一酸化窒素(NO)吸入療法の今：生理学から臨床応用まで

NOは、3つのNOSファミリーによって体内で生成される気体である。
酵素は酸素とL-アルギニンを使ってNOとL-シトルリンを生成する。NOは可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）を刺激してcGMPを合成し、cGMP依存性PKGを活性化して血管を弛緩させる。PDEはcGMPを異化し、その活性を制限する（Ichinose and Zapol, 2017b）。
酸素化ヘモグロビン（Hb）の存在下では、NOは速やかに代謝されて硝酸塩とメトヘモグロビンを形成する。赤血球では、メトヘモグロビン還元酵素がメトヘモグロビンを鉄-Hbに変換する。

吸入NOの選択的肺血管拡張作用

NOは選択的肺血管拡張作用を有する。
Frostellらは、吸入によって投与されたNOは肺血管系を弛緩させるが、血流に達するとHbによって速やかに消去されるため、全身の血管拡張を防ぐことができると推論した（Frostellら、1993）。これらの研究者らは、NOの吸入により、肺高血圧症の覚醒羊において、肺動脈圧と肺血管抵抗が用量依存的に低下することを観察した。正常な肺血管緊張を有するヒツジでは、吸入NOの効果は観察されなかった(Frostellら、1991年)。NOの吸入による肺血管拡張作用は、吸入を中止すると容易に可逆的であった。NOの呼吸は全身動脈血圧を変化させなかった。NOによって誘導される肺血管系の選択的拡張は、人間を含む広範な生物種で観察されている。急性肺高血圧症の重症新生児を対象とした試験的研究では、NOの吸入は全身性低血圧を引き起こすことなく酸素化を改善することが示された（Kinsellaら、1992；Robertsら、1992）。その後の無作為化プラセボ対照試験でこれらの結果が確認され、1999年に米国食品医薬品局から、2001年に欧州医薬品評価庁と欧州委員会から、2008年には日本の厚生労働省から、低酸素状態の新生児の治療に吸入NOが承認されるに至った（NINOSグループ、1997；Kinsellaら、1997；Robertsら、1997；Clarkら、2000）。

吸入NOと溶血

最近の研究では、吸入NOが虚血再灌流障害を予防し、長時間の心肺バイパス後の溶血誘発性血管収縮と腎不全を軽減する可能性が示唆されている（Lei et al.）。同研究によると、溶血中に外因性NOを投与すると、非常に不安定な血漿中のOxy-Hbから還元型不活性型Met-Hbへの移行が促進され、血管系からNOを枯渇させることができなくなることが示唆された。
溶血の産物である血漿Hbとヘムは、それぞれハプトグロビンとヘモペキシンによって消去される。しかし、広範な溶血時には、血漿Hbが循環中に蓄積し、血管収縮を引き起こし、一酸化窒素を除去することによって組織灌流を障害し、腎障害を引き起こす。循環血漿Hb濃度は、術後AKIの発生率および重症度と関連することが示されている。

吸入NOの全身への影響

動物およびヒトの生理学的探索研究において、治療用外因性NOガスの投与は、血漿中のOxy-HbをMet-Hbに酸化し、肺の血管収縮と心臓・血管内皮(動物実験、Anesthesiology. 2012 Dec;117(6):1190-202.)などの傷害を予防することが示されている。一方で、全身の血管抵抗、心拍数、血圧への影響は否定されている(動物実験、Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006 May;290(5):H1826-9.)。

小児心臓手術領域での活用

Checchiaらによる小児心臓手術の研究では、CPB回路を介してNOガスを投与したところ、トロポニンとナトリウム利尿ペプチドの値が低下し、利尿が改善し、術後の集中治療室の経過が良好になった。著者らは、小児ではCPBによるNO投与が虚血再灌流障害を減少させ、心機能と腎機能を改善することを示唆した。その後の研究で、James博士らは198人の小児を無作為に、CPBバイパス酸素供給装置を介して術中に20ppmのNOを投与する群と、標準的なバイパス術を行う群に割り付けた。著者らは、NOガスが術後の低心拍出症候群の発生を減少させることを示した。

全身投与類似薬剤との併用

全身投与薬剤としてニトログリセリンやニトロプルシドなどがあるが、肺損傷患者において、全身投与されたNO供与体化合物は、肺の換気の悪い領域で血管拡張を誘導し、それによって換気血流不均衡を増大させ、全身の動脈低酸素血症を引き起こす可能性がある。

まとめ

今日、吸入一酸化窒素（NO）は、肺高血圧症や新生児の低酸素血症など、特定の状態に対する効果的な治療選択肢として認識されている。その独特な作用機序と、肺血管に対する選択的な拡張効果は、これらの疾患を持つ患者の治療管理において重要な役割を果たす。
NOの生理学的役割と臨床応用の理解は、複雑な病態における治療の新たな道を開いている。さらに、溶血と全身への影響に関する最近の研究は、NOが心臓血管系や腎機能に及ぼす影響を解明し、NOのさらなる可能性を示唆している。
今後も、吸入NOの有効性と安全性を高めるためのさらなる研究が期待される。