【英論文をじっくり】引用：透析前の慢性腎臓病と便秘を有する患者における ラクツロース 対 センナとイスバグラハスク の有効性
（要約）
背景
便秘は進行した慢性腎臓病（CKD）患者によくみられる問題であり、QOL（生活の質）を低下させる。薬物療法が一般的に行われているが、透析前のCKD患者においてラクツロースやセンナ＋イスパグラハスクが便秘治療に有効であるかは不明である。
目的
本研究の目的は、透析前のCKD患者の便秘に対するラクツロースとセンナ＋イスパグラハスクの有効性を比較検討することであった。
方法
ROME IV基準で便秘と診断された透析導入前のCKD患者を対象に試験を実施した。被験者全員を、ラクチュロースまたはセンナとイスパグラハスクのいずれかを14日間毎日投与するよう無作為に割り付けた。7日間の洗浄期間の後、患者をもう一方の物質に切り替え、さらに14日間投与した。主要アウトカムは完全自然排便（CSBM）週単位とし、各下剤投与後に便日誌を用いて評価した。副次的評価項目は、Bristol stool form scale（BSFS）を用いた便の外観の変化であった。
結果
合計22名の患者が無作為化を受けた。ベースラインのCSBMは3.4±1.4回/週，BSFSは2.3±1.2回/週であった。試験終了時、ラクチュロース群（平均差1.3 ± 1.6, P < 0.001）およびセナ＋イスパグラハスク群（平均差2.1 ± 2.1, P < 0.001）で平均CSBM weekはベースラインに比べ増加した。CSBMをラクツロースとセンナ＋イスパグラハスクの間で比較すると、有意差は認められなかった（95％CI -1.2～0.06；P = 0.276）。BSFSは、センナとイスパグラハスクの併用で平均±SDが1.7±1.8（p=0.001）、ラクツロースの併用で平均±SDが1.6±1.8（p=0.001）に有意に変化した。便の外観については，両群間でBSFSに有意な変化は認められなかった．また，両群とも重篤な有害事象は認められなかった。
結論
透析導入前のCKD患者において、ラクツロースとセンナ＋イスパグラハスクの便秘に対する有効性は同等であった。
イスパグラハスク：水溶性食物繊維（日本ではオオバコ）
背景
便秘は一般的な問題であり、世界的な健康問題である。国際作業委員会推奨の診断基準（Rome IV）によると、機能性便秘は、次の特徴のうちいずれか2つと定義される：緊張、塊状硬便、排便不全感、指圧操作、排便の25%で肛門閉塞感または閉塞感、便の回数減少（平均して週3回未満）。診断は、少なくとも3ヶ月間以下の症状があり、診断の6ヶ月以上前に症状が発現していることに基づいて行う。便秘の発生率および有病率は、特に慢性腎臓病（CKD）の進行期および透析期において、一般人口よりも高く、14～90％と報告されています。
便秘の臨床的影響は、生活の質の低下、栄養不良、虚血性脳卒中、CKDおよび末期腎不全（ESRD）発症、心血管イベントおよび全死因死のリスクの高さと関連しています7。 CKDの便秘には、低繊維食、水分摂取量、腸の運動不足、不安、運動不足、尿毒症、腸内細菌叢の変化、基礎疾患、糖尿病、リン酸結合剤や鉄剤などの薬剤など多くの因子が関与しています12、13。
一般に、便秘の管理には、患者教育、食生活の改善、バルク形成性下剤、浸透圧性下剤、刺激剤、便軟化剤および潤滑剤、または浣腸などがある14。浸透圧剤：ラクツロースは合成二糖であり、腸内酵素で代謝されない。刺激性下剤：センナは、腸の運動活性を高め、腸粘膜の電解質輸送を変化させる16。特にCKD患者においては、ラクツロース、センナ、便軟化剤など一般的に使用される薬剤の臨床試験はほとんど行われていません18。現在までに、透析前のCKD患者における便秘の管理に関する臨床試験や発表された文献はほとんどない。本研究では、透析前のCKD患者の便秘に対して、ラクツロースとセンナ＋イスパグラハスクの有効性を検討した。
方法
本研究は、2018年2月から1月にかけてタイ・バンコクのプラモンクットクラオ病院でフォローアップを受けた、便秘を有するCKDの透析前患者を対象に実施された。包含基準は、年齢18歳以上、CKDステージ4および5の非透析患者がROME IV基準による便秘の診断を受け、インフォームドコンセントを提供することであった。除外基準は、腹部手術歴、腸閉塞、妊娠、透析中のESRD患者、ラクチュロース、センナ、食物繊維アレルギー歴、過食症・拒食症歴などであった。中止基準は、試験継続の意志がない、耐えられない副作用がある、アレルギーがあるなど。抗便秘作用があると推定される薬剤は、試験の1週間前に中止された。試験デザイン この単施設、オープンラベル、無作為化対照、クロスオーバー試験は、2017年2月から2018年1月の間にPhramongkutklao病院で実施されました。
研究プロトコルは、当院の人間研究倫理委員会により承認された。
対象となるすべての被験者から書面によるインフォームドコンセントを取得た。
本研究は、初期段階と交差段階の2つの段階に分けられた。各フェーズには、1週間のウォッシュアウトと2週間の治療期間が含まれた。無作為化と介入 スクリーニングと2週間のウォッシュアウト期間の後、患者は図1に示すように、ラクチュロースを毎日投与する群とイスパグラハスクとセンナを毎日併用する群に2週間、その後1週間のウォッシュアウトと2週間のクロスオーバーを二重盲検法でランダムに割り当てられた。無作為割付ソフトを使用し、4つのブロックサイズによる無作為化を行った。1群にはラクチュロース20gを含むラクチュロースシロップ30mLを1日1回投与した。第2グループは、1袋のイスパグラハスクと少なくとも150mLの水、および2錠のセンナを1日量として摂取した。イスパグラハスク1袋（5gm）にはイスパグラハスク2.45gm、センナ1錠にはセノサイドB7.5mgが含まれていた。
研究者は、残りの小袋または錠剤を求めることで一貫した摂取を確認し、副作用を追跡調査した。患者には、週1回の下剤投与後に便日誌を用いて評価した完全自然排便（CSBM）と病歴の変化を記録するよう求めた314 Powered by TCPDF (www.tcpdf.org) https://doi.org/10.2147/IJNRD.S328208 International Journal of Nephrology and Renovascular Disease 2021:14 DovePress Dovepress Nata et al 図1 研究プロトコール。
Bristol stool form scale（BSFS；タイプ1：ナッツのような分離した硬い塊（通過しにくい）、タイプ2：ソーセージ状だが塊状、タイプ3：ソーセージのようだが表面に亀裂がある、タイプ4：ソーセージや蛇のようで滑らかで柔らかい、タイプ5：縁がはっきりした柔らかい塊（簡単に通過）、タイプ6：縁がぼろいふわふわした断片、ムセた便、タイプ7：水のように固い断片がなく完全に液体）により便の見た目を評価した。 試験期間中、毎週、患者の CSBM と BSFS を収集した。直腸浣腸は、糞便インパクションのある患者、または 72 時間の治療で臨床的反応がない患者に適応された。アウトカム評価 主要アウトカムは、各下剤投与後に便日誌を用いて毎週評価した CSBM であった。副次的評価項目は、BSFSによる便の外観の変化と有害事象であった。
統計解析 数値データは正規分布データの平均値±標準偏差（SD）で表し，カテゴリーデータは数（N）および割合（%）で表した．比較は、グループ内の連続変数についてはpaired t-test、グループ間の連続変数についてはStudentのt-testを用いて行われた。統計的有意差の検定はすべて両側で行い、P値が0.05より小さい場合に有意差を認めた。データ解析は、SPSS for Windows, Version 12 (SPSS, Chicago, IL, USA)を用いて実施した。
結果
患者の特徴
合計72名の非透析CKD患者がスクリーニングされ、26名が組み入れ基準を満たし、22名が参加する意思を示した。その結果、22名の患者がクロスオーバー試験を完了し、図1に示すように最終解析に含まれることになった。全体の59.1％が男性で、患者の平均年齢は72.7±12.9歳、平均肥満度は23.8±3.7kg/m2であった。CKDステージ4が72.7％、CKDステージ5が27.3％の患者さんがそれぞれ提示された。
消化器症状に関与している可能性のある薬剤は、鉄剤22.7％、リン酸塩結合剤40.9％と全体的に多かった。
治療の結果 治療前の平均CSBMは3.4±1.4回/週（範囲：1～7）であった。ラクツロースおよびセンナ＋イスパグラハスク投与後、ベースラインと比較して、CSBMはそれぞれ4.7±1.9（範囲：2〜7）回/週（P=0.011）および5.5±2.6（範囲：0〜11）回/週（P=0.002）と有意に増加した。本試験の主要評価項目は、試験終了時の2群間の平均CSBM変化量の差であった。ラクチュロース群1.3（95％CI 0.32～2.36） vs センナとイスパグラハスク併用群2.1（95％CI 0.86～3.41） (P= 0.312) (Table 2) の群間平均変化に統計的有意差を認めなかった。
ベースライン時のBSFSによる便の外観の変化の平均は2.3±1.2であった。ラクツロースおよびセナ・プラスイスパグラハスク投与後、ベースラインと比較してBSFSはそれぞれ3.9±1.6（P=0.001）、4.0±1.7（P=0.002）に有意に増加した。副次的評価項目は、試験終了時の両群間の平均BSFS変化量の差であった。ラクチュロース群1.6（95％CI 0.75～2.44） vs センナとイスパグラハスク併用群1.2（95％CI 0.85～2.61） (P= 0.821) (Table 2) と、群間の平均変化に統計的有意差は認められませんでした。試験中、直腸浣腸の補充回数は両群で同程度であった。有害事象 試験期間中、センナおよびイスパグラハスク群では、急性腎障害および電解質異常を含む有害事象は観察されなかった。ただし、ラクツロース投与期間中に1名の患者が軽度の腹部不快感を経験した。治療による副作用のために試験から脱落せざるを得なかった患者はいなかった。
考察
透析前のCKDで便秘を有する患者を対象に、ラクツロースとセンナとイスパグラハスクの併用療法の有効性を検討した初のランダム化比較試験。投与2週間後、両群ともベースラインと比較してCSBMとBSFSによる便の外観の変化が増加しました。便秘はCKD患者の間で頻繁に見られる疾患であり、透析に移行する進行したCKD患者では下剤の使用が増加している。CKD患者の便秘を管理するためには、しばしば薬物的介入が必要とされる。
一般集団における便秘を改善するための浸透圧性下剤、刺激剤、便軟化剤などの薬理学的介入を評価・決定するために、いくつかの研究が実施されている。センナ配合サイリウム下剤は排便回数と便の水分を増やした16。さらに、センナと繊維の組み合わせは、長期滞在高齢者の便秘治療においてラクツロースよりも排便頻度を有意に増やした。しかしながら、エビデンスベースは依然として限られており、進行したCKDにおける今後の研究において、薬物や食事などの潜在的な介入が必要である。進行したCKD患者集団における便秘に対する薬理学的介入を評価した研究はほとんどない。本研究では、イスパグラハスク＋センナとラクツロースの両方の介入が有効であると思われ、CSBMとBSFSによる便日誌スコアと便外観スコアがそれぞれ上昇することが示された。この結果は、腹膜透析を受けているESRDにおいて、生化学的な影響を与えることなく、高繊維使用群で下剤の投与量が減少したように見えたと報告したある研究と同様であった24。この相違は、ベースラインの特性、便秘の病態生理、便秘の様々な病因、試験期間、併存する病気の違いによるものと思われた25。今回の研究では、イパフラハスク＋センナとラクツロースの併用により2週間で深刻な有害事象なしに便秘を改善できることが示された。
同様に、センナと食物繊維の組み合わせやラクツロースは、マッチングプラセボと2週間の副作用に違いはなく、どちらの治療も長期滞在の高齢者の慢性便秘に有効だった。系統的レビューとメタアナリシスでは、慢性便秘の一般集団において下剤治療の有効性と副作用が少ないことを確認した。
下剤の併用は、単剤で効果がない場合に実践でよく遭遇することである。しかし、本研究では、CKD患者において、センナとイスパグラハスクの併用はラクツロースと同様の効果があることが裏付けられた。したがって、単一の緩下剤を使用しているにもかかわらず、便秘の訴えが続くCKD患者には、さらなる介入と直腸機能および大腸通過の研究による調査を検討する必要がある。本研究にはいくつかの限界があった。本研究は、三次医療施設における進行したCKD患者において、治療に関連する安全性とQOLおよび長期的な転帰における有益性が明らかでなく、追跡期間が短いという制約があった。今後、心血管イベントや死亡率などのハードな臨床結果に関する便秘治療の有効性を検証する研究が必要である。第二に、我々はラクツロースやセンナとイスパグラハスクによる便秘治療中の尿毒症毒素の変化を測定していないことである。ある研究では、ラクツロースはCKD患者の尿素効果を低下させ、ビフィズス菌と乳酸菌の数を改善することが示された27。腎機能が低下したCKDにおける腸内細菌叢の変化は、CKDの便秘の治療について新しい臨床的意味をもたらす可能性がある。
結論
ラクチュロースとセンナとイスパグラハスクの組み合わせでは、透析前のCKD患者の便秘に対する有効性に差はなく、CKD患者の便秘改善には個別の介入が必要である可能性が示唆された。また、試験期間中、センナおよびイスパグラハスク投与群に重大な副作用は認められなかった。
データ共有声明
この研究の結果を裏付けるために使用された個々の臨床データは、要請に応じて対応する著者から入手可能である。
倫理承認と参加同意
この研究はヘルシンキ宣言のガイドラインに従い、タイ王国陸軍医学部Phramongkutklao病院および医学部の研究所審査委員会の倫理委員会によって承認された。
すべての患者が書面によるインフォームドコンセントを行った。
謝辞
研究に貢献したプラモンクットクラオ病院・医科大学腎臓内科のスタッフに謝意を表したい。本論文の要旨は、第34回タイ王立医師会年次総会で中間報告を兼ねてポスター発表されたものである。
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