【英論文をじっくり】引用：非透析慢性腎臓病患者における下部消化管症状の有病率および重症度。システマティックレビューとメタアナリシス

2022年11月23日 14:11

（概要）
慢性腎臓病（CKD）患者は、健康関連QOL（HRQoL）を悪化させるさまざまな症状を経験する。我々は、非透析CKD成人外来患者における下部消化管（GI）症状の有病率と重症度を推定し、これらの症状とHRQoL、臨床検査結果および臨床データとの関係をまとめることを目的とした。本試験のプロトコルは事前登録済みである（PROSPERO CRD42021255122）。MEDLINE、Scopus、Web of Science、文献の情報源をデータベース開設時から2021年11月27日まで検索した。広範な引用の追跡を行った。単一の割合（機能性便秘、自己申告便秘、下痢、腹部膨満感、便失禁、腹痛／直腸痛の有病率）は、一般化線形混合モデルを用いてプールした。合計37の研究、12,074人の患者さんが含まれた。
その結果、下部消化管症状、特に自己申告による腹部膨満感［CKD G1-2：48.45％（95％ CI：43.5-53.4％、2試験）、G3：46.95％（95％ CI：45.0-48.9％、2試験）、G4-5：36.1％（95％ CI：25.4-48. 5％；8試験）］、
便秘［CKD G1-2：31.8％（95％ CI：13.9-54.9％）；G3：29.8％（95％ CI：21.2-40.1％；4）；G4-5：38.8％（95％ CI：30.9-47.4%；22 試験）］は非透析CKD患者で多くみられた。症状の重症度は限定的であった。
自己申告の便秘は最も一貫してHRQoLの悪化と関連しており、一方、便の硬さは尿毒症の毒素レベルの高さと関連していた。
結論として、下部消化管症状はCKDによく見られる症状であるため、それらを考慮しない症状質問票を使用しても、患者の経験を完全に把握することはできない。CKDにおけるGI症状の病態生理をマルチオミクスデータで探るなど、特定された知識のギャップを埋めるためにさらなる研究が必要である。

はじめに
慢性腎臓病（CKD）は、腎臓の構造または機能の異常が3ヶ月以上続いており、健康に影響を及ぼすと定義され、世界人口の約9.1％が罹患している一般的な疾患です[1]。腎臓の機能が低下すると、いくつかの生理的プロセスが阻害され、複数の臓器に悪影響を及ぼします[2]。そのため、CKD患者は、貧血、心血管疾患、免疫機能障害、栄養失調、ミネラルおよび骨障害、水電解質不均衡などの状態に悩まされる。その結果、CKD患者は、身体的および精神的な健康関連生活の質（HRQoL）を悪化させる様々な症状を経験します[3,4]。CKDの全体的な負担は大きく、CKDは、早死または障害により人口10万人あたり451.3年の完全な健康の喪失につながり（年齢標準化障害調整生命年（DALY）率）、133の疾患のうち12番目の死因で、2017年には合計260万人が死亡したと推定されます[1]。CKDにおける心血管系死亡率の増加は、これらのぞっとするような統計の本質的な原因となっています[1,2]。
数あるCKDの症状の中でも、下部消化管（GI）のものが近年注目されています。特に便秘がそうです[5]。最近の疫学的登録に基づく研究により、便秘はCKDおよび腎不全の高い発症率と関連することが明らかになりました[6,7]。意外なことに、CKDの進行が下部消化管症状の負担にどのように影響するかは、まだ体系的に研究されていない。直感的には、CKDが進行するにつれて、GI症状の有病率と重症度の両方が増加するはずである。一般集団とCKD集団の両方で、いくつかのGI症状がHRQoLの悪化と関連していることが判明しているため、これは極めて重要な検討事項である [8,9] 。
CKD患者におけるいくつかの症状の有病率を評価した系統的レビューがある一方で [3,10] 、非透析依存患者における下部消化管症状の包括的な分析に特化したものはない。この患者集団は、全CKD患者の99％以上を占めるため、特別な注意を払う必要がある [1] ；さらに、非透析CKD患者は、腎代替療法を受けている患者とは異なる危険因子およびGI症状の意味を持つ場合がある [10] 。患者は医療従事者とは異なる方法で症状を理解することができるため、GI症状のスペクトルからそれぞれの有病率と意味合いを推定するためには慎重なアプローチが必要である[11,12]。
このレビューの主要目的は、世界中の非透析CKD患者における下部消化管症状の有病率と重症度を推定する。さらに、これらの症状とHRQoL、臨床検査結果、臨床データとの関係を明らかにすることを目的としました。

２、方法（理解しやすいのでアブストラクトから引用した：詳細は原著参考）
本研究のプロトコルは事前に登録されていた（PROSPERO CRD42021255122）。MEDLINE、Scopus、Web of Scienceの情報源をデータベース開設時から2021年11月27日まで検索した。広範な引用の追跡を行った。単一の割合（機能性便秘、自己申告便秘、下痢、腹部膨満感、便失禁、腹痛／直腸痛の有病率）は、一般化線形混合モデルを用いてプールした。
合計37の研究、12,074人の患者さんが含まれた。

３、結果
3.1. 研究の選択
データベース検索により14,730件のレコードから
37 件 49 報の研究がシステマティックレビューを絞り込んだ。
さらに、腎移植後の患者における同じ転帰に特化した今後のシステマティックレビューに含めるために、25件の記録を保留している。

3.2. 研究の特徴とバイアスのリスク
7件を除くすべての研究が横断的デザインであり、5件はプロスペクティブコホート [23,24,25,26,27]、1件はレトロスペクティブコホート [28]、1件はケースコントロール研究 [29]であった。
西太平洋地域から12件（オーストラリア、ブルネイ、中国、日本、マレーシア、韓国）、
ヨーロッパ地域から11件（ベルギー、デンマーク、ドイツ、イタリア、オランダ、ポーランド、スペイン、スウェーデン、トルコ、イギリス）、
アメリカ地域から6件（ブラジル、メキシコ、アメリカ）、
東南アジア地域から4件（すべてスリランカ）、
アフリカ地域から2件（いずれもナイジェリア）、
東地中海地域から2件（イラク、サウジアラビア）であった。
英語で書かれた報告の他に、他言語で報告された研究が4件あった（ドイツ語［30］、スペイン語［27,28,31］）。
大半の研究がCKD G4-5患者を対象に収集したデータを報告しており（30件）、CKD初期のGI症状に関するデータを報告した研究ははるかに少なかった（G1-2で6件、G3で10件］）。
サンプルフレームは25件（68％）の研究で、対象である一般CKD集団の記述が不十分、疑問、または明らかに不適切であった。個々の研究の目的が我々の研究とは異なるため、代表的なCKD集団を得るために、あまりにも制限的な包含基準（例えば、緩和治療を受けているCKD G5患者のみ）または広すぎる除外基準（例えば、糖尿病や心不全を患っていたり、β-ブロッカーや三環系抗うつ薬などの薬剤を使用しているなど［29］、すべての研究の除外基準は表S6に記載］が使用されていた。さらに、参加者を推奨された方法で募集したのは13（35％）の研究のみで、他の研究はコンビニエンスサンプリングを使用するか、サンプリングの方法を明確に報告していない。サンプルサイズが適切と判断されたのは、わずか6件（16％）の研究のみであった。これらの制限により、観察された結果のバイアスが増加する可能性がある。
一方、測定／分類バイアスのリスクは限定的であった：24（65％）の研究では、GI症状に関するデータ収集に有効な質問票を使用し、20（54％）の研究では、すべての参加者に対して標準的で信頼できる方法でデータを収集していた。

3.3. 便秘。有病率と重症度
3.3.1. 自己報告による便秘
CKDにおける自己報告による便秘の有病率に関するデータは24件の研究で提供され、そのうち22件は以下のメタアナリシスに含まれた。
CKD G1-G2患者の自己報告による便秘の有病率を報告した研究は1件のみであった。
CKD G3サブグループの有病率解析には、合計4件の研究が含まれた。観察された有病率は、主に研究間の分散により13～43％の範囲であった（τ2 = 0.13；I2 = 77％）。推定平均有病率は29.8％（95％CI：21.2-40.1％）であった。新しい研究における有病率の95％予測区間（PI）は、6.2～73.1％の範囲であった。症状の重症度については、3つの研究がメタ分析可能なデータを提示した。便秘の軽度、中等度、重度、および圧倒的な重症度は、平均して、症状を報告した患者のそれぞれ37.6％（95％CI：10.4-69.1％）、40.9％（95％CI：12.8-72.2％）、15.8％（0-41.2％）および5.6％（0-23.9％）であった。
CKD G4-5サブグループの解析には、2878人の患者を登録した合計22件の研究が含まれた。観察された有病率は、15から100％の範囲であった。推定平均有病率は38.8％（95％CI：30.9-47.4％）であった。報告された結果で観察された異質性は、サンプリングよりもむしろ、かなりの研究間分散（τ2 = 0.60; I2 = 76％）に由来していた。
サブグループ解析の結果、データ収集場所の違いに部分的に起因している可能性があることがわかった（p = 0.02）；欧州地域で行われた研究（31.4％；95％CI：26.8-36.5％）は、西太平洋地域またはアメリカのWHO地域の研究よりも有病率が低い傾向があった。研究期間、参加者の平均年齢、参加者の性別のいずれも、報告された有病率に有意な関連はなかった。ファネルプロットには明確な非対称性はなかったが（Petersの回帰検定：p = 0.22）、DoiプロットとLFK指数の両方の分析により、CKD G4-5の自己報告便秘の有病率がより高い研究の出版に有利なマイナーバイアスが示唆された（図S1）。新しい研究における有病率の95％PIは、10.7から77.0％の範囲であった。CKD G3とG4-5の両ステージにおける有病率を同時に報告した4つの研究に基づくと、自己報告便秘はG3サブグループよりもCKD G4-5サブグループでより多く報告された（オッズ比、OR：1.67［95％CI：1.27-2.19］、p＜0.001）。これは、患者の平均年齢の違いでは説明できない（p＝0.78;重症度のメタ分析には、360人の患者が便秘を報告した8件の研究が含まれている（表S8）。便秘の軽度、中等度、重度、および圧倒的な重症度は、平均して、症状を報告している患者のそれぞれ43.8％（95％CI：32.8-54.4％）、34.4％（95％CI：24.2-44.9％）、18.2％（10.3-27.2％）および3.6％（0.4-9.0％）により報告されている。ごく一部の研究では、症状の負担がどの程度患者を苦しめているかを尋ねていた（表S10）。
16の研究が、自己申告の便秘の有病率/重症度と、HRQoL評価、臨床データ、または臨床検査結果との関連データを提供している（表S11）。自己報告による便秘の存在と重症度はいずれも、HRQoL、すなわちCKD患者の身体的および精神的幸福の両方の有意な悪化と関連していた。症状群の分析では、異なる結果が得られた。Lee SJらは、便秘と下痢が「睡眠困難」の項目とともに「神経および腸の問題」の症状群にクラスタ化することを見出したが [35] 、Gutiérrez SánchezらとAlmutaryらはともに便秘を他の症状と一緒にクラスタ化できなかった。興味深いことに、Dawsonらは味覚障害と便秘の有病率との間に関連性を見出し [37] 、一方、EQUAL試験は便秘が栄養状態の低下の独立した予測因子であることを示した。
最後に、Murtaghらは、死亡前1ヵ月以内の便秘の有病率は、ベースラインのCKD群全体よりも1.87倍高いことを示した。
これらのデータを総合すると、自己申告による便秘は最も一般的な下部消化管症状のひとつであり、HRQoLの低下と一貫して関連していることが明らかになる。CKD G3/G4-5患者の場合、便秘患者の半数以上が症状の重症度が中等度以上であると報告した。

3.3.2. 機能性便秘
CKDにおける機能性便秘（FC）の有病率に関するデータは、3件の研究で報告されている。
CKD G1-2患者におけるFCの有病率を報告した研究は1件のみであった（12.5％、95％CI：1.6-38.4％［9］）
CKD G3サブグループにおけるFC有病率のメタアナリシスは、2件の研究からのデータを用いて実施された。推定平均有病率は17.3％（95％CI：10.3-27.6％）であった。
CKD G4-5サブグループについては、合計3件の研究が解析に含まれた。FCの推定平均有病率は22.0％（95％CI：8.8-45.1％）であった。対象となった研究のデータはかなり均質であり（p = 0.05）、変動の2/3は研究間分散によるものと推定された（τ2 = 0.56；I2 = 66％）。今後の研究におけるFCの有病率には高い不確実性がある（95％PIは0～100％の範囲）。
RamosらとRuszkowskiらの両名は、性別、年齢、または体格指数とFCの存在／有病率との間に有意な関連を示すことができなかった。さらに、Ramosらは、食事パラメータとFCとの関連を示唆しなかったが、Ruszkowskiらは、アセトアミノフェン（パラセタモール）の服用はFCの有病率が高く、非ステロイド性抗炎症薬は低いことと関連していることを示した 。FCの有無とHRQoLおよび睡眠の質の両方との関係を調査（発見）した研究は1件のみであった。Ramosらは、FCを報告することと、腸内細菌叢によって生成される尿毒症毒素の1つであるp-クレジル硫酸のレベルが高いことの間に統計的に有意な関連があることを証明できなかった [40]。
結論として、FC有病率に関する利用可能なデータは非常に均質であるにもかかわらず、データの制限により有病率の推定は不確かである。CKD患者におけるFCの薬物療法やHRQoLとの関連性を検証するためには、さらなる研究が必要である。

3.4. 下痢。有病率および重症度
CKDにおける自己申告の下痢の有病率に関するデータは22の研究で提供され、そのうち20が以下のメタアナリシスに含まれた。CKDにおける機能性下痢の有病率を報告する研究は確認されなかった。
自己報告による下痢を報告した研究は、
主にWHO西太平洋地域（7研究）とヨーロッパ地域（6研究）で行われ、アフリカ地域（ナイジェリア）と東地中海地域（サウジアラビア）ではそれぞれ1研究のみであった。
データは、4つの研究では著者の質問票と健診で集められ、有効な質問票を使用している。
CKD G1-2サブグループの解析には、3つの研究が含まれた[34,35,36]。推定平均有病率は13.9％（95％CI：6.4-27.3％）であった。観察された有病率は0～27％の範囲であったが、有意な異質性は検出されなかった。下痢の軽度、中等度、重度、圧倒的な重症度は、それぞれ平均して、症状を報告したCKD G1-2患者の46.8%（95% CI: 15.5-80.9%）、20.0%（95% CI: 0-53.9%）、13.2%（95% CI: 0-40.2%）、及び20.0%（95% CI: 0-53.9%）で報告されている。
CKD G3サブグループ解析には、6つの研究（663人）が含まれていた。推定された平均有病率は13.7％（95％CI：8.4-21.8％）であった。報告された有病率の研究間の差（7～29％）は、主に研究間の分散に起因していた（τ2 = 0.35；I2 = 86％）。有病率の95％PIは、2.5～49.5％の範囲であった。症状の重症度については、5つの研究がメタ分析可能なデータを提示した（表S13）。CKD G3患者が症状を報告した場合、平均してそれぞれ、軽度、中等度、重度、圧倒的な重症であった63.0% (95% CI: 43.7-82.4%), 25.2% (95% CI: 9.8-45.4%), 8.0% (95% CI: 0-20.9%), および 3.8% (95% CI: 0-13.6%) である。
CKD G4-5サブグループ解析には、20の研究（3519人）が含まれた。推定平均有病率は17.8％（95％CI：13.2-23.4％）であった。報告された有病率は5～42％であり、主に研究間の分散に起因していた（τ2 = 0.51；I2 = 90％）。サブグループ解析の結果、データ収集場所の違いに部分的に起因している可能性があることがわかった（p < 0.001）；アメリカおよび西太平洋地域で行われた研究は、東南アジアまたは東地中海WHO地域の研究よりも高い有病率を報告している（表S14）。研究期間、参加者の平均年齢、参加者の性別のいずれも、報告された有病率に有意な関連はなかった。
新しい研究における有病率の95％PIは4.4から50.4％の範囲であった。複数のCKDステージで有病率を同時に報告した研究に基づくと、CKD G3患者とG1-2（p＝0.16）またはG4-5（p＝0.23）のいずれでも症状を報告するオッズに有意差は認められなかった（図S5およびS6）。CKD G4-5における下痢の重症度に関するメタ分析には10件の研究を対象とした（表S13）。下痢の軽度、中等度、重度、および圧倒的な重症度は、平均して、症状を報告したCKD G4-5患者のそれぞれ47.1%（95% CI: 33.3-59.7%）, 35.6%（95% CI: 23.0-48.2%）, 13.5%（95% CI: 5.4-23.6%）, 3.9%(95% CI: 0.1-10.9%) で報告されていた。
興味深いことに、HRQoLと便秘の関係が明確であるのとは対照的に、下痢の場合はこれに関して論争がある。EQUAL研究では、自己申告による下痢がHRQoLの身体的および精神的構成要素にマイナスの影響を与えることが示された（便秘の場合と同様の方法で）。これとは逆に、Yapaらは、下痢の重症度とHRQoLの身体的・精神的構成要素のいずれにも有意な相関を見いださなかった。
しかし、症状クラスターの分析では、非常に一貫した結果が得られている。Almutaryらによると、吐き気と嘔吐はすべての次元でGI症状群の中核症状であり、下痢は苦痛と重症度の次元でのみこの群に関連していた。
同様に、Gutiérrez Sánchezらは、下痢が吐き気および嘔吐とともにクラスター化されていることを報告した。一方、Lee SJらは、下痢と便秘は「眠れない」項目とともに「神経・腸の問題」の症状クラスターにクラスター化することを見出した。
CKDにおける自己申告の下痢の病態生理は、依然として不明である。ナイジェリアの2つの研究チームは、下痢とCKDにおける心血管自律神経障害（自律神経機能障害）との関連を示すことができなかった。しかし、夜間の下痢はこの機能障害の予測因子であるかもしれない。Gordonらは、CKDにおける下痢の原因として胆汁酸の異常を示唆したが、この仮説を確認するためには、間違いなくさらなる研究が必要である。
要約すると、上記のデータは、自己申告の下痢は、非透析CKD患者の自己申告の便秘より少ないことを示している。残念ながら、Rome基準を用いた研究はなく、そのためCKDにおける機能性下痢の有病率は不明のままである。多数の症状を高度に分析した結果、自己申告の下痢は吐き気や嘔吐と何らかの関係があることが示唆されたが、CKDにおける自己申告の下痢の病態解明は極めて不十分である。

3.5. 膨満感。有病率および重症度
CKDにおける自己報告による腹部膨満感の有病率に関するデータは、4128人の参加者を登録した9件の研究。1件を除くすべての研究がメタアナリシスに含まれた。4つの研究はそれぞれWHOヨーロッパ地域と西太平洋地域からで、一つの研究はアメリカ地域で得られたデータを報告していた。2つの研究に基づくと、CKD G1-2サブグループにおける推定平均有病率は48.45％（95％CI：43.5-53.4％）であった。両研究のデータ間に有意な異質性はなかった（τ2 = 0; I2 = 22%; p = 0.26）。
CKD G3サブグループのデータソースは、同じ2つの研究のみであった。推定平均有病率は46.95％（95％CI：45.0-48.9％）であった。両研究のデータは一貫していた（τ2 = 0; I2 = 0; p = 0.64）。
CKD G4-5サブグループ解析には、8つの研究が含まれていた。推定平均有病率は36.1％（95％CI：25.4-48.5％）であった。含まれる研究の結果は16～62％の範囲であり、その差は主に研究間分散に起因する（τ2 = 0.42; I2 = 85％）。新しい研究における有病率の95％PIは、9.4から75.6％の範囲であった。すべてのCKDステージにおける有病率を同時に報告した2つの研究に基づくと、CKD G3患者とG1-2（p＝0.55）またはG4-5（p＝0.21）との間で症状を報告する確率に有意差は認められなかった（図S7およびS8）。
CKD G1-2およびG3サブグループのデータを報告した研究は1件のみである。この症状を持つ10人のCKD G1-2患者のうち、80.0％（95％CI：70-100％）が軽度の、20.0％（95％CI：10.0-48.7％）が中程度の重症度を経験したが、重症または圧倒的な膨満感はそれぞれ0％（95％CI：0-34.3％）の患者から報告された。腹部膨満感を有するCKD G3患者30人では、軽度の重症度が50.0％（95％CI：33.3-68.2％）、中等度が46.7％（95％CI：30.0-64.8％）、重度が3.3％（95％CI：0-21.5％）、そして圧倒的が0％（95％CI：0-18.2％）だったと報告された。3つの研究がCKD G4-5における膨満感の重症度に関する結果を提供しているが、データはメタ分析されていない可能性がある。

まとめると、自己申告による腹部膨満感は最も一般的な消化器系症状の1つであるように思われるにもかかわらず、CKDの初期段階におけるその有病率についてはほとんど研究されていない。さらに、CKDにおけるこの症状の負担の増加に関連する危険因子に関するデータを提供した研究はない。ローマ基準を用いた研究もないため、CKDにおける機能性腹部膨満感の有病率は依然として不明である。

3.6. 腹痛：有病率および重症度
CKDにおける自己申告による腹痛の有病率に関するデータを提供している研究は4件のみである。2つの研究は、WHOヨーロッパ地域と西太平洋地域のものであった。これらの研究の特徴は、症状の有病率に関するデータを収集する方法が異なることである。2つの研究は対面式面接を用い、他の研究は便秘症状に関する患者評価（PAC-SYM）アンケートや「Bowel health questionnaire」などのアンケートを用いている。
結論として、対象とした研究の数が限られていることと異質な特徴の両方に基づき、結果は不確実である。さらに、アフリカ、アメリカ、東南アジア、および東地中海地域に住むCKD集団から得られた症状の有病率に関するデータはなかった。

3.7. 便形状の評価（Bristol Stool Scale)
便の外観と粘性をBristol Stool Form Scale (BSFS)で7つの便のタイプに分類した。タイプ1-2は異常に硬い便（そしてFCまたは過敏性腸症候群の便秘優勢サブタイプを示す他の症状との併用）を表し、タイプ6-7は異常に流動的な便を表している。
6つの研究がCKD患者の便形状評価に関するデータを提供した：5つの研究は、482人の患者におけるタイプ1-2と6-7の両方の便形態の有病率を報告し、1つの研究は21人の患者におけるタイプ1-2のみに関するデータを提供した。すべての研究は2015年以降に実施または発表され、オーストラリア（3研究）、ヨーロッパ（2研究）、ブラジルからのものであった。

1-2型の推定平均有病率は24.5％（95％CI：13.2-37.8％）であり、一方、6-7型では15.7％（95％CI：6.5-27.6％）であった。研究間の異質性はかなりあった（τ = 0.058、I2 = 72％）；しかしながら、硬便（30.8％）と緩便（17.0％）の両方の有病率の高い推定値につながるであろう。
2つの研究チームが便が硬いほど、血清/血漿中のp-クレジル硫酸やヒプリル酸のようないくつかの尿毒症性溶質の濃度が高いことを発見した。
MeadeらとRamosらの両名は、食事パラメータと便の硬さとの間に関連はないと報告した。
Ruszkowskiらは、利尿剤の服用は、タイプ1-2（すなわち、硬い）便の形態を報告する有病率の増加と独立して関連していることを見いだした。
興味深いことに、HRQoLへの影響については1つの研究でのみ検討され、タイプ1-2フォームとHRQoLまたは睡眠の質のいずれにも関連は認められなかった。
要約すると、少数の研究の結果は、進行したCKD患者の約5分の2が便の硬さに異常がある可能性があることを示唆している。自己申告の便秘や下痢とは異なり、便の形状はHRQoLの低下とはあまり関係がなく、尿毒症毒素の濃度の上昇、あるいは少なくとも大腸の内腔で形成される毒素と関係があるように思われる。CKDの進行と頻繁に使用される薬剤が便の硬さに及ぼす影響（例えば、全腸通過時間の交替を介して）を評価するために、特にヨーロッパとオーストラリア以外の国で、さらなる研究が必要である。マルチオミクスデータの助けを借りて、硬い便の粘性に関連するより多くの尿毒症性溶質を同定することが可能になります。

3.8. 1週間あたりの排便回数
1週間あたりの排便回数に関するデータは、CKD患者339人を登録した3件の研究とDKD患者2245人を登録した1件の研究から抽出された。
3つの研究は西太平洋地域（オーストラリアと日本）で、1つの研究はヨーロッパ（ポーランド）で実施された。著者らは独自の質問票を使用してアウトカムに関するデータを収集した。

興味深いことに、7回/週より低い頻度（すなわち、1日1回未満）は、CKDにおけるHRQoLの低下、および糖尿病患者における腎症のリスク上昇と関連していた。しかし、それぞれの意味合いは単一の研究で報告されたものであるため、その一般化には限界がある。
結論として、排便回数が1日1回未満であることの記述された意味合いは、特に排便回数に関する情報は容易に入手できるため、より広範な研究に値すると思われる。

3.9. 便失禁と直腸痛
2つのアウトカム、非透析CKD患者における便失禁と直腸痛の有病率は、1つの研究でのみ報告されている。この研究はオーストラリアで行われ、症状は28項目のGastrointestinal Symptom Rating Scaleを修正したものを用いて評価された。CKD G4-5患者134人のうち、便失禁は46人［34.3%（95% CI: 26.4-43.0%）］、直腸痛は18人［13.4%（95% CI: 8.2-20.4%）］が報告された。この2つの症状のCKD初期段階での有病率や、別の地域性での有病率は、まだ不明である。
前述の研究の著者は、非透析と透析のCKD患者の複合グループにおいて、「果物、野菜、全粒粉、豆類の摂取とどのGI症状にも有意な関連性はなかった」と述べている。
上に示したまばらなデータを考慮すると、CKD G4-5患者は便失禁の有病率が驚くほど高い可能性がある

3.10. 感度分析
感度分析では、症状のプールされた推定有病率は安定しており、参照モデルと他のモデルとの差は、5分の4以上で1％未満であった。表S23に、差が1％以上となった推定値をすべて列挙した。

４、考察
本研究は、非透析CKD患者における下部消化管症状の有病率、重症度、およびその意味を包括的に明らかにすることを目的としたものです。この集団は、非透析患者が全CKD患者の99％以上を占めていた。
1つの症状群に焦点を当て、広範囲な検索を用いることで、CKDの症状有病率の評価という文脈でこれまで見過ごされていた多くの論文を発見できた。
下部消化管症状、特に腹部膨満感や自己申告の便秘は、非透析CKD患者によく見られるが、その重症度は限定的。我々の研究は、非透析依存性CKDにおける下部消化管症状に関する知識を詳細に分析した最初のものである。
CKDの便秘に特化したSumidaらによる優れた総説では、便秘の疫学に関する部分は主に透析患者における症状の有病率に関する情報に基づいている。
住田らは、非透析依存のCKD患者における便秘の有病率に関する情報の乏しさを強調した。さらに重要なことは、報告書の著者が「CKDにおいて（便秘と下痢のいずれかがHRQoLや病的状態などに与える）影響は系統的に評価されていない」と述べていること。私たちの研究は、知識のギャップをカバーし、CKDの患者の経験における下部消化管症状の重要性を明らかにするもの。
GI（消化器）症状の有病率がCKD患者と一般集団の間で異なるかどうかを検証したものはほとんどないため、一般集団の症状の有病率に関する公表データを用いて、確実性の低い間接比較しか行えない。一般集団と比較して、自己申告の腹部膨満感、機能性便秘と自己申告の便秘の両方がCKD非透析患者でより一般的であるようだ。興味深いことに、非透析患者は腹部膨満感と便秘を報告するオッズは同程度であるが、透析患者と比較すると下痢を報告するオッズが低いかもしれない。

4.1. 対象としたエビデンスの限界と使用したレビュープロセス
以下では、いくつかのアウトカムを報告する研究の欠如、一部の世界地域からの研究の欠如、および対象とした研究の偏りリスクなど、対象としたエビデンスの限界について説明する。
CKDにおける機能性下痢、機能性腹部膨満感/腹部膨満感、中枢性腹痛症候群、または機能性直腸痛の有病率に関するデータを提供している研究は確認されなかった。すべての機能性胃腸障害が一般集団におけるHRQoLの低下と関連しているという事実 [8] を考慮すると、この知識のギャップを埋めることは重要である。
メタアナリシスの方法は、研究間の平均的な有病率を推定する可能性を提供する。しかし、一次研究でカバーされていない集団における有病率については、情報に基づいた記述を行うことはできない。すなわち、アフリカと東地中海地域の研究が少ないため、そこに住むCKD患者の症状有病率に関する知識は限られている。さらに、正常な排便回数、機能性GI障害の有病率および中核症状などの側面で集団間の有意差が報告されているため、入手可能な結果を未調査の集団（大陸または民族別）に外挿すると、不適切な結論に至ることがある[8,71,72,73]。
さらに、対象となった研究の大半のデザインは、バイアスのリスクをもたらす可能性がある。参加者は、ランダムサンプリングや国勢調査から全患者を含めるといった推奨される方法ではなく、コンビニエンスサンプリングで募集された。これは、CKD患者の代表的でないグループ（例えば、調査でGI問題を表現することを望む）を選択することにつながった可能性がある。このようなバイアスのリスクは、一部の研究で用いられた狭すぎる包含基準／広すぎる除外基準のために、さらに悪化した可能性がある。
最後に、CKDの支持療法に関するKDIGOレポート[70]と同様の方法で「含意」を抽出した。すなわち、GI症状とHRQoL／臨床データ／臨床検査データとの関連について報告されたすべてのデータを収集した。残念ながら、対象となった研究の大半は横断的なデザインであり、多かれ少なかれ洗練された因果関係の推論方法を適用していない。したがって、報告された関連を因果関係として扱うべきではない。
4.2. 研究結果の実践と今後の研究への示唆
以下では、今回の研究結果が、患者ケアの質を向上させ、今後の研究の計画や目的を強化するために、どのように直接的に応用できるかを論じる。
CKD患者の症状を評価するために作成された多くの質問票には、下部消化管症状に関する質問が含まれていない（例えば、KDQOL-36™（Kidney Disease Quality of Life 36-item Short Form Survey）のSymptoms and Problems Subscaleなど）。GI症状のある患者は、自分のGI健康を誤って評価することがあり、臨床医に自分の症状を話すことはほとんどないため、GI症状について患者に積極的に尋ねることは非常に重要である[11,12,77]。したがって、van der Willikら[78]と同様に、CKD患者のルーチンの症状評価にはDSIとPOS-S Renal（およびその拡張版：IPOS-Renal）を推奨する。さらに、特定のGI問診票は、研究目的に有用である。CKDでは腹部膨満感と自己申告の便秘が特に多いことから、今後の研究ではIntestinal Gas Questionnaire [79,80] やPAC-SYM [81] などの質問票をより頻繁に使用する必要がある。さらに、データが少ないため、CKDにおける機能障害の有病率、危険因子および意味を評価する必要がある。最適な方法は、成人の機能性胃腸障害に関するRome IV 診断質問票を使用することである。専門的な質問票の使用は、患者のGI症状の理解を向上させ、マルチオミクスデータと組み合わせることで、CKDの腸-腎軸におけるGI症状の役割を明らかにすることができる[82]。エビデンスに基づく研究アプローチによると、プールされた有病率推定値を提供しただけでなく、多くのエビデンスギャップを特定することができました。したがって、我々の研究は、今後の研究においてサンプルサイズを計算し、関連するアウトカムを選択するのに役立つ可能性がある[83]。さらに、横断的研究で見出された関連性（例えば、自己申告の便秘とHRQoL）をより深く理解するためには、因果関係の推論方法を適用する、より質の高い縦断的研究が必要である［84］。CKDにおける消化器症状の病態生理はまだ十分に理解されていないので、従来の危険因子（性別、身体活動、繊維摂取量など [85] ）と、症状に寄与しうるCKD関連疾患／プロセス（自律神経系の調節障害、内分泌疾患、胆汁酸組成異常、特定の薬剤副作用など）の両方を広く調査することが提案される。最後に、CKDに固有の治療負担（例：薬の服用に伴う困難、水分制限による問題、病院の公衆トイレを利用する際の心理的障害）を考慮する必要がある [86] 。
CKD患者におけるGI微生物叢の変化に焦点を当てた研究では、下部GI症状の高い有病率を考慮する必要がある。先行研究では、いくつかの下部消化管症状と一般集団のディスバイオーシスとが関連しているため [87,88] 、CKDで観察されるディスバイオーシスとどのように関連しているかを明らかにする必要がある [89] 。驚くべきことに、これまでの研究の中で、CKDのdysbiosisの評価に患者のGI症状を含めたものはなく、例外として微生物組成の変動が便の粘性と相関していることがわかった [48]。
最後に、HRQoLの悪化と関連することが示されたGI症状の場合、対症療法がHRQoLを高めるかどうかを評価するための介入研究を実施する必要がある。
CKDの症状に関する研究のペースが上がってきているため、約3～4年後にこのシステマティックレビューを更新する予定である。この更新では、このレビューで十分にカバーされていない分野を含むより広範な検索方法を採用し、メタアナリシスの新しい手法を活用する予定である。現在ウガンダで行われている研究［90］、オーストラリアで行われている研究［91］、マレーシアで行われた研究からの非透析CKD患者のデータを詳述したフルテキストの論文［92］の結果を期待している。さらに、できるだけ信頼性の高い結果を提供するために、メタ解析の方法を更新する予定です。

５、結論
収集したデータから、下部消化管症状、特に腹部膨満感や自己申告の便秘は、非透析CKD患者によくみられるが、その症状の重症度は限定的であることが示された。CKDにおける低位GI症状は、HRQoLの低下との関連だけでなく、個々の報告に示された意味合いからも、関心を集めるものである。今回の結果は、CKDにおける消化器症状の認識を向上させるために臨床現場で活用できるとともに（医療従事者は最も一般的な消化器症状を組み込んだ症状質問票を使用すべきである）、特定された知識のギャップを探るために今後の研究でも活用することが可能である。CKDにおける下部消化管症状の病態を解明するためには、専門的な質問票を使用し、マルチオミクスデータを収集した縦断的研究が必要である。GI症状の有病率は世界的にばらつきがあるため、特にアフリカと東地中海地域でより多くのデータを収集する必要がある。メタアナリシスの結果はすべて、今後の研究のサンプルサイズ推定に取り入れることができる。CKDにおけるGI症状の広がりを考慮すると、CKDにおけるGIマイクロバイオームを評価する研究において、GI症状を考慮する必要がある。

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？