【英論文をじっくり】引用：慢性腎臓病患者における便秘と末期腎不全のリスクとの関連性
慢性腎臓病患者における便秘と末期腎不全のリスクとの関連性
１、背景
慢性腎臓病（CKD）は、世界的な健康問題である。CKDを適切にコントロールできなければ、末期腎不全（ESRD）に進行し、腎代替療法という高価な介入が必要となり、家族や政府にとって大きな負担となる[1]。CKDの危険因子には、糖尿病、高血圧、鎮痛剤、ハーブ、腎臓結石、感染症など、多くのものがある。 しかし、厳重な管理のもとでも、CKDは進行する可能性があります。他のいくつかの未知の危険因子は無視されるかもしれない。
数十年の間に、ヒトの腸には1011から1012の微生物叢が存在し、宿主の栄養、代謝、免疫機能に影響を与えることが明らかになり、体内の内因性臓器と認識されるようになった。健康な人では、腸内細菌叢は宿主と調和的に相互作用しており、いわゆる共生関係にある。しかし、多くの慢性疾患は腸内細菌叢を乱し、共生を異化させ、いくつかの合併症や慢性疾患の悪化と関連していた。腎臓と腸の間の相互作用、いわゆる腎臓腸管軸は、懸念の一つであった。腎臓から腸への側面では、CKDは腸壁の浮腫を伴う体液過多、尿毒症性毒素の蓄積、食物繊維の消費量の減少、リン酸結合剤や鉄の経口使用などと関連しています。これらの因子はすべて腸内細菌の異常に寄与している 。
便秘は、CKD患者において最も一般的な腸の異常である。腸から腎臓への反対側では、腸内細菌叢はインドキシル硫酸やp-クレジル硫酸のような尿毒症保菌分子を産生する。これらは正常な腎臓では完全に排泄されるが腎不全になると蓄積される 。これらの代謝物の増加は、慢性炎症、心血管系死亡率の増加、CKDの進行と関連している。腎臓と腸の間の相互作用は、腎臓をさらに悪化させる悪循環となるであろう。便秘は、CKD患者における腸内細菌の異常の指標となり、進行中の悪循環を示唆するかもしれない。しかし、CKD患者の便秘は通常無視され、CKDの進行の危険因子とさえ考えられていなかった。
しかし、便秘のあるCKD患者が腸内細菌の環境が悪いかどうかは、解明されていない。我々は、便秘を有するCKD患者は、腸内細菌叢の貧弱なプロファイルの悪影響により、腎臓病の急速な進行に苦しんでいる可能性があると仮定した。本研究では、全国規模のデータベースを用いて、CKDの進行と便秘の関連性を探ることを試みた。
２、方法
1996年から2000年にかけて台湾の国民健康保険（NHI）の被保険者から無作為に抽出した100万人を含む医療請求データベースであるLHID（Longitudinal Health Insurance Database） 2000 を用いて、人口ベースの後ろ向きコホート研究をデザインした。合計26117人の被験者がデータ解析に含まれた。
本調査のエンドポイントは末期腎不全（ESRD 透析） とした。
便秘の定義
便秘群とは、指標日以前1年以内に便秘または下剤処方の請求を60日以上隔てて2件以上受けた患者を指す。
2回目の便秘外来を受診した日を指標日とした。
コホートでは、便秘のある人は4035人、便秘のない人は18797人であった。年齢、地域、保険料、CKD年、指標年、合併症、関連薬物によって傾向スコアを用いてマッチングし、便秘群と非便秘群、それぞれ3909人を形成した。
便秘者の分類
１、下剤の使用期間
軽度（下剤使用期間33日未満/年間）、
中等度（下剤使用期間33日〜197日間/年間）、
重度（下剤使用期間198日以上/年間）
２、使用した下剤の種類数
1種類以下（≦1種類）、
1種類以上（＞1種類））
患者特性
人口統計学的変数：年齢、性別、地理的地域、都市化レベル。
併存疾患：
①CKDの進行に関連する併存疾患：糖尿病、高血圧、高脂血症、急性冠症候群、脳血管疾患、慢性閉塞性肺疾患など
②便秘の素因となる疾患：消化管悪性腫瘍、炎症性腸疾患、甲状腺機能低下症、パーキンソン病、ミトン性ジストロフィーなど
薬剤：
①腎毒性を引き起こす可能性のある薬物：非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、NSAIDs以外の鎮痛剤など
②便秘を引き起こす可能性のある薬剤：オピオイド、制酸アルミニウム剤、抗うつ剤、抗ヒスタミン剤、鎮痙剤、抗痙攣剤、抗不整脈剤、下痢止め、5-HT3受容体拮抗剤、βアドレナリン拮抗剤、カルシウム拮抗剤、利尿剤、カルシウム・鉄剤
３、結果
2013年末までの追跡調査では、便秘のある人では371人（9.5％）、便秘のない人では182人（4.7％）がそれぞれESRDを経験した。
13年間で、1000人年当たりのESRDの発生率は、便秘群で22.9、非便秘群で12.2であった。
便秘の有無によるESRDの累積発生率に統計的に有意な差があることを示している（P < 0.0001）。時間依存性変数を用いたCox比例ハザードモデルでは、便秘のあるCKD患者の調整済みHRは1.90（95％CI、1.60-2.27）であった。便秘のないCKD患者と比較して、下剤を年間33日未満、33-197日、≧198日のCKD患者の調整済みHRはそれぞれ0.45（0.31-0.63）、1.85（1.47-2.31）、4.41（3.61-5.39）であった。調査期間中に下剤≦1種類、＞1種類のCKD患者の調整済みHRは、非便秘群と比較して、それぞれ2.08（1.76-2.50）、1.53（1.19-1.95）であった。
４、考察
腎腸管軸の影響を検討するため、本研究では、新たに便秘を発症したCKD患者と便秘を発症していないCKD患者のESRD発症の差を比較した。人口統計学的および社会経済的なベースラインは、傾向スコアによってマッチングさせた。CKDの進行に関連するよく知られた併存疾患と腎毒性薬剤も含めてマッチングさせた。さらに、便秘を引き起こす可能性のある併存疾患や薬剤も追加し、マッチングを行った。便秘を伴うCKDと便秘を伴わないCKDの2群を公平にマッチングさせ、2000年から2013年まで縦断的に追跡した。
ESRDイベントは、便秘のあるCKDでは371件（1000人年あたり22.9件）、
便秘のないCKDでは182件（1000人年あたり4.7件）であった。
便秘のあるCKDのESRDに対する累積発生率は、便秘のないCKDよりも有意に高率であった。便秘を伴うCKDは1.90（95％CI、1.60-2.27）であった。この結果は、CKD患者における便秘がESRDの発症リスクを高めることを示していた。
CKDと便秘の関係を明らかにするため、さらに、年間の下剤使用期間と下剤の種類の数が異なる便秘患者のESRD発症率を解析した。便秘のないCKD患者と比較して、年間下剤使用日数＜33日、33-197日、≧198日のCKD患者の調整HRはそれぞれ0.45（0.31-0.63）、1.85（1.47-2.31）、4.41（3.61-5.39）であった。
軽度の便秘、特に下剤をほとんど必要としない人（下剤＜33日）については、ESRDは増加しなかった。しかし、年間33日以上下剤を使用する明らかな便秘では、ESRD（33-197で1.85、≧198で4.41）は非便秘群に比べ有意に高かった。下剤使用期間がさらに長く、年間198日以上では、下剤使用期間が年間33〜197日の群（1.85）よりもHR（4.41）が高くなった。
その結果、下剤をほとんど必要としない軽度の便秘はESRDのリスクを増加させないが、下剤を年間1ヶ月以上使用する明らかな便秘は、ESRDのリスクを増加させることが分かった。さらに、下剤を年間6ヶ月以上使用するような重度の便秘は、ESRDのリスクをさらに高めると考えられる。CKDと便秘の間には用量効果関係があるように思われ、我々の仮説が裏付けられた。調査期間中に下剤が1種類以下（≦1種類）、1種類以上（＞1種類）のCKD患者の調整済みHRは、非便秘群と比較してそれぞれ2.08（1.76-2.50）、1.53（1.19-1.95）であった。下剤は≦1種類、＞1種類ともに有意なHRの上昇を示したが、＞1種類は≦1種類に比べHRは高くなかった。上記の解析を組み合わせると、下剤の使用期間は、下剤の使用種類の数の違いよりも、ESRDのリスクにおいてより重要な意味を持つはずである。
本研究の主な限界は、食事、喫煙、飲酒、運動などのライフスタイルや行動因子などの未測定因子による交絡が残存している可能性を排除できないことである。それ以外では、CKDの進行と便秘の発症に関連する交絡因子の低減を図った。CKDの進行に関連する交絡因子を減らすために、急性冠症候群、糖尿病、高血圧、高脂血症、COPD、脳血管障害などのいくつかの関連する併存疾患を傾向スコアマッチングモデルに追加した。また、NSAIDsの使用歴、NSAIDs以外の鎮痛薬の使用歴もマッチングに追加した。便秘発症に関連する交絡因子を減らすため、便秘を引き起こす可能性のある併発疾患や関連薬剤もマッチングに加えた。CKD患者において、便秘それ自体がESRDのリスクを増加させるかどうかを明らかにしようとした。
便秘の状態および重症度は、CKDおよびESRDの発症の危険因子として報告された。これは、健康な人が腎臓の健康を維持するために排便の状態を監視する必要があることを示唆した。我々の研究は、CKD患者に焦点を当て、CKDの進行を促進する可能性のある新生便秘を避けるために、良好な排便習慣を維持する必要があることを示唆した。さらに、便秘は緩下剤によってコントロールすることができるが、腎臓-腸軸を介して腎臓に悪影響を及ぼす原因となる誤った腸内細菌叢は変化しない可能性がある。したがって，プロバイオティクスやプレバイオティクス [25-27] ，スマートバクテリア [28] ，高繊維食 [29] の使用，あるいは毒素吸収剤 [30, 31] の使用など，他の介入によってこの誤りを修正することを検討する必要がある．また、CKDおよびESRDに関連する特定のマイクロバイオームプロファイルを定義して、正確な治療を行うことも重要である。今後の研究では、CKDにおけるマイクロバイオームのプロファイルとそれらの間の相互作用を調査する必要がある。
５、結論
全国規模の縦断的研究により、CKD患者における便秘はESRDへの進行の危険因子であることが示された。
下剤を必要とする明らかな便秘は、リスクを増加させた。
さらに、便秘が重症化し、下剤を必要とする期間が長くなると、リスクはさらに高くなる。
CKD患者において、便秘問題を無視してはならない。便秘を避けるために、食生活の改善やその他の介入を試みるべきである。
便秘を避けること、あるいは便秘の間隔を短くすることは、CKDの進行を抑えるのに有効かもしれない。
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