいスタンダードを検証していない著者らによって、空腸では105 CFU/mLから103CFU/mlに、そして十二指腸では103CFU/mlへと、時間の経過とともに変更された（図3）。北米のコンセンサスを引用すると、"過剰なメタン生成を定義する最適な基準は明確でない"。
詳細は図に続くキャプションを参照。
図3
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詳細は画像に続くキャプションに記載
図4
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呼気検査は抗生物質に対する反応を予測し、抗生物質投与後は正常化する。
どのような検査においても、臨床医にとって重要な問題は、その検査結果が臨床治療に影響を与えるかどうか、つまり予後や治療効果を予測できるかどうかである。IBSにおけるSIBOとの関連では、呼気試験陽性が抗生物質治療に対する反応を予測するかどうかが具体的な問題となる。残念なことに、原因を問わず、事実上あらゆるSIBO治療に関する文献は限られており、その解釈は、研究集団、研究デザイン（抗生物質の選択、投与量、治療期間、追跡調査）、臨床転帰のばらつきによって悩まされている。さらに、多くの研究は観察研究またはオープンデザインであり、プラセボ対照試験はほとんどなく、異なる抗生物質レジメンの比較はほとんど行われていない。表1にまとめたように、SIBOの除菌率や呼気検査の正常化率は7％〜100％と幅があり、症状の反応率も同様のばらつきがある。28,29これらの研究は、SIBOの無症状者、強皮症患者、様々な基準で定義されたIBS患者など、様々な研究集団で行われた。ほとんどの研究では、抗生物質の介入としてリファキシミンが取り上げられており、呼気試験正常化の用量反応関係についてのエビデンスが示されている。試験期間は非常に多様であり、試験期間が奏効に及ぼす影響に関するBaeらの報告を考えると重要な問題である30。
表1. SIBOおよび関連疾患における抗生物質療法の研究。
著者 年 研究対象者数 N SIBOの診断方法 レジメン 除去率 正常化率 症状反応率 コメント
Attar81 1999 下痢を伴うSIBO 20 水素呼吸試験（HBT）
ノルフロキサシン
アモキシシリン/クラブラン酸
S. boulardii
30%
50%
いずれの抗生物質投与群もプロバイオティクス投与群より優れていた。
Pimentel25 2000 IBS（Rome I） 202
ラクツロースHBT（LHBT）
78% 陽性
ネオマイシンおよび他のレジメン 全体 53
下痢 62
腹痛 56
追跡調査を受けたのは47名のみ
10日間治療
Di Stefano82 2000 SIBO 21 グルコースHBT(GHBT)
リファキシミン1200g/日
クロルテトラサイクリン 1g/日
70%
27%
症状反応 同様 7日間治療
Castiglione83 2003 クローン病 29 GBHT
メトロニダゾール 250 mg/日
シプロフロキサシン 500mg b.i.d.投与
87%
100%
85%
83%
鼓腸
10日間治療
Pimentel10 2003 IBS（ローマ I） 111 LHBT
ネオマイシン 500mg 1日2回投与
プラセボ
20%
2%
35%
11%
主要アウトカムは複合スコア
10日間治療
Lauritano84 2005 SIBO 90 GHBT
リファキシミン600
リファキシミン800
リファキシミン1200
17%
27%
60%
記録なし すべて1日1回投与、7日間治療
Biancone85 2000 「不活性」クローン病 14 HBT
リファキシミン 1200 mg/日
プラセボ
100%
30%
効果なし 撲滅率は2週間後のもので、1ヵ月後には皆無。7日間投与。
シャララ34 2006
腹部膨満感と鼓腸
(54%-59% ローマⅡ+)
124 LHBTはすべて陰性
リファクスミン800mg/日
プラセボ
すべて陰性だが呼気水素排泄量は低下
41% (41%)
23% (18%)
10日間投与。水素排泄量の減少は、腹部膨満感および鼓腸の改善と相関していた。
Scarpellini86 2007 SIBO 80 GHBT
リファキシミン1600mg/dy
リファキシミン1200mg/dy
80%
58%
記録なし 7日間の治療
Majewski87 2007 SIBO 20 GHBT リファキシミン 800 mg/dy 54
下痢 86
腹部膨満とガス 83
4週間治療
Esposito88 2007 IBS (症状ベース) 73 LHBT または GHBT Rifaximin 1200 mg/dy 53% 症状の有意な軽減 7日間治療
Majewski89 2007 IBS 93 GHBT Rifaximin 800 mg/dy 75% 88%で症状スコアが減少。1ヶ月間投与
Lauritano90 2009 SIBO 142 GHBT
リファキシミン 1200 mg/dy
メトロニダゾール 750 mg/dy
63%
44%
記録なし 7日間治療
Furnari91 2010 SIBO 77 GBHT
リファキシミン 1200 mg/dy
リファキシミン＋グアーガム
62%
87%
87%
91%
正常化した人の臨床的改善率。7日間治療
Collins28 2011 SIBO-腹痛を有する小児 75 LBHT
リファキシミン 1650 mg/dy
プラセボ
20% 差異なし 10日間治療
Rosania92 2013 SIBO 40 LBHT および GBHT
リファキシミン 400 mf/dy + L. casei
リファキシミン400mg/dy + FOS
83%
67%
奏効率 NS
6ヵ月後に評価；14日間投与
Scarpellini93 2013 小児 IBS 50 LBHT リファキシミン 600 mg/dy 64% 症状改善 1週間治療
Tahan94 2013 小児における SIBO 20 LBHT トリメトプリム-スルファメトキサゾールとメトロニダゾール 95
Ghoshal95 2016 IBS (Rome III) (+) および SIBO なし (-) 80 吸引および GBHT
ノルフロキサシン 800 mg/dy
プラセボ
100%
0%
87.5% (+) 25% (-)
0% (+) 0% (-)
10日間投与。1ヵ月後の症状反応。6ヵ月後に再検査 - 差異なし
Tuteja29 2019 IBS（Rome III） 50 LHBT
リファキシミン 1100 mg/dy
プラセボ
7%
22%
症状への影響なし 湾岸戦争退役軍人に2週間投与。
Garcia-Collinot96 2020 SIBOを伴う強皮症 40 HBT
S. Boulardii
メトロニダゾール
両方
33%
25%
55%
下痢、腹部膨満感などはBoulardiiと併用レジメンのみで改善した。 2週間投与。
Zhuang97 2020 IBS-D (Rome IV) 78 LBHT Rifaximin 800 mg 44% 58% 2 週間治療し、10 週間追跡。
機能性ディスペプシア 83 GBHT
モサプリド 15 mg/dy
リファキシミン 1200 mg/dy
リファキシミン＋モサプリド
17%
22%
35%
鼓腸と胸部不快感 リファキシミンで改善 2週間投与
IBSの中で特にSIBOに注目すると、データはさらに縮小し、方法論的な問題も残る。
Pimentel氏らは、最初の観察研究において、被験者47人のうち25人が（様々な抗生物質を用いて）SIBOの完全除菌に成功し、下痢と腹痛（腹部膨満感は除く）の症状の改善は、除菌されなかった被験者よりも有意に大きかったと述べている25。その後の二重盲検プラセボ対照試験で は、ネオマイシンを500mg×10日間、1日2回 投与した結果、IBS症状の複合スコアが35％ 改善したのに対し、プラセボ群では11.4％の 改善にとどまった。表1に示したように、それ以後の結果では、呼気検査と抗生物質治療に対する症状反応との間にさまざまな相関関係があることが明らかになっている。IBSにおける抗生物質の有効性を示したその後の画期的な研究において、呼気検査は報告されていないか31、あるいは一部の集団でのみ実施されていた。非便秘性IBSの治療薬としてリファキシミンがFDAに承認されるきっかけとなったTARGET第III相試験32では、1,260人の全患者のうちLHBTを受けたのは98人だけであった33。これらの患者の48％が550mg/日量のリファキシミン2週間投与に対する全奏効者と定義されたが、呼気試験の正常化は29％でしかみられなかった。驚くことではないが、治療後の呼気試験の結果はリファキシミンに対する反応を予測するものではなかった。呼気試験が正常化した患者の76.5％が反応ありと判定されたのに対し、正常化しなかった患者では56％であった。まとめると、抗生物質によるSIBOの除菌/呼気試験の正常化と症状反応との関係は、一貫性があるわけでも、明確であるわけでもない。
IBS患者の一部は抗生物質治療で症状が改善する
当初報告された抗生物質に対する高い奏効率10, 25は、十分にデザインされた臨床試験では実現しなかった。厳密な研究によると、治療効果はプラセボに対して10%程度であり32、微生物シグナル伝達経路ではなく神経シグナル伝達経路を標的とする他の治療法と同等かそれ以下である。この観察結果をヒトにおける発酵反応に関する知見35, 36と合わせると、抗生物質の効果の多くは、これまで示唆されてきたような小腸ではなく、大腸の発酵菌の抑制によるものである可能性が高い。また、健康なボランティア（すなわち、SIBOの症状がない）37において抗生物質がH2産生を抑制したことを示すLBT試験や、PEGによる便秘治療が成功した便秘患者ではH2産生が顕著に減少する38。さらに、Shararaら34は、リファキシミンに対する奏効率は第III相試験と同様であったが、ベースライン時にLHBTが陰性であった被験者におけるものであったと報告している。
メタアナリシスでは、IBS患者の呼気検査陽性の割合が健常対照群よりも高いことが示されている。
呼気検査を用いた研究を検討した複数のメタアナリシス39-41が実施され、IBS患者では健常対照と比較して呼気検査陽性の有病率が高いことが一貫して報告されている。この違いは、SIBOとIBS患者との因果関係を証明するために、SIBO仮説の支持者によってしばしば示唆されてきた。カナダのIBSガイドラインは、2698人のIBS患者を含む24のケースシリーズを同定し、全体として25%がGHBT陽性であった28が、その割合は4%42から69%の間でばらつきがあった43。このガイドラインはまた、13のケースコントロール研究で、健常対照と比較したIBS患者の呼気試験陽性のプールオッズ比が6.29（95%CI = 4.55-8.68）であったことを報告している28。このような強い関連性があるにもかかわらず、ガイドラインはIBS患者のルーチンの呼気検査を支持しなかった28。同グループは、呼気検査を行う主な理由は、IBSを他の消化器疾患と区別するためであり、また治療の標的を定めるのに役立つためであるとして、このような決定を下した。前述したように、リファキシミンは呼気試験陽性患者でもわずかな効果しかなく、他の代替薬と比較して有効性は高くない。さらに、呼気試験陽性と関連するGI疾患には、消化不良、42, 44-47 胃食道逆流症（GERD）、48 セリアック病49、潰瘍性大腸炎50など、呼気試験を実施することが推奨されていないものも多い。全般的に、健常対照群ではなく疾患対照群を用いた場合、呼気試験陽性とIBSとの間に関連はみられなかった（図5）。ただし、GERDの場合は、GERD患者全員がPPIを服用していた48。消化不良研究においても、PPIまたはH2R拮抗薬を服用している患者がいた。このような酸の抑制はSIBOにつながる可能性があるが、PPIの使用とSIBOとの関連は示されていない51。最も可能性の高い説明は、グルコースH2呼気試験が陽性であることが、消化器疾患の非特異的な指標であるということである。このような非特異的な関連性の例としては、ピロリ菌が発見される以前52の消化性潰瘍疾患における運動異常や、機能性ディスペプシアに限らず様々な消化器疾患における十二指腸好酸球増多が挙げられる53。文献の系統的レビューによると、GHBT陽性はIBSの診断には有用ではなく、むしろいくつかの異なる消化器疾患において異常であり、直接的な治療には役立たない可能性がある。
詳細は画像に続くキャプションを参照。
図5
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キャプション
1.1.5 主要学会の相反するガイドライン
この分野での論争は、SIBOの重要性と異なる臨床環境における呼気検査の使用に関する相反する推奨に明確に反映されている。消化器疾患における水素およびメタンをベースとした呼気検査に関する北米のコンセンサスでは、専門家は、呼気検査は一般的な消化器疾患の評価において有用で、安価、簡便かつ安全な検査であると述べている。彼らは、SIBOに対するグルコースまたはラクツロースの呼気検査において、90分までにH2が20 PPM以上上昇した場合、陽性とみなすことができると勧告している54。この勧告は、現在採用されている呼気検査は感度と特異度が低いこと、標準化のためにはさらなる検証研究が必要であること、およびエビデンスベースが非常に低いことを認めているにもかかわらず、SIBOに関するACGの臨床ガイドラインに記載されている55。H2およびCH4呼気試験の使用に関するヨーロッパのガイドラインは、やや異なる結論に達し、真のゴールドスタンダードが確立されるまでは、水素呼気試験を使用することができると推奨しているが、特にラクチュロースによる偽陽性の問題を認めており、したがって、ラクチュロースよりもグルコースを推奨し、可能であれば、偽陽性のリスクを低減するために、同時にシンチグラフィーを追加することを推奨している56。これと同様に、アジア太平洋地域のガイドラインは、検査の問題点を強調し、検査の基質としてラクチュロースではなくグルコースを推奨し、ラクチュロースによるオロセカル通過時間が90分より短いことが多いことから、北米のコンセンサスで提案されているラクチュロース水素呼気試験の早期ピーク基準は使用できないと述べている57。これらの問題に基づき、著者らは呼気検査の使用に関する具体的な診療ガイダンスを示していない58。
IBSにおけるSIBOの役割については、依然として論争が続いており、症例対照研究の最近の系統的レビューとメタアナリシスでは、文献はSIBOとIBSの関連を示唆しているが、全体的なエビデンスの質は低いと結論づけている39。ガイドラインでは、IBS患者の診断ワークアップにおける呼気検査の使用に関する推奨は異なっており、イギリスとカナダのガイドラインでは、IBSにおける呼気検査の使用に明確に反対している59, 60のに対し、最近のアメリカのガイドラインでは、IBSにおける呼気検査の使用に対する推奨も反対も含まれていない61, 62。
まとめると、消化器内科の大規模な患者群におけるSIBOの関連性と呼気検査の有用性に関する見解の相違は、異なるガイドラインやコンセンサス・ステートメントにおける推奨の相違に明確に反映されている。
1.2 Part II. 小腸における動的微生物群集の潜在的役割
IBS症状の発生におけるマイクロバイオームの潜在的役割をよりよく理解するためには、小腸における微生物と宿主の相互作用のメカニズム研究が必要である。臨床応用に至るまでにはさらに多くの研究が必要であるが、こうした研究の指針となる重要な知見も数多く出てきている。
1.2.1 小腸マイクロバイオームを形成する因子
小腸内細菌叢は、食事と、栄養素の消化・吸収を促進するように設計された管腔環境のユニークな物理化学的特性によって大きく形成される。これには、体内で最も長い臓器の一つ（平均長690.1+-93.7cm63；外科検体からの測定）であるにもかかわらず、通過が速いこと（通過時間中央値196～287分；方法論や研究コホートによって異なる、 64-69）、蠕動運動や膵臓・腸からの分泌物、静菌作用のある高濃度の胆汁、特殊な免疫細胞（抗菌ペプチドを放出するパネス細胞、上皮内・間膜前膜リンパ球、IgA産生形質細胞）により促進され、微生物の大部分を排除する。小腸近位部の微生物密度と多様性が低いため、細菌による炭水化物の発酵と胆汁の脱共役化が制限され、脂肪と炭水化物の最適な消化吸収が可能になる。遠位小腸に向かうにつれて、微生物密度（約103-5 CFU/mLから107-8 CFU/mLに増加）27, 69と多様性（グラム陽性菌と嫌気性菌の割合の増加）が増加するが、これは酸素濃度の低下とともに、pH（近位小腸では5.7-6.4程度、遠位小腸では7.3-7.7程度）70と胆汁酸代謝が着実に増加するためである71。小腸の微生物組成を明らかにした数少ない研究によると、十二指腸では放線菌とプロテオバクテリアが優勢な細菌群である。空腸では、プロテオバクテリア（Proteobacteria）、放線菌（Actinobacteria）、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）を伴うファーミキューテス（Firmicutes）のレベルが高く、回腸微生物叢はバクテロイデス（Bacteroides）、クロストリジウム（Clostridium）、エンテロバクテリア（Enterobacteria）、エンテロコッカス（Enterococcus）、ラクトバチルス（Lactobacillus）、ヴェイヨネラ（Veillonella）が優勢である72 最近の研究では、小腸マイクロバイオームの特徴を明らかにするために、摂取後の異なる時間にサンプルを収集するようにプログラムされたカプセルを用いた73。その結果、小腸では便と比較して、Bilophila wadsworthia、Escherichia/Shigella属、Proteobacteria属のEnterococcus属、Bacteroidetes属のBacteroides属、Firmicutes属のRomboutsia属の濃度が高いことが判明した。興味深いことに、小腸では大腸に比べて個体間および個体内変動が大きく、小腸のダイナミックな栄養環境によるものと考えられる。管腔環境に加えて、食事も小腸マイクロバイオームの形成に重要な役割を果たしている。高脂肪食は、クロストリジウムの増殖を促進し、ビフィズス菌とバクテロイデスの減少を伴う。74 このような微生物プロフィールは、脂質吸収の増加および小腸上皮の脂質輸送に関与する遺伝子の発現増加と関連している。大腸とは異なり、小腸のマイクロバイオームは、単糖を代謝する能力が著しく高い（糖リン酸化酵素系、ペントースリン酸経路、乳酸発酵、プロピオン酸発酵の発現が増加）76。このように、小腸はもろい均衡を保っており、食事と管腔環境の相互作用が微生物の組成と機能を形成している。その結果、消化、吸収、生得的・適応的粘膜免疫系の機能に影響を及ぼす。
1.2.2 何が重要か-小腸微生物の密度か組成か、あるいはその両方か？
小腸内の物理化学的環境の変化によって、小腸内のすべての細菌または一部の細菌の増殖が促進される可能性がある。実際、小腸通過が遅くなりやすい解剖学的構造の変化を有する患者における下痢は、近位小腸における微生物密度の増加（SIBO）に起因し、その結果、消化不良と吸収不良が生じる。SIBOが最初に報告されて以来、一次性または二次性の小腸運動障害、プロトンポンプ阻害薬や無胃酸症の摂取によるpHの上昇、肝硬変における胆汁分泌の変化、免疫不全状態のような抗菌性防御の喪失など、通過に影響を及ぼす新たな病態が、近位小腸での細菌の増殖を可能にする小腸内腔環境の変化要因として認識されている69。小腸における微生物密度の増加は、細菌による胆汁酸の早期脱共役による脂肪吸収不良（脂溶性ビタミンを含む）および腸管分泌の増加、炭水化物の過剰な微生物発酵による代謝産物による通過促進、細菌によるビタミンB12利用の増加による貧血を引き起こすと考えられている77。この基本的な概念は、上述したさまざまな危険因子に関する重要な考察をもたらす。というのも、それぞれの危険因子は、管腔環境の異なる側面（すなわち、通過、胆汁分泌、pHなど）に変化を引き起こすからである。しかし、小腸内細菌がこれらの症状の発生に関与しているかどうか、関与しているとすれば、微生物密度の増加か、微生物組成と機能の変化か、あるいはその両方が原因かどうかについては、まだ不明である。
次世代シークエンシング技術と培養法の改良の出現により、微生物密度の増加から、さまざまな症状複合体を説明しうる小腸微生物組成と機能の特異的変化の同定に焦点が移っただろうと予想される。その代わりに、小腸における細菌増殖の増加を同定するための非侵襲的サロゲート（呼気検査など）の開発に多大な努力が払われた。呼気試験は簡便であるため、SIBOの典型的な危険因子が存在しない場合でも、さまざまな消化器症状を有する患者に使用されるようになった。小腸内細菌密度には個人差があり、健康な無症状者の高い割合が呼気検査と小腸吸引液の培養の両方でSIBOと定義されるレベルを有することが判明していることを考えると、このことは特に重要である41。食事を含むいくつかの要因が、症状を引き起こすことなく小腸マイクロバイオームに影響を与える可能性があるため、これは驚くべきことではないが、危険因子および/または典型的な症状がない場合の微生物密度の検査の特異性に疑問を投げかけるものである。16人の患者を対象とした小規模な研究では、習慣的に高繊維食を摂っている患者の50％近くが、消化器症状がないにもかかわらずSIBOを発症していることが指摘されている。この小規模な研究は、より大規模なコホートで再現する必要があるが、この所見は、腹部膨満感や吐き気などの症状の決定要因として、小腸細菌による微生物発酵の増加を否定するものである。
最近になってようやく、小腸内微生物の構成と機能の重要性が認識され始め、細菌の絶対数から目をそらすようになった。下痢、腹部膨満感、腹痛などの消化器症状を有する患者126人23を対象とした研究では、微生物学に基づく症状指標は、SIBOの有無ではなく、有症状患者と健常者を区別した。症候性患者のサブセットでは、十二指腸吸引液中のエルビニア属、エシェリヒア属、ビフィドバクテリウム属、ラクトバチルス属などの保有量が高かった。SIBOの有無による微生物組成の有意差は認められなかった。これは、SIBO陽性患者98人とSIBO陰性患者385人を対象とした別の最近の研究78とは対照的である。著者らは、培養とハイスループットシークエンシングによってSIBOを定義し、十二指腸吸引液中の微生物数が103 CFU/mL以上105 CFU/mL未満と105 CFU/mL以上の被験者では、微生物のα多様性が徐々に減少し、エシェリヒア/シゲラ菌とクレブシエラ菌の相対量が増加し、微生物ネットワークの結合性が低下していることを明らかにした。前者の研究では、好気性/嫌気性の豊富な栄養培地で>105 CFU/mLを用いたのに対し、後者の研究では、MacConkey培地（Escherichia/ShigellaおよびKlebsiellaを含むEnterobacteriaceaeのようなグラム陰性菌に選択的）で>103 CFU/mLを用いた。 54後者のアプローチは、培養に基づく方法が、細菌数の計数だけでなく、特定の細菌ファミリーが多い症候性患者のサブセットの同定にも有用であることを示しており、これにより標的治療が可能になる可能性がある。方法論は異なるものの、小腸マイクロバイオームの特徴付けに焦点が当てられるようになってきたことは歓迎すべき変化であり、この分野における重要なギャップの解決に役立つであろう。
1.2.3 小腸マイクロバイオーム主導のメカニズムは大腸のものから外挿できない
大腸にはマイクロバイオームが多く存在すること、大腸の感覚神経の構造と機能が比較的広く理解されていること、細菌の検査やサンプリングが容易であることなどから、ほとんどの研究は、消化器症状を引き起こす微生物管腔シグナルの伝達源として大腸に焦点を当ててきた。酪酸のような短鎖脂肪酸は、セロトニン作動性シグナル伝達を促進し、上皮バリアを維持し、大腸収縮力を高める上で重要である。例えば、トリプタミン（トリプトファンの脱炭酸により産生される）はセロトニン受容体-4（5-HT4）を活性化し、体液分泌を増加させる。一方、細菌が産生するヒスタミン、イソバレレート、GABAは、それぞれ肥満細胞、腸クロム親和細胞（EC細胞）、感覚ニューロンを活性化することにより、内臓感覚を調節することができる79。生理活性分子の産生に加え、細菌は宿主のプロテアーゼを阻害し、宿主の胆汁酸を脱共役および脱炭酸するという重要な役割も担っている79。これらの機序がDGBI患者の一部で役割を果たしている可能性があるという十分な証拠がある一方で、同じ代謝産物および細菌の機能は小腸でも認められるが、その生理学的作用はまだ明らかにされていない。これは、小腸マイクロバイオームの十分な特徴付けがなされていないためだけでなく、小腸の感覚神経支配だけでなく、管腔シグナルの伝達に関与する上皮および神経上皮回路がブラックボックスのままであるためでもある。小腸の上皮は特殊で、特殊な免疫細胞が存在し、粘液層が薄い。EC細胞のような細胞は、管腔シグナルの感覚的・機械的変換器としての役割を果たすが、小腸と結腸の両方に存在するものの、2つの場所ではやはり異なっている。従って、小腸の役割を調べる特別な研究が必要であり、単に大腸から外挿することはできない。小腸に焦点を当てるというこのシフトは現在進行中であり、最初の知見はこのアプローチが有望であることを強調している。
2 結論
この叙述的レビューでは、IBSおよび関連疾患の患者におけるSIBOの診断のための呼気検査は不正確であり、この目的のための診断検査としては放棄されるべきであるという説得力のある証拠を概説している。呼気検査は、米国をはじめとする多くの国々で、業界主催の検査を通じて消費者に直接提供されるようになり、もはや医師が検査結果を指示したり解釈したりする必要がなくなったため、このメッセージはますます切迫したものとなっている。最近では、食事中や食後のガス産生をモニターする家庭用検査機器が宣伝されているが、検査結果の検証は行われていない。SIBO-IBS仮説がソーシャルメディアで宣伝され続けるにつれて、検査数はさらに増えるかもしれない。偽陽性の検査や臨床的根拠のない結果が多発することは、患者にとって有害な結果をもたらす可能性があるため、これは非常に懸念すべきことである。最も重要なことは、エビデンスが不足しているSIBO診断につながり、しばしば混乱、不安、医療システムに対する信頼の喪失を引き起こす可能性があるということである。検査が陽性であった場合の実際的な結果としては、通常、有害な可能性のある抗生物質が1コース以上投与されることになる。また、誤診は患者にかなりの経済的負担を強いることを認識することも重要である（例えば、呼気検査は最高300ドル、抗生物質の1コースは1000ドル以上かかる。）
SIBOの概念をDGBIに適用することの難しさは、吸収不良の徴候を伴う強皮症、二次的な小腸手術や回盲弁切除などの消化管運動障害を伴う「古典的な」病態におけるSIBO診断の信頼性を損なうものであってはならない。このような状況では、GBTの検査前確率が高くなり、診断精度が高まる。抗生物質による治療を直接行うか、あるいは治療の指針として呼気検査を最初に行うかは、検査の入手可能性、費用、患者や医師の好みなど、多くの要因に左右される。
この総説はまた、小腸および大腸の微生物叢が一部の患者にIBS様の症状を生じさせる可能性があることを否定するものではない。むしろ、単に細菌の絶対数を測定するだけでなく、細菌群集の複雑さと、特に食事や、胃酸や胆汁酸塩などの消化器関連因子に反応した、宿主に対する恒常的な代謝反応に注目することの重要性を強調している。摂取・回収可能なカプセルを用いて小腸や結腸を非侵襲的にサンプリングする新たな技術や、サンプルに対するハイスループット分子技術の応用は、この複雑な分野を解明し、罹患した患者に対する治療を個別化する機会として大いに期待できる。今後のヒトを対象とした研究では、この複雑な生態系における交絡因子をコントロールする努力を続け、他の研究者が再現できるような厳密な方法で統合生物統計学を適用し、相関因子の因果関係を確立するためのメカニズム研究を計画すべきである80。
著者貢献
すべての著者が等しくこの研究に貢献した。
謝辞
SVとPMは、カナダ保健研究所（CIHR）の助成金（FRN 145105 Inflammation, Microbiome, and Alimentation）の支援を受けている： Gastrointestinal and Neuropsychiatric Effects: the IMAGINE-SPOR chronic disease network）。SVはCIHRの追加助成金（PJT 153231）の支援も受けている。PKは米国国立衛生研究所（NIH）の助成金（DK111850）の支援を受けている。EQは4Dファーマ、アトモ・バイオサイエンシズ、シンドーム、武田薬品、Vibrantから研究助成を受けている。
利益相反声明
SVはpH感受性の鎮痛薬を開発するpHarm Therapeutics Inc.の共同設立者である。EQは4D Pharm、Atmo Biosciences、Biocodex、Nimble Bioscience、Novozymes、Vibrantのコンサルタントを務める。
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