【論文紹介】ESR1変異乳癌におけるESR1 F404変異とフルベストラントに対する獲得抵抗性 | Cancer Discovery

doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-1387

公開日　：2024年1月3日
研究機関：がん研究所（英ロンドン）
主体ラボ：Nicholas C. Turner

抄録

Fulvestrant is used to treat patients with hormone receptor–positive advanced breast cancer, but acquired resistance is poorly understood. PlasmaMATCH Cohort A (NCT03182634) investigated the activity of fulvestrant in patients with activating ESR1 mutations in circulating tumor DNA (ctDNA). Baseline ESR1 mutations Y537S are associated with poor outcomes and Y537C with good outcomes. Sequencing of baseline and EOT ctDNA samples (n = 69) revealed 3/69 (4%) patients acquired novel ESR1 F404 mutations (F404L, F404I, and F404V), in cis with acti- vating mutations. In silico modeling revealed that ESR1 F404 contributes to fulvestrant binding to estrogen receptor–alpha (ERα) through a pi-stacking bond, with mutations disrupting this bond. In vitro analysis demonstrated that single F404L, E380Q, and D538G models were less sensitive to fulvestrant, whereas compound mutations D538G + F404L and E380Q + F404L were resistant. Several oral ERα degraders were active against compound mutant models. We have identified a resistance mechanism specific to fulvestrant that can be targeted by treatments in clinical development.

SIGNIFICANCE: Novel F404 ESR1 mutations may be acquired to cause overt resistance to fulvestrant when combined with preexisting activating ESR1 mutations. Novel combinations of mutations in the ER ligand binding domain may cause drug-specific resistance, emphasizing the potential of similar drug- specific mutations to impact the efficacy of oral ER degraders in development.

フルベストラントはホルモン受容体陽性の進行乳癌患者の治療に使用されているが、後天性耐性はあまり理解されていない。PlasmaMATCHコホートA（NCT03182634）では、循環腫瘍DNA（ctDNA）に活性化ESR1変異を有する患者におけるフルベストラントの活性を検討した。ベースラインのESR1変異Y537Sは予後不良、Y537Cは予後良好と関連している。ベースラインとEOTのctDNAサンプル（n=69）のシークエンシングにより、3/69例（4%）の患者が新規のESR1 F404変異（F404L、F404I、F404V）を獲得し、活性化変異とシスであることが明らかになった。インシリコ・モデリングにより、ESR1 F404はπスタッキング結合を介してエストロゲン受容体α（ERα）とフルベストラントの結合に寄与し、変異はこの結合を破壊することが明らかになった。In vitro解析では、F404L、E380Q、D538Gの単一モデルはフルベストラントに対する感受性が低かったが、D538G＋F404L、E380Q＋F404Lの複合変異は耐性であった。いくつかの経口ERα分解剤は、複合変異モデルに対して活性を示した。フルベストラントに特異的な耐性メカニズムを同定し、臨床開発中の治療法の標的とすることが可能である。

意義：新規のF404 ESR1変異は、既存の活性化ESR1変異と組み合わされた場合、フルベストラントに対する明白な耐性を引き起こす可能性がある。ERリガンド結合ドメインの新規変異の組み合わせは薬剤特異的耐性を引き起こす可能性があり、同様の薬剤特異的変異が開発中の経口ER分解薬の有効性に影響を与える可能性が強調された。

Paper Interpreterの出力

概要: 本研究では、ホルモン受容体陽性の進行乳がん患者を治療するために使用されるフルベストラントに対する耐性獲得のメカニズムについて詳細に調査されています。PlasmaMATCHコホートAの研究では、循環腫瘍DNA（ctDNA）中の活性化ESR1変異を有する患者におけるフルベストラントの活性を検討しました。この研究では、69人の患者のうち3人（4％）が、活性化変異とシスで新たなESR1 F404変異（F404L、F404I、F404V）を獲得したことが明らかにされました。また、F404L、E380Q、D538Gモデルはフルベストラントに対して感受性が低下し、D538G+F404L、E380Q+F404Lの複合変異は耐性を示すことが分かりました【7†source】。

背景: 乳がんのうち約75%がエストロゲン受容体陽性（ER+）であり、ホルモン療法が主要な治療法となっています。進行乳がん（ABC）においては、フルベストラントが第一、第二選択治療薬として使用され、CDK4/6阻害剤やアルペリシブといった標的療法と組み合わせて使用されます。フルベストラントは、エストロゲン受容体α（ERα）へのエストラジオールの結合を阻害し、受容体の二量体形成、核内への局在化を妨げ、エストロゲン応答要素の活性化を防ぎます【8†source】。

方法: 本研究では、PlasmaMATCHコホートAに登録された84人の患者のうち、79人（94%）から得られた標的配列解析結果を用いて、フルベストラントに対するESR1変異の影響を評価しました【9†source】。

結果: 基線時のESR1変異は、アロマターゼ阻害剤を前処置したABCのプロファイルを反映しており、最も一般的な活性化ESR1変異はD538G（44人、55.7%）、Y537S（34人、43.0%）、E380Q（22人、27.9%）などでした。基線時のY537C変異を持つ患者は、他の基線ESR1変異を持つ患者と比較してフルベストラント治療時の無進行生存期間（PFS）が長かったのに対し、Y537S変異を持つ患者は短かったことが判明しました【10†source】。

議論: プログレッション時のプラズマDNAのシーケンシングにより、69人の患者のうち35人（51%）がパスウェイ関連変異を獲得し、その中で3人（4%）がF404変異を新たに獲得していました。このF404変異は、これまでのESR1変異の中で記述されていなかったものであり、新たな耐性メカニズムとして特定されました【11†source】。

限界: 論文内では具体的な限界についての詳細は記載されていませんが、一般的に研究の限界としては、研究サンプルのサイズ、研究デザイン、使用された手法の限界などが考えられます。

可能な応用: 本研究は、フルベストラント耐性のメカニズムを理解し、新たな治療法の開発に寄与する可能性があります。特に、複合変異（D538G+F404L、E380Q+F404L）に対して活性を示すいくつかの経口ERα分解剤が、臨床開発のターゲットとして提案されています【7†source】。