cAMP-PKA(Gsタンパク下流)の阻害が虚血プレコンディショニングを阻害し、それはPDE3-Iで改善する：Mol Cell Biochem. 2003 Jun;248(1-2):179-84.

Repetitive preischemic infusion of phosphodiesterase III inhibitor olprinone elicits cardioprotective effects in the failing heart after myocardial infarction

Yukiya Nomura, et al.

Mol Cell Biochem. 2003 Jun;248(1-2):179-84.

要旨

この研究では、β-アドレナリン（BA）シグナル伝達、特にcAMP-プロテインキナーゼA（PKA）が変化している心筋梗塞（MI）後の不全心臓に対する虚血性プレコンディショニング（IPC）の効果を調べている。主な結果は以下の通りである：

1. 心筋梗塞後の心臓ではβ2アドレナリン受容体（B2AR）のmRNAレベルが低下し、これにより心機能も低下し、IPCの無反応にも寄与している。

2. B1ARはGs、B2ARはGs＋Giである。不全心筋はGiの増加が既知の研究で示されており、本研究で虚血心筋ではB2ARmRNAレベルの低下が示唆されたことから、cAMP-PKA経路の減弱がIPCを阻害している可能性が高い。心筋保護の機序とされる、"p38 MAPK"がPKAによって活性化されることも知られており、これを裏付けている。

3. ホスホジエステラーゼIII阻害薬(PDE3-I)であるオルプリノンを虚血前に繰り返し注入すると、IPCを模倣し、cAMP-PKA経路を介した効果である心筋機能の亢進と梗塞サイズの縮小がもたらされ、これはPKA阻害剤であるH-89で打ち消される。これらの結果は、PDE3-Iの虚血前反復注入がcAMP-PKA経路の活性化を介してIPCを模倣したことを示唆している。

既存の研究との関連性
この研究は、心筋保護におけるBAシグナルの役割を探求する研究の増加に貢献するものである。この研究は、よく知られた心保護機構であるIPCが、BAシグナル伝達の変化によりMI後の不全心臓では無効であることを強調している。この研究はまた、cAMP-PKA経路を介してIPCを模倣するオプリノンのような薬理学的介入の可能性を強調し、BAシグナル伝達が低下した患者の心筋回復を促進する新しい治療法を提供するものである。

Abstract

IPCのメカニズムには、cAMP-PKA経路を含むBAシグナル伝達が関与している。しかし、BAシグナル伝達が変化しているはずの虚血性心疾患に対するIPCの効果については未解明である。
IPCにおけるBAシグナルの役割を評価するために、B2ARのmRNAレベルをリアルタイムRT-PCRで定量し、MI後の心臓におけるin vivo心内機能を評価した。次に、MI後の心臓に対するIPCの効果を、単離心臓灌流システムを用いて測定した。最後に、心筋のcAMPレベルを上昇させることが知られているホスホジエステラーゼIII阻害剤オプリノン（30μM）をPKA阻害剤H-89（2μM）と併用／非併用で虚血前に反復注入することによる心保護効果を評価した。
心筋梗塞後の心臓におけるB2AR mRNAレベルは、非心筋梗塞心臓と比較して有意に減少した(4.83±0.36 vs. 1.67±1.22、 LV(x107 copy/mcg BSAR mRNA)、p<0.05)。IPCはMI後の心臓には有効ではなかった。オルプリノンを虚血前に繰り返し注入すると、developed pressure (LVESP-LVEDP) が上昇し（94.6±6.3 vs. 62.8±4.9％、OLP vs.コントロール、p＜0.05）、梗塞サイズが減少した（15.2±0.4 vs. 33.5±2.5％、OLP vs.コントロール、p＜0.01）。これらの効果はH-89(選択的PKA阻害剤)によって消失した。
これらの結果は、オルプリノンの反復的な虚血前注入が、MI後の心臓においてcAMP-PKA経路を介してIPCを模倣し、BAシグナル伝達がIPC反応に重要な役割を果たしていることを示しているのかもしれない。

主要関連論文

• Lochner et al. (1998) - Demonstrated that transient preischemic stimulation of beta-adrenergic receptors could mimic IPC, setting the foundation for exploring BA signaling in cardioprotection.

• Miki et al. (2000) - Explored the role of angiotensin II in the loss of myocardial response to IPC, contributing to the understanding of IPC resistance in failing hearts.

• Yellon and Baxter (1995) - Provided a comprehensive review of IPC mechanisms, highlighting the involvement of multiple signaling pathways, including protein kinase C, in IPC-induced cardioprotection.