帝王切開で出産した乳児の腸内細菌叢組成に対するプロバイオティクス補給の効果。探索的無作為化非盲検並行比較試験

哉百名

2023年1月20日 16:19

Yujiao Gong, Hui Zhong, Jing Wang, Xianggeng Wang, Linsheng Huang, and 3 more

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https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2424284/v1

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ステータス
レビュー中

BMCマイクロバイオロジー

バージョン1
2023年1月19日掲載

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要旨
背景帝王切開（CS）で出生した乳児は、腸内細菌叢の変化により、後年、免疫関連疾患のリスクが高まる可能性がある。最近の研究では、帝王切開で出産した新生児の腸内細菌叢の異常の予防にプロバイオティクスの投与が注目されている。本研究は、CS分娩児の腸内細菌叢に対するプロバイオティクス補給の効果を検討するために行われた。

方法 CS分娩された満期新生児30名を介入群（Bifidobacterium longum、Lactobacillus acidophilus、Enterococcus faecalisを含むプロバイオティクスを2週間経口補充）と対照群に無作為に割り付けた。便は出生時および出生後2週間と42日目に採取された。腸内細菌叢の構成は、16S rRNA配列決定技術を用いて解析した。

結果プロバイオティクスを補充した CS 分娩児では、適用菌種が豊富であった。プロバイオティクスは，Bacteroides，Acinetobacter，Veillonella，Faecalibacteriumなどいくつかの有益な細菌の存在量を増加させた．病原性細菌であるKlebsiellaのコロニー形成は介入群では少なかった。

結論プロバイオティクスをCS直後に投与することで、腸内細菌叢の組成が豊かになり、腸管初期コロニー形成のパターンが変化することが明らかとなった。

新生児

腸内細菌叢

プロバイオティクス

帝王切開

腸内コロニー形成

図

図1
図1

図2
図2

図3
図3

図4
図4

背景
乳児の腸内細菌叢のコロニー形成は出生時に始まり、生後数年間は動的で細かく制御された過程であると考えられている[1]。乳児は、発育に重要な時間帯に特定の微生物シグナルを受け取る可能性があります。腸内細菌叢が免疫系 [2]、代謝系 [3]、消化管 [4]、神経系 [5] の発達と機能に決定的な影響を与えることはよく知られている。

乳児の微生物叢は非常に不安定であり、分娩様式など多くの要因によって影響を受ける可能性があります。乳児が帝王切開（CS）で生まれた場合、乳児腸内細菌叢の自然なコロニー形成と発達は阻害される [6]。150カ国の縦断研究では、1990年の6.7％から2014年の19.1％へと増加傾向にあることが示されています[7]。CSに関連する母体と新生児のリスクに加え、乳児の腸内細菌叢の異常にもつながり、アレルギー [8]、免疫疾患 [9]、代謝障害 [10]など、長期的な健康が損なわれる可能性があります。CSの増加率は、幼少期の微生物叢の破壊のために、公衆衛生上の重大な懸念を提起している；しかしながら、今日まで、特定の治療方法はまだ不足している。腸内細菌叢の破壊的影響を防止または減少させることが、乳児の健康な発達にとって重要であることがますます明らかになってきている。

我々の以前の研究[11]で示したように、CS生まれの乳児ではBifidobacteriumの腸内コロニー形成の遅れが観察され、これは以前の臨床研究[12, 13]と一致している。さらに、CS産児では経膣分娩児に比べ、Lactobacillusのコロニー形成が著しく損なわれている[14]。Al-Balawiら[15]は、生後1週間の健康な新生児の初期コロニー形成において、Enterococcus faecalisが最も優勢で、全乳酸菌の60%以上を占めていることを示した。初期コロニー形成菌は、免疫系の発達に重要な役割を果たすとともに、日和見病原体の過繁殖を防ぐことでコロニー形成抵抗性をもたらす[16]。そのため，CSで出産した新生児に，生後早期の重要な細菌種を代表するプロバイオティクスを投与して腸内細菌叢を調整する試みがなされてきた．本研究の目的は、CS分娩児のグローバルな腸内細菌叢組成に対する多種類のプロバイオティクス（Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecalis）の出生後の補給の効果を調べることであった。

材料と方法
患者および試験デザイン
2018年1月から2019年3月まで、同済大学医学部上海十人病院小児科で実施した探索的無作為化オープンラベル並行対照試験である。無作為化前に、登録された新生児の保護者全員からインフォームドコンセントを得た。このプロトコルは、上海第十人民病院の倫理委員会（承認番号：SHSY-IEC-4.1/21-188/01）の承認を受け、ヘルシンキ宣言の教義に従った。この研究はClinicaltrials.gov（NCT05086458）に登録された。

CSで生まれた新生児と、生後30分後に両親が母乳のみで育てることを決めた新生児のみを対象に、研究への参加資格を評価した。以下の基準に従って、合計35人の連続した新生児が研究に登録された。1）妊娠合併症のない25歳から35歳の初産婦、2）2500g≦出生体重＜4000g、37週≦妊娠週数＜42週、出生時の窒息歴なし、3）登録時に24時間以内であること、であった。除外基準は以下の通り。1) 分娩時に母親が抗生物質治療を受けていた、またはプロバイオティクスサプリメントを摂取していた、2) 乳児が先天性の代謝性疾患または遺伝性疾患を有していた、3) 乳児が抗生物質治療を受けた後に他の研究に参加した、4) 乳児が出生前または出生後に重大な疾患を有していた、5) 両親による同意がない、または研究を辞退していた、である。ブロックサイズは4とし、1：1割付の制限付きブロック割付を行った。ブロックサイズは研究者にも参加者にも知らされていなかった。この研究の臨床部分とは無関係のデータ管理者が、コンピュータで生成した乱数を用いて無作為化順序を準備した。適格な新生児は、プロバイオティクス化合物を2週間投与する群（プロバイオティクス群）と他の介入を行わない群（対照群）のいずれかに無作為に割り付けられた。プロバイオティクスサプリメント（BIFICO，Shanghai Sinepharm，中国，1回につき半袋，1日3回）は，1.0 × 107 CFU以上のBifidobacterium longum，Lactobacillus acidophilusおよびEnterococcus faecalisから構成されていた．

糞便サンプルは、新生児（T0）、生後2週間（T1）および42日（T2）の3つの時点で採取した。各糞便サンプルは滅菌チューブに採取され、その後、微生物分析前に-80℃で保存された。

-80℃で保存した。解析に使用する妊娠年齢、性別、出生時体重などの臨床情報は、デジタル医療記録システムから取得した。

DNA 抽出、増幅、バイオインフォマティクス解析
この研究で使用された手順は、以前の研究 [17] に記載されている。簡単に説明すると、DNA は E.Z.N.A.® Soil DNA kit (Omega Bio-tek, Norcross, GA, USA) を用いて糞便サンプルからメーカーの説明書に従って抽出し、NanoDrop 2000 UV-vis spectrophotometer (Thermo Fisher Scientific, Wilmington, MA, USA) で定量化した。腸内細菌叢の16S rRNA遺伝子の超可変V3-4領域は、特定のプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖反応によって増幅し、塩基配列を決定した。次に、増幅された16S rRNAアンプリコンをDNAゲル抽出キット（Axygen Biosciences, Union City, CA, USA）を用いて精製し、Illumina MiSeqプラットフォーム（Illumina, San Diego, CA, USA）を用いて塩基配列を決定した。FASTQファイルは、デマルチプレックス、Trimomaticによるクオリティフィルタリング、FLASHによるマージを行った。操作上の分類単位（OTU）は、3%の発散でクラスタリングされた（類似度97%）。キメラ配列はUCHIME (version 4.2.40; http://drive5.com/usearch/manual/uchime_algo.html)を用いて同定・除去した。各OTUの代表的な配列について、分類学的解析を行った。RDP Classifierアルゴリズム(http://rdp.cme.msu.edu/)を用いて、各16S rRNA遺伝子配列の分類学的解析を行った。OTU同定後、微生物群集の豊かさと多様性の比較を行った。各群で異なる濃縮度を示す分類群は、効果量と連動した線形判別分析（LEfSe）を用いて同定した。微生物構造の違いは、主座標分析により評価した。微生物の差異を比較するために用いた並べ換えの数は999とした。Co-abundance解析には、Cytoscapeプラットフォーム（バージョン3.4.0; http://www.cytoscape.org/）を使用した。

統計解析
すべての統計解析は、PASW SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA) および GraphPad Prism 7.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) を用いて実施した。連続変数は、平均値±標準偏差で表した。連続変数とカテゴリー変数の解析と比較には、それぞれStudentのt検定とPearsonのχ二乗検定を用いた。2群間の差の比較には、Mann-Whitney U rank検定を用いた。差はP < 0.05で有意とみなされた。

結果
登録された新生児のベースライン特性
合計35人の適格な新生児が研究に組み込まれた。16人の新生児が介入群に登録され、他の新生児は対照群に登録された。2人の新生児は、便のサンプルが提供されなかったため、42日後に介入群から除外された；したがって、この群のサンプルサイズは14であった。同じ理由で、表1に示すように、対照群の新生児の最終的な人数は16人であった。

表1
ベースラインの特徴

変数a

プロバイオティクス群

(n = 14)

対照群 (n = 16)

妊娠期間（日）

性別（男・女）

274.5 ± 6.56

8/6

272.25 ± 7.86

8/8

出生時体重(g)

2週目に母乳保育

42日目の母乳育児

帝王切開後の手術部位感染に対する陣痛前または陣痛中の抗生物質投与

3283.57 ± 414.11

3353.13 ± 394.7316

aデータは平均値±標準偏差またはn値で示した。
群間比較では、妊娠年齢、性別、出生時体重、授乳形態、産前・産後の母親の抗生物質治療に関して、有意差はなかった。介入群の新生児には、腹部膨満感、下痢、嘔吐、敗血症など、プロバイオティクスによる副作用を経験したものはいなかった。

群集の豊かさと多様性
プロバイオティクスを投与された CS 分娩児の腸内細菌叢を特徴付けるため，プロバイオティクス群と対照群のアルファ多様性を比較した．出生時、補足図1（オンラインリソース1）に示すように、細菌の豊富さと多様性に2群間の有意差はなかった。2週目（図1a、1b）と42日目（図1c、1d）には、Supplement Fig. 2（Online Resource 1）に示すように、プロバイオティクス群で有意に高い細菌リッチネスを示し、両群間の細菌多様性に有意差はなかった。

プロバイオティクス群と対照群との間の微生物相の有意差
プロバイオティクスの全体的な効果を確立するために、我々は、サプリメントが微生物叢組成におけるCS誘発性の変化のいくつかを改善したかどうかを試験した。さらに、プロバイオティクス群と対照群の微生物叢における相対的な分類群の存在比を調査した。細菌分類群の総分布は、クラスレベルで両群間に有意な変動を示した（図2aおよび2b）。プロバイオティクス群ではコントロール群と比較してガンマプロテオバクテリアの相対的存在量が有意に減少したことが特徴的であった（図2cおよび2d）。クロストリジウムは、2週目にプロバイオティクス群で有意に増加したが（図2a、2c）、42日目には有意な差はなかった（図2b、2d）。

また、属レベルでの差も比較した（図3aおよび図3b）。注目すべきは、EnterococcusとVeillonella.disparの相対量が2週目にプロバイオティクス群で有意に増加したのに対し（Fig. 3c）、Klebsiellaが42日目に有意に減少したことである（Fig. 3d）。

Unweighted PCoAは、プロバイオティクス群の微生物相が対照群のそれとは異なることを示した（Fig. 4a, 4b）。LEfSe分析を用いて、異なるグループに濃縮されている特定の細菌を特定した。2 週間目では、線形判別分析（LDA）によって示されるように、Veillonella、Enterococcus、Clostridium、Lactobacillus、Bifidobacterium、および Acinetobacter（属レベル）、ならびに Veillonella dispar、Clostridium perfringens、および Clostridium butyricum（種レベル）がプロバイオティクスグループで優位にあった（LDA score > 3、Fig. 4c）。42日目には、属レベルでClostridium, Lactobacillus, Actinomyces, Enterococcus, Bacteroides, Faecalibacterium, Ralstoniaが、種レベルでClostridium perfringens, Lactobacillus.zeae, Faecalibacterium prausnitziiと、プロバイオティックグループで濃縮されていた (LDA score > 3, Fig. 4d)．

考察
最近の多くの研究により、腸内細菌叢の確立は、分娩様式を含む多くの環境因子の影響を受け、乱されることが確認されている[11-13, 18, 19]。この初期の微生物群集は、特にCS分娩による乳児において、プロバイオティクス介入による潜在的な調節に対して特に敏感であると考えられてきた[20]。しかし、CS微生物叢のコロニー形成に対するプロバイオティクス投与の効果は、十分に理解されていない。現在、CS分娩の新生児にプロバイオティクスを使用することを推奨する明確なコンセンサスは存在しない。我々の知る限り、これは、CSで分娩した中国人乳児におけるプロバイオティクス補給の効果を検討するために、集団および多様性における腸内細菌叢の変化に関する最初の探索的な報告である。我々は、プロバイオティクスを補充した中国人のCS産児の腸内細菌叢が、細菌の豊富さの増加や異なる細菌叢の構造など、著しい変化を示すことを発見した。

本研究では、CS出産児の腸内コロニー形成の初期に乱れがあることを示すこれまでのデータを確認した。CS出生児の初期微生物叢に偏在するBifidobacterium、Lactobacillus、Acinetobacter、Bacteroidesの低濃度は、異なる研究年齢でのプロバイオティクス補給により部分的に是正された。2週目には，Bifidobacterium，Lactobacillus，Acinetobacterの増加に加えて，Veillonella disparとEnterococcusの有意な増加がみられた．生後42日目のビフィズス菌量は両群とも同様に少なかった。しかし，プロバイオティクス群ではLactobacillusが優勢であり，Actinomyces，Enterococcus，Bacteroides，Faecalibacterium，Ralstoniaがそれに続いた。異なるプロバイオティクスが使用されているが、同様の研究では一貫してビフィドバクテリウムまたはラクトバチルスがより多く検出されている[21, 22]。最近の研究では、CS生まれの新生児にBifidobacterium breve PB04とLactobacillus rhamnosus KL53Aを含むプロバイオティクスを数日間即時補充したところ、数日でBifidobacteriumとLactobacillusによる腸内コロニー化が達成され1か月間持続したと報告されている。しかし、この研究ではBifidobacteriumとLactobacillusの標準的な定量培養を用いており、腸内細菌叢の変化については部分的な理解にとどまっている。本研究では、乳酸菌と腸球菌の腸内コロニー形成が補給開始2週間後に観察され、出生後42日目まで一貫して持続していた。しかし、Bifidobacteriumは生後42日目まで維持されなかった。1）乳酸菌に比べてビフィズス菌のコロニー形成能力が十分でない、2）プロバイオティクスの摂取期間が短すぎる、あるいは少量である、などである。ここで強調しておきたいのは、CS出生児のBacteroides集団を回復させる方法は今のところ知られていないことである[23]。CSで生まれた乳児に母親の膣分泌物を綿棒に含ませても、Bacteroidesの回復に失敗することが示されている[24]。本研究では、生後42日目にBacteroidesの腸内コロニー形成が観察された。本研究の結果は、プロバイオティクスによる早期の介入が、CSによって誘発された初期の微生物叢の異常の早期回復に寄与することを示唆している。

本研究で最も注目すべきは、Veillonella disparとFaecalibacteriumの存在量がそれぞれ介入終了時（2週間）と生後42日目に増加したことである。ある研究では、VeillonellaとFaecalibacteriumの相対的な存在量は、幼少期に喘息のリスクを持つ子供で有意に減少していることが示されている[25]。CSによる分娩は、小児喘息と関連することが確認されている[26]。微生物仮説では、腸内細菌叢が環境変化と免疫系をつなぐものと考えられており、最近のいくつかの研究により、腸内細菌叢が喘息やアトピー性疾患の予防のための治療標的となり得ることが確認されている[27-30]。本研究の目的は、主要アウトカムとしていかなる臨床的エンドポイントも測定することではなかったが、我々の結果は、早期のプロバイオティクス介入により、後年の喘息のリスクを低減することが期待できることを示唆しており、さらなる研究によって確認する必要がある。

さらに、潜在的な病原体と考えられる細菌が、プロバイオティクス群と対照群の両方に存在した。クレブシエラのような腸内細菌科のメンバーは、CSによる分娩の乳児の腸内で優勢であると報告されており［12、13］、これは我々の以前の研究でも確認された［11］。本研究では，CS の明らかな影響は Klebsiella の相対的な上昇であり，これはプロバイオティクスの補給によって改善された．Klebsiella のコロニー形成は、幼少期には見慣れない現象ではなく、通常は腸内生態系の常在菌によって制御されている。Klebsiella感染減少の正確なメカニズムはまだ解明されていませんが、病原体のコロニー形成の抑制は、コロニー形成抵抗性の直接的または間接的なメカニズムによって決定されると推測されます[31]。いくつかの先行研究により、Klebsiella属を含む大腸菌群に対するBifidobacterium株の抗菌活性が証明されている[32, 33]。私たちの結果は、Klebsiellaの減少は、おそらくビフィズス菌などの常在菌の刺激と同時に、糞便サンプル中のプロバイオティクス混合物自体の存在によるものであることを示唆した。Lowら[34]は、幼少期のKlebsiella/Bifidobacteriumの比率が高いと、後に小児期にアレルギーを発症することと相関があることを観察している。アレルギー疾患に対するクレブシエラのコロニー形成の意味は限定的ですが、クレブシエラに属する細菌は、宿主の炎症性反応の誘導に関与することが知られています。例えば、K. pneumoniae は、炎症性腸疾患モデルマウスにおける結腸原性表現型と高い関連性があることが示されました[35]。クレブシエラと腸の炎症との間の同様の関連は、疝痛を持つ乳児においても報告されています [36, 37]。したがって、早期のプロバイオティクス投与は、CS生まれの乳児に特に関連する特定の免疫表現型を改善する可能性がある。

しかしながら、2 週間および 42 日間の CS 幼児サンプルにおいて、プロバイオティクス補給は、Clostridium perfringens や Clostridium butyricum などの潜在的病原種を含む Clostridium 属の現存量を減少させなかったことに注意する必要がある。しかし、Clostridiumの腸内コロニー形成は、新生児期には非常に頻繁であり、通常は無症状である[38]。本研究では、登録された乳児に感染症状は観察されず、プロバイオティクス群ではクロストリジウムの存在量が高かった。この観察を確認するために、十分に設計された臨床研究が正当化される。

本研究にはいくつかの限界がある。第一に、腸内細菌叢に対するプロバイオティクスの効果を包括的に明らかにするには、サンプルサイズが十分でなかった。第二に、腸内細菌叢に対するプロバイオティクス介入の効果を説明するために、本研究は細菌叢の組成の変化の観察に限定され、腸内細菌叢における遺伝子発現の修飾を除外することができなかった。第三に、我々の追跡調査は、プロバイオティクス介入による長期的な臨床的または微生物学的効果を包括的に観察するのに十分な期間をカバーしていなかった。これらの限界は、より臨床的で適切にデザインされたより長期のフォローアップ研究によって克服されることが期待される。

要約すると、Bifidobacterium longum、Lactobacillus acidophilus、Enterococcus faecalisを含むプロバイオティクス混合物の補充は、CSによって誘発された有益菌対病原性菌の微生物叢ディスバイオシスの回復を促進した。これらの知見は、正常なコロニー形成パターンがない場合、プロバイオティクスによる早期介入により、腸内細菌叢の実質的な有益な制御が可能であることを示唆するものである。しかし、これらの結果を確認するためには、さらなる研究が必要である。

宣言
倫理的承認と参加への同意

この研究は、ヘルシンキ宣言の原則に沿って実施された。上海十人病院倫理委員会の承認を得た（日付/番号 SHSY-IEC-4.1/21-188/01）. すべての被験者および/またはその法的保護者からインフォームドコンセントを取得した。

論文発表の同意

該当なし。

データ及び資料の利用可能性

本研究で作成・解析したデータは、National Center for Biotechnology Informationリポジトリ、Sequence Read Archive（SRA）データベース（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra/）、アクセッション番号：SRP134214で利用可能である。

競合する利益

本項において、著者らは競合する利害関係を有しないことを宣言する。

資金提供

本研究は、中国国家自然科学基金会（助成番号81972221および81730102）の支援を受けて実施した。

謝辞

本研究において技術協力をいただいたMajorbio Biological Technology Co, Ltd.に感謝する。また、本研究に参加された新生児のご両親に感謝します。

著者情報

著者および所属

同済大学医学院上海十人病院小児科（中国上海市燕趙中路301号
Yujiao Gong1# ,Hui Zhong1, Jing Wang1, Xianggeng Wang1, Linsheng Huang1, Yutong Zou1 & Rong Yang1*.
同済大学医学部腸管疾患研究所。中国上海市延昌中路301号
秦煥朗2

*分担執筆者：楊栄

中国上海市塩倉中路301号。

Email:yangrongtongji@163.com;電話 +86-20-66301152

著者による貢献

著者の担当は以下の通りである。R.Y.、Y.G.、H.Q.が研究を設計し、R.Y.、H.Z.、J.W.、Y.G.、X.W、Y.Z、およびL.Hが被験者情報およびサンプルを収集、データを分析し、結果を解釈し、Y.GとR.Yが原稿を書き、最終内容については、R.Yが主席責任を持ち、この記事およびこの仕事の内容について保証人である。すべての著者が最終原稿を読み、承認した。

臨床試験登録：登録番号 NCT05086458，登録日：2021年10月21日

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