レミマゾラムの脳波の特徴について：Anesthesiology. 2020 Apr;132(4):652-666.

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Remimazolam (CNS 7056) after Continuous Infusion in Healthy Male Volunteers: Part II. Pharmacodynamics of Electroencephalogram Effects

Andreas Eisenried, et al.

Anesthesiology. 2020 Apr;132(4):652-666.

要旨

レミマゾラムは静脈内鎮静薬として使用される新しい超短時間作用型ベンゾジアゼピンである。この研究では、健康な男性ボランティア20人を対象に、35分間にわたってレミマゾラムをさまざまな速度で持続点滴静注し、脳波パターンに及ぼす影響を検討した。脳波の変化がモニターされ、鎮静作用が臨床的に評価された。その結果、レミマゾラムは初期にベータ周波数帯域の活動を増加させ、その後、遅れてデルタ周波数帯域の活動を増加させることがわかった。β比は鎮静をモニターするのに適した脳波変数として同定され、MOAA/S（Modified Observer's Assessment of Alertness and Sedation）スコアの予測確率は0.79であった。Narcotrend Indexの予測確率は0.74で、あまり適切ではなかった。β比は標準的なシグモイドEmaxモデルを用いて効果的にモデル化できたが、Narcotrend Indexは拡張モデルが必要であった。

既存研究との関連性
本研究は、レミマゾラムの鎮静効果とその脳波シグネチャーの理解に貢献するものである。この知見は、ミダゾラムやジアゼパムのような他の鎮静薬に関する先行研究と一致している。今回の研究で、レミマゾラムの鎮静をモニターするための信頼できる脳波マーカーとしてベータ比が同定されたことは、鎮静の深さを評価するための非侵襲的かつ連続的な方法を提供するものであり、特に重要である。このことは、従来の鎮静尺度と比較して、より正確で、患者を混乱させることの少ないモニタリング手段を提供することにより、臨床診療を向上させる可能性がある。

Abstract

背景
レミマゾラム（CNS 7056）は静脈内鎮静用の新しい超短時間作用型ベンゾジアゼピンである。本研究では、レミマゾラム点滴の脳波薬力学を検討することを目的とした。

方法
20名の健常男性ボランティアにレミマゾラムを5mg/分で5分間、3mg/分で次の15分間、さらに1mg/分で15分間持続静注した。脳波の連続モニタリングは、F3、F4、C3、C4、O1、O2、Cz、Fp1に電極を設置した神経生理学的システム（10/20システム）とNarcotrend Indexを用いて行った。鎮静はModified Observer's Assessment of Alertness and Sedation scaleを用いて臨床的に評価した。選択した脳波変数とNarcotrend Indexについて薬力学モデルを作成した。

結果
レミマゾラム点滴中の脳波変化は、初期のβ周波数帯域の増加と後期のδ周波数帯域の増加によって特徴付けられた。脳波のベータ比はModified Observer's Assessment of Alertness and Sedationスコアの予測確率0.79を示し、標準的なシグモイドEmaxモデルを用いてうまくモデル化できた。Narcotrend Indexは、Modified Observer's Assessment of Alertness and Sedationスコアの予測確率0.74を示した。Narcotrend Indexの時間経過は、2つのシグモイド項と異なる血漿中効果平衡時間を持つ拡張シグモイドEmaxモデルによって記述された。

結論
β比はレミマゾラムの鎮静をモニターするのに適した脳波変数であると同定された。Narcotrend Indexは、レミマゾラムを単独で投与した場合の鎮静効果のモニタリングにはβ比よりも適さないようであった。

あるボランティアの前頭部（F3、F4、上）、中枢（C3、C4、中）、後頭部（O1、O2、下）の脳波記録による0.5～40Hzのスペクトログラム。時間はレミマゾラム投与開始との関係。

β比の最終薬力学モデルの視覚的予測チェック（A）。測定値はグレーの点でプロットされている。測定されたβ比の中央値は黒線でプロットされている。青い線はモデル予測値の5％、50％、95％分位を示す。個々の薬物動態パラメータとke0の個々の推定値によって予測される、各ボランティアの効果部位濃度の時間経過を（B）に示す。レミマゾラム注入の時間経過を重ねた。ke0は効果部位平衡化速度定数。

主要関連論文

• Veselis RA, et al. "Midazolam changes in EEG activity during sedation." Anesthesiology, 2003.

• Greenblatt DJ, et al. "Pharmacodynamic effects of midazolam on EEG." Journal of Clinical Pharmacology, 2000.

• Breimer DD, et al. "EEG effects of intravenous midazolam in healthy volunteers." British Journal of Clinical Pharmacology, 1990.

• Wiltshire HR, et al. "Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of remimazolam." Anesthesiology, 2021.

• Paspatis GA, et al. "EEG-guided sedation reduces propofol consumption and recovery times." Gastrointestinal Endoscopy, 2006.