健康な人の血清低密度リポ蛋白質コレステロール濃度は、コレステロールの合成および吸収に依存しない

2022年12月26日 12:49

ジャーナル Nutrients Volume 14 Issue 24 10.3390/nu14245370
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オープンアクセス論文
健康な人の血清低密度リポ蛋白質コレステロール濃度は、コレステロールの合成および吸収に依存しない
Frans Stellaard 1,2,*,Sabine Baumgartner 1,Ronald Mensink 1,Bjorn Winkens 3ORCID,Jogchum Plat 1ORCID およびDieter Lütjohann 2ORCID によるものである。
1
Maastricht University Medical Center, 6200 MD Maastricht, The Netherlands, NUTRIM (School of Nutrition and Translational Research in Metabolism), Department of Nutrition and Movement Sciences
2
ボン大学病院臨床化学・臨床薬理研究所、Venusberg-Campus 1、53127 Bonn、ドイツ
3
マーストリヒト大学CAPHRI（介護・公衆衛生研究所）方法論・統計学部門、6200 MD Maastricht, The Netherlands
*
著者宛先
Nutrients 2022, 14(24), 5370; https://doi.org/10.3390/nu14245370
受理されました。2022年11月26日 / 改訂：2022年12月14日 / 受理：2022年12月15日 2022年12月15日 / 掲載：2022年12月17日
(本論文は、特集「食事性コレステロールから血中コレステロールへ」に属するものです）
総説ダウンロード注釈
概要
はじめにコレステロール（C）合成およびC吸収の薬理学的低下により、血清低密度リポ蛋白C（LDL-C）濃度が低下する。我々は、ベースラインのC合成またはC吸収が高いことが高い血清LDL-C濃度につながるのか、あるいは関係がないのかに疑問を持った。そこで、健康な被験者を対象に、血清LDL-CとC合成またはC吸収の関連性を検討した。方法は以下の通り。異なる食事をしている若い被験者（研究1）、心血管疾患を持たない軽度の高コレステロール被験者（研究2）、フラミンガム研究の健康な対照者（研究3）の3つの発表されたデータセットが用いられた。3つの研究集団は、性別、年齢、体重が異なっていた。C合成とC分画吸収率（FAR）は、糞便中のステロールバランスと安定同位体法で測定された（研究1および2）。さらに、血清総C濃度で補正した血清ラトステロールおよび血清カンペステロール濃度（R_lathosterolおよびR_campesterol）を、それぞれ肝C合成およびC FARのマーカーとして使用した（試験1-3）。線形回帰分析を適用して、LDL-C、C合成、C吸収の関連を評価した。結果は以下の通り。研究1、2、3には、それぞれ73人、37人、175人の被験者が含まれた。LDL-CとC合成量およびC吸収量、R_lathosterolおよびR_campesterolの測定値との間には、いずれの研究グループでも統計的に有意な関連は認められなかった。この関連性の欠如は、研究1と2の男性被験者を比較することで確認された。研究1被験者は研究2被験者より血清LDL-Cが50％低かったが（p < 0.01）、C合成、C FAR、R-lathosterol、R_campesterolは低くなかった。結論生理的条件下では、C合成とC FARは、健康な被験者の循環血清LDL-C濃度の主要な決定要因とはならない。この結果は、健常者および心血管疾患のリスクを有する患者を対象とした大規模な試験で確認する必要がある。
キーワード LDLコレステロール、合成、吸収、ラトステロール、カンペステロール

はじめに
血清総コレステロール（TC）、特に低比重リポ蛋白C（LDL-C）が高く、さらに肥満、2型糖尿病（DM2）、高血圧（HT）、心血管イベントの家族歴などの心血管疾患（CVD）の危険因子と合併した患者は、コレステロール低下療法によって治療されている。まず、患者は血清LDL-C濃度を十分に低下させる必要があり、ハイリスクスコアの患者はLDL-C濃度を1.5 mmol/Lまたは55 mg/dL以下にするためにさらに広範囲のLDL-C低下を必要とします[1,2]。LDL-Cの低下には、肝LDL-受容体のアップレギュレーションが必要であり、これは肝遊離Cプールの減少によって確立することができる。まず選択されるのはスタチン治療であり、メバロン酸経路の3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A（HMG-CoA）還元酵素活性を阻害することにより肝臓でのコレステロール合成を抑えることを目的としている。スタチンの増量や変更を行っても血清LDL-Cの低下が不十分な場合、一般に患者のC合成が低すぎてスタチン治療が十分に反応しないと判断される。エゼチミブは、ステロールを腸管細胞に輸送するNiemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）タンパク質を阻害し、食事性および胆汁性Cの吸収を抑え、それによって肝Cの流入を減少させる[1]。C低下効果を最大にするために、スタチンとエゼチミブを併用することがあります[3]。一般に、C低下薬、特にスタチンには大きな副作用があることが知られています。単剤治療で増量すると副作用が増強される。併用療法では、両薬剤を低用量で使用することが可能です。スタチン20mgとエゼチミブ10mgを毎日併用する。低用量の併用療法は、スタチンやエゼチミブ酸の高用量単剤療法よりも効果的である[4,5]。スタチン不耐性の場合、スタチンをベムペド酸に置き換えることができる[6]。家族性高コレステロール血症患者は、血清LDL-C値が高い、すなわち5mmol/L以上または190mg/dL以上である[7]。これは、LDL-受容体をコードする変異により受容体活性が非常に低くなること [8,9] 、あるいはLDL-受容体を異化するプロテイン変換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）の活性が高いか数が多いこと [10] により引き起こされると考えられる [11]．この場合、スタチンやエゼチミブによる治療では十分ではありません。そこでPCSK9の阻害が追加されることになる[12,13,14]。
Matthanらによって記述されたFramingham研究において、興味深い観察がなされた[15]。定義されたCVDを有し、脂質低下剤を服用していない症例が対照群と比較された。血清LDL-C濃度は正常から軽度の上昇で、両群で同一であった。したがって、この研究では、心血管イベントはLDL-C濃度の上昇とは無関係であった。著者らは、症例では、C吸収の代替マーカーを示すカンペステロール、シトステロール、コレスタノールの血清濃度（R_campesterol、R_sitosterol、R_cholestanol）がTC濃度で補正され、上昇していることを見いだした[15]。C合成の代替マーカーである血清ラトステロール濃度をTC濃度で補正したもの（R_lathosterol）は、減少していることがわかった。これらの結果[12]は、Cの吸収の増加が、血清LDL-Cを増加させずに心血管系イベントを開始させる可能性を示唆している。このことは、LDL-CがC合成およびC吸収に関係しているかどうかという問題につながる。薬物療法では、スタチンによる合成および特に肝合成の阻害とエゼチミブによる吸収の阻害が、血清LDL-Cを用量依存的に減少させることが実証されている[3]。しかし、この関係は生理的条件下でも当てはまるのだろうか？フラミンガム研究の結果は、全身のC合成とC吸収の直接測定ではなく、吸収と合成の代用血清マーカーが用いられたことにも影響されているかもしれない。吸収マーカーと直接測定された分画吸収との関連性は、生理学的条件下で疑問視されている[16]。マーカーは生理学的状況における実際の機能を反映しているのか、それとも薬理学的治療中のみなのか？
肝C合成とC吸収は、肝Cプールに影響を与えることを認識しなければならない。スタチンやエゼチミブ治療によってこのプールを減少させると、血清LDL-Cの低下が始まる。しかし、肝Cプールに影響を与えるフラックスは、C合成とC吸収だけではありません。HDL-CなどのCの流入、VLDL-CなどのCの流出、胆汁分泌、胆汁酸合成などが重要な役割を担っている。したがって、肝Cのホメオスタシスは複雑な多因子プロセスであり、結果として、血清LDL-C濃度の設定も複雑である。このことは、血清LDL-C濃度の設定において、C合成とC吸収のどちらが支配的な役割を果たしているかという疑問を際立たせている。そこで、血清LDL-CとC合成およびC吸収の関連を明らかにすることを目的とした。年齢、性別、BMIなどの生理学的パラメータが潜在的な関係に及ぼす影響を調べるため、研究対象を健常者に限定し、病的事象による交絡の影響を排除するようにした。さらに、C合成とC吸収の測定方法を区別する必要があった。まず、古典的な糞便中ステロールバランス法 [17] と安定同位体法 [3] をそれぞれ使用した。これらの手法は、限られた小規模な研究においてのみ適用されている。第二に、より大規模に使用できるサロゲートマーカー技術 [18,19] が開発されている。本研究では、関連研究に用いるマーカー技術の検証を行った。
材料と方法
これらの新しい研究課題に対して、以前に発表された3つの研究からのデータを再評価した。最初の研究では、若い雑食動物、ラクトオボベジタリアン、ラクトベジタリアン、ビーガンの血清脂質、C吸収、C合成を独自の安定同位体トレーサー法で測定し、代用マーカー濃度と並行して測定した[20]。食事組成については、原著論文[17]で詳しく述べられている。短く言えば、雑食者はあらゆる種類の食品を食していた。ラクトオボ・ベジタリアンは、肉、魚、乳製品を一切食べなかった。ラクトベジタリアンは、肉、魚、卵を食べなかった。ビーガンは、肉、魚、卵、乳製品、蜂蜜を摂取しなかった。投薬中の被験者、植物ステロールやスタノールエステルのようなコレステロール低下剤を強化した栄養補助食品の摂取者は除外された。2番目の研究では、同じパラメータが、プラセボとコレステロール低下剤の条件下で、高齢の軽度の高コレステロールの被験者で測定されました[21]。この研究では、プラセボ条件下で得られたデータのみが含まれた。両試験は、ドイツ、ボンのボン大学病院臨床化学・臨床薬理学研究所で実施された。すべての血清脂質、全身コレステロール合成、分画コレステロール吸収率、および代用血漿マーカーは、同じ研究所の特殊脂質分析室で測定された。糞便中の中性および酸性ステロール排泄量は、ガスクロマトグラフィー-炎イオン化検出器（GC-FID）により測定した[17,18]。Cの吸収は、GC-質量分析（MS）を応用した安定同位体法で測定した[17,18,22]。血清中の合成および吸収マーカーは、GC-MSで測定された[23,24]。3番目の研究は、Framingham研究の一部であった[15]。この研究からは、糖尿病や高血圧に罹患していない対照者のデータのみが選択された。血清脂質、C合成・吸収マーカー濃度、および酵素学的に決定されたコレステロールとの比率は、米国ボストンのタフツ大学医学部脂質代謝研究所で分析された。合成マーカーと吸収マーカーはGC-FIDで測定された。研究1と2では、オリジナルの安定同位体トレーサー法とマーカー技術（ラトステロール、カンペステロール、R_Lathosterol、R_Campesterol）で測定したLDL-Cと合成・吸収の関連を調べることができ、研究3では、合成・吸収マーカーだけを用いて血清LDL-Cと関連づけることができた。
統計解析
各研究グループ内において、LDL-C（従属変数）と個々のパラメータであるC合成、Cファー、マーカー濃度および比率（独立変数）との関連を線形回帰分析を適用して決定した。研究1では、雑食、ラクトオボベジタリアン、ラクトベジタリアン、ピュアベジタリアンの4つの食事グループすべてで別々に関連が検証された。研究1および3では、男性および女性を区別して関連性を検証した。研究3では、年齢とBMIが関連性に及ぼす影響も検討された。まず、傾きがゼロから有意に異なるかどうか（p≦0.05）、傾きが正か負かが判断された。次に、適合度を測定し、血清LDL-C濃度の高さの確立に対する被検パラメータの潜在的な全体寄与を表すために、R二乗を決定した。研究1および2では、すべての被験者において、測定されたC FAR、合成速度、マーカー濃度および比率の平均値が算出された。両研究は同じ研究所で行われたため、研究1の男性のデータと、男性のみで構成された研究2のデータを比較した。これらのグループは、グループ間でLDL-Cに差があり、それがC合成、C FAR、それらのマーカー濃度および/またはTCに対する比率の差を伴うかどうかを確認するために比較された。群間比較はMann Whitney U検定により行った。p≦0.05を有意とした。すべての統計解析に GraphPad Prism 8.0.2 を使用した。
結果
血清脂質およびリポ蛋白濃度を含む被験者の特徴を表1に示す。年齢、体重、BMI、血清脂質に差があることが確認された。最も顕著なのは、研究1の被験者が最も若く、体重とBMIが最も低く、血清脂質濃度も最も低かったことである。一方、研究3の被験者は最も高齢で、BMIと血清トリグリセリド濃度が最も高かった。表2には、線形回帰分析の結果がまとめられている。すべてではないが、多くの研究グループにおいて、ラトステロールおよび/またはカンペステロール濃度は、LDL-Cと正の有意な相関を示した。しかし、マーカー比R_lathosterolとR_campesterol、およびC FARとC合成率は、LDL-Cと有意な関連は見られなかった。これらの欠落した関連性は、性別、年齢、BMIの影響を受けず、これらの変数に基づくサブグループ解析でも同様の結果が得られた。最も高いR二乗値は0.22で、C FARで見つかった。このことは、C FARもC合成も、血清LDL-C濃度にはあまり寄与しないことを示している。
表1. 3つの研究集団の被験者特性。データは被験者数または平均値±標準偏差で表した。TC = 総コレステロール，LDL-C = 低密度リポタンパク質コレステロール，HDL-C = 高密度リポタンパク質C，TG = トリグリセリド）。
表
表2. 血清LDL-C濃度とC合成およびC吸収を表す様々なパラメータとの関連を評価する線形回帰のR_squareデータ。
表
研究1と2におけるC合成とC吸収の測定値、マーカーの絶対濃度、TC濃度に対する比を、研究1の男性と研究2の男性で比較した表3に示す。年齢、体重、BMI、血清脂質に有意差が認められたが、高密度リポ蛋白C（HDL-C）は例外であった。研究2の参加者は、研究1の男性参加者に比べて、血清LDL-C濃度が50％高く、ラトステロールとカンペステロールの両濃度も高いことがわかった。しかし、マーカー比R_lathosterolとR_campesterol、C FARとC synthesisは両群間で有意な差はなかった。これらの観察は、個々の研究グループにおいて線形回帰分析で見出された関連性の欠如と一致するものである。
表3. 研究1および2の男性被験者の被験者特性、血清脂質、マーカー濃度、マーカー比率、FARおよび合成の比較。データは被験者数または中央値および四分位範囲（25％および75％）で表した。統計的な差はMann Whitney U Testで検定した。TC = 総コレステロール、LDL-C = 低密度リポタンパク質コレステロール、HDL-C = 高密度リポタンパク質C、TG = トリグリセリド）、Lath = ラソステロール、Camp = カンペステロール、FAR = 分数吸収率（%）.
表
考察
本研究では、健康な被験者を対象に、生理的条件下での血清LDL-CとC合成およびC吸収との関連を検証した。研究1と2では、C合成とC吸収の測定値、およびR_lathosterolとR_campesterolのマーカー比を用いて関連性を検討することができた。線形回帰を適用しても、測定値にもマーカー比にも、有意な関連は検出されなかった。さらに、研究1の男性集団と研究2の被験者を比較したところ、研究2の方が血清LDL-Cが50％高いことが示された。しかし、C合成、C吸収の実測値およびマーカー比のデータは、両研究で有意な差はなかった。研究1と2は同じ病院で行われ、同じ分析技術が使用された。研究3は、より大規模で独立した研究集団で仮説を検証するために行われた。研究3は、異なる臨床・検査環境で実施された。そのため、研究3と研究1または2との群間比較は行わなかった。研究1と2では、測定された合成・吸収データとマーカー比について、同様の低い関連性を見出すことが重要であった。このプロセスにより、仮説の検証のためのマーカー比の有効性が証明され、研究3におけるマーカー比の回帰データの解釈が可能になった。さらに、研究3では、血清LDL-Cとマーカー比率R_lathosterolおよびR_campesterolの間に有意な関連は見られなかった。関連性は、研究グループ全体、男性と女性、年齢やBMIの異なる被験者で評価された。関連性の欠如は、性別、年齢、BMIの影響を受けなかった。研究1および2の対象者はすべて白人であった。残念ながら、フラミンガム研究（研究3）の被験者の民族的背景に関するデータは入手できなかった。このことは結果に影響を与える可能性がある。表2に示したように、いくつかの群では、血清LDL-Cと血清ラトステロールおよび/またはカンペステロール濃度との間に有意な正の相関が認められた。これらの関連は、マーカーとCが同じリポ蛋白粒子に輸送され、比較可能に分布し、肝LDL-レセプター活性の影響を同様に受けるという事実によって説明されるかもしれない。マーカー比の線形回帰統計は特に注意が必要である。マーカー比（Y/X）は血清マーカー濃度（Y）と血清TC濃度（X）の比を表している。TCの大部分はLDL-Cであるため，血清TC濃度はLDL-C濃度と強い正の相関がある。したがって、LDL-Cと1/TCは負のスプリアスの相関を示す。その結果、合成や吸収がLDL-Cと無関係であっても、マーカー比とLDL-Cの間には負の関係があることが予想される。しかし、マーカー比率とLDL-Cとの関連性がないことは、C合成やC吸収がLDL-C濃度の決定要因ではないことを直接的に証明するものである。線形回帰統計で得られるR二乗の値は、X値がY値の（変動）確立に関連した寄与をしているかどうかを検定することができます。R二乗は0（回帰直線と各点がフィットしない）から1（完全にフィットする）までの範囲で変化する。表2に示すように、C吸収とC合成を表す全てのパラメータのR二乗値は低く、FARと合成が生理的条件下での血清LDL-Cの関連する決定因子ではないことを示している。ラトステロールとカンペステロールはより高いR二乗を示したが、ラトステロールの最高値0.31は、血清LDL-C濃度の大きさに関連した寄与を仮定するにはまだ低すぎる。合成またはFARとLDL-Cの関係は、C合成またはC FAR低減剤による治療下で頻繁に文書化されている[21,25]。生理的条件下、特に健康なヒトでは、その関係は体系的に研究されていない。意外なことに、我々の研究は、この重要な問題を明確に取り上げた最初の研究と思われる。Miettinenらは、無作為に選ばれたフィンランド人男性のボランティアにおいて、C FARおよびC合成のマーカーとして植物ステロールとコレステロール前駆体を研究した[26]。それらの比率を総Cに適用しても、比率とLDL-Cとの間に関連性は見いだされなかった。別の研究では、Miettinenらは、50歳の男性において、C吸収のマーカーとしての血清コレスタノール／コレステロール比をリポタンパク質C濃度と関連づけ、LDL-Cとの相関を見いだせなかった[27]。Silbernagelらは、Ludwigshafen Risk and Cardiovascular health study (LURIC) およびYoung Finns Study (YFS) コホートにおけるC吸収マーカーとATP-binding cassette sub-family G member 5 and G member 8 (ABCG5/G8) allelesの関係について述べている [28]．両コホートにおいて、対立遺伝子の頻度と血清マーカー比の間に強い関連が認められた（p < 0.0001）。しかし、血清LDL-Cとの関連ははるかに弱く、LURICではp = 0.02、YFSでは0.28であった。このことは、吸収と血清LDL-C濃度との間に関連性がないことを示唆している。Kesäniemiらは、フィンランド人集団において、血清Cに対するC FARの影響を調査し[29]、高LDL-Cは、高C FARおよび低C合成と関連することを見いだした。C FARは安定同位体技術で測定された。これらの結果は、50歳の男性におけるMiettinenら[26]によっても確認された。最後の2つの研究の結果は、同じ研究グループによる他のフィンランドの研究と同様に、我々の結果と矛盾しているように見える。ベジタリアンでは、コレステロールの摂取量を減らすと、C FARの変化はわずかで、C合成が促進され、LDL-Cが減少する[20,30]。このことから、腸内Cフラックスが追加的なパラメータとして特定される。我々は、まず全身合成とFARの測定値を用いて関連性を検証し、次に合成とFARのマーカーとして非コレステロールステロールを用いて検証することが重要であると考えた。Quintao [31]が示したように、マーカーの有効性は多くの実験条件に左右される可能性がある。
全身でのC合成とC吸収は、内因性Cプールへの2つの流入である。これらは血清LDL-C濃度の決定因子であると考えられている。血清TC濃度は、Cのホメオスタシス過程の結果である[32]。吸収されたCは、腸の細胞から分泌されるカイロミクロンから形成されるカイロミクロン残渣粒子を介して肝臓に入る。また、肝臓でVLDL残渣、LDL、HDLから抽出されたCは肝臓に入る。第三に、肝臓は全身C合成の主要な担い手である。肝のC排出は、胆汁性C分泌と胆汁酸合成である。肝臓は、全身Cプールを一定に保つために、流入と流出を調整する必要がある。Cの吸収の変動と釣り合うようにCの合成が制御されている。このことは、エゼチミブ治療 [19] や生理的条件下での極端な状況下で合成が増加するという薬理学的データによって証明されている。高コレステロール血症でない、毎日25個の卵を摂取する男性 [33]に見られるように、食事からの過剰なC摂取と吸収は、C吸収とC合成の減少、および胆汁酸合成の増加によって補われる可能性がある。純粋な菜食主義者のように食事からのC摂取量が非常に少ないと、代償合成の増加により、血清LDL-Cは中程度にしか低下しない [20]。この調節が行われるメカニズムはまだ解明されておらず、すべての被験者で効率的に機能するわけでもない。Cの吸収が促進された結果、Cの肝プールが増加し、Cの肝合成が減少することで補償される可能性がある。しかし、肝LDL-Cの取り込みも減少し、VLDL-Cの分泌、胆汁酸の分泌、胆汁酸の合成が増加することがある。このような極端な状況では、肝C合成は変化しないかもしれない。反応の順序と程度は不明である（肝Cホメオスタシスの総説は文献[32]を参照）。血清LDL-C濃度は、肝VLDL分泌、VLDLからLDLへの変換、HDLとのCエステル交換、LDL-受容体によるLDLの肝および肝外取り込みなどの多くのCフラックスにより確立される。肝臓のCプールは、肝臓のLDL取り込みにおける調節因子である可能性がある[23]。スタチン治療とエゼチミブ治療では、肝Cの流入が減少し、それによって肝Cプールも減少することが共通している。スタチン治療では、このプールを回復させるために、肝VLDL-C分泌を低下させ、LDL-受容体活性のアップレギュレーションによって血液からのC抽出を促進するという二つの代償作用がある。エゼチミブ投与は、カイロミクロン由来の吸収されたCの肝流入を減少させるが、この効果は、LDL吸収の増強と肝C合成の増強によって補われる[23]。研究2［18］の原著論文と追跡調査から、シンバスタチン1日20mgとエゼチミブ1日10mg［23，34］の効果は、全身C合成とR_lathosterolに異なる影響を与えることが分かった。R_lathosterolは、シンバスタチンとエゼチミブの肝C合成に対する予想効果をより忠実に反映するため、肝C合成のマーカーと定義された。これはまた、肝合成と肝外合成が異なる影響を受けることを予測させるものである。肝外C合成はシンバスタチンとエゼチミブの両治療下で増加するようである。この肝内バランシングが健常者の生理的条件下で何らかの役割を担っているかどうかは不明である。我々の研究では、全身でのC合成とR_lathosterolについて、血清LDL-Cとの関係で矛盾するデータは観察されなかった。Framinghamのデータでは、症例群ではCの吸収が促進され、肝C合成が減少していることが示された[15]。このデータの組み合わせは、血清LDL-C濃度が正常であることを説明するかもしれない。しかし、平均すると、吸収マーカーは対照群に比べ症例では6〜16％高いだけであり、R_lathosterolは15％低いだけであった。C吸収のこのような小さな変化が心血管系イベントをもたらすかどうかはまだ不明である。症例群には糖尿病患者やβ遮断薬使用者が統計的に有意に多かった。これらの未調査の要因が、心血管系疾患の発症を増加させる原因となっている可能性がある。糖尿病は動脈硬化の危険因子として知られている。β遮断薬は心臓の異常なリズムを治療するために開発された薬で、高血圧の治療にも有効であり、これも心血管系疾患の危険因子として知られている。β遮断薬の心血管系疾患に対する直接的な作用は明確に定義されていない[35]。
我々の研究は、合成と吸収が生理的条件下でのLDL-C濃度の決定要因であるという仮説の検証を目的とした。我々の結果はこの概念を支持しない。Cの合成が高い、あるいはCの吸収が高いということは、血清LDL-C濃度が高いということとは関連がないことがわかった。この関連性の欠如は、合成と吸収の間の逆相関によって説明されるかもしれない。本研究の結果は、研究対象者が健康な状態であることに限定されるかもしれない。我々の研究の欠点は、サンプルサイズが小さいことである。より多くの健康な被験者のグループで計算を繰り返す必要がある。しかし、合成と吸収のバランスが乱れる可能性のある、心血管系疾患の発症リスクが高い、あまり健康でない被験者においても、関連性を検証する必要がある。
Cの合成が盛んな患者はスタチン治療下で合成速度をより低下させることができ、Cの吸収が盛んな患者はエゼチミブ治療下でFARをより強く低下させることが予想される。これらの低減の強化が直接的に血清LDL-Cの低減の強化につながるかどうかは予測できない。スタチン治療とエゼチミブ治療を含む研究の文献データを使用して、Descampらはこの概念を証明することができなかった[36]。フラミンガムのデータが示すように、心血管イベントは血清LDL-C値とは独立した要因で引き起こされる可能性がある[15]。したがって、血清LDL-C値の低下とCVD発症の予防は、すべての患者ではないが、多くの患者において並行して達成できる2つの異なる目標である可能性がある。
6.結論
本研究は、健常者においてC合成とC吸収は血清LDL-C濃度の主要な決定要因ではないことを示している。つまり、C合成が多いかC吸収が多いかが、自動的に血清LDL-C濃度を高くするわけではないのである。この結果は、健常者や心血管疾患のリスクを有する患者を対象とした大規模な研究において確認する必要がある。
著者による貢献
構想、F.S.、J.P.、D.L.、方法論、F.S.、B.W.、検証、S.B.、D.L.、 J.P. and R.M.、形式分析、B.W.、調査、F.S.、リソース、D.L. and J.P., writing-original draft preparation, F.S.; writing-review and editing, S.B..., 執筆-原案作成：F.S.、執筆-査読・編集：S.B.、R.M.、B.W.、J.P.、D.L.、視覚化：F.S.、S.B.、監督：J.P.、D.L. 著者全員が本原稿に目を通して合意した。
資金提供
本研究は，外部からの資金提供を受けていない．
施設審査委員会声明
過去に発表されたヒトの研究データのみを使用したため、該当なし。原著論文に記載されている。これらは参考文献リストに記載されている。
インフォームド・コンセントの記述
過去に発表されたヒトでの研究データのみが使用されたため、該当事項はありません。原著論文に記載されています。これらは参考文献リストに記載されています。
データの利用可能性に関する声明
一般に公開されているデータセットを使用していない。適用された内部データセットは、本研究の著者に請求することができる。
利益相反
著者は利益相反を宣言していない。
参考文献
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共有と引用

MDPIおよびACSスタイル
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AMAスタイル
Stellaard F、Baumgartner S、Mensink R、Winkens B、Plat J、Lütjohann Dの血清低密度リポタンパク質コレステロール濃度は、健康なヒトのコレステロールの合成と吸収に依存しないことです。Nutrients. 2022; 14(24):5370。https://doi.org/10.3390/nu14245370。

シカゴ／トゥラビアンスタイル
Stellaard, Frans, Sabine Baumgartner, Ronald Mensink, Bjorn Winkens, Jogchum Plat, and Dieter Lütjohann. 2022. "Serum Low Density Lipoprotein Cholesterol Concentration Is Not Dependent on Cholesterol Synthesis and Absorption in Healthy Humans" Nutrients 14, no.24: 5370。https://doi.org/10.3390/nu14245370。

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