【論文紹介】SUV39H1アブレーションが固形がんにおけるCAR Tの長期的機能を強化する | Cancer Discovery

doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-1350

公開日　：2024年1月3日
研究機関：キュリー研究所
主体ラボ：Sebastian Amigorena

抄録

Failure of adoptive T-cell therapies in patients with cancer is linked to limited T-cell expansion and persistence, even in memory-prone 41BB-(BBz)–based chimeric antigen receptor (CAR) T cells. We show here that BBz-CAR T-cell stem/memory differentiation and persistence can be enhanced through epigenetic manipulation of the histone 3 lysine 9 trimethylation (H3K9me3) pathway. Inactivation of the H3K9 trimethyltransferase SUV39H1 enhances BBz-CAR T cell long-term persistence, protecting mice against tumor relapses and rechallenges in lung and dis- seminated solid tumor models up to several months after CAR T-cell infusion. Single-cell transcriptomic (single-cell RNA sequencing) and chromatin opening (single-cell assay for transposase accessible chro- matin) analyses of tumor-infiltrating CAR T cells show early reprogramming into self-renewing, stem- like populations with decreased expression of dysfunction genes in all T-cell subpopulations. Therefore, epigenetic manipulation of H3K9 methylation by SUV39H1 optimizes the long-term functional persis- tence of BBz-CAR T cells, limiting relapses, and providing protection against tumor rechallenges.

SIGNIFICANCE: Limited CAR T-cell expansion and persistence hinders therapeutic responses in solid cancer patients. We show that targeting SUV39H1 histone methyltransferase enhances 41BB-based CAR T-cell long-term protection against tumor relapses and rechallenges by increasing stemness/ memory differentiation. This opens a safe path to enhancing adoptive cell therapies for solid tumors.

がん患者におけるアドプトT細胞療法の失敗は、記憶を受けやすい41BB-(BBz)ベースのキメラ抗原受容体(CAR)T細胞であっても、T細胞の拡大や持続性が制限されることと関連している。我々はここで、BBz-CAR T細胞の幹細胞／記憶細胞の分化と持続性は、ヒストン3リジン9トリメチル化（H3K9me3）経路のエピジェネティック操作によって増強できることを示す。H3K9トリメチル化酵素SUV39H1の不活性化により、BBz-CAR T細胞の長期持続性が増強され、CAR T細胞注入後数カ月まで、肺がんおよび変性固形がんモデルにおける腫瘍の再発や再チャレンジからマウスを保護することができた。腫瘍浸潤CAR T細胞のシングルセル・トランスクリプトーム解析（シングルセルRNAシークエンシング）とクロマチンオープニング解析（トランスポザーゼアクセスクロマチンのシングルセルアッセイ）により、すべてのT細胞サブポピュレーションにおいて機能不全遺伝子の発現が減少し、自己複製する幹細胞のような集団への初期リプログラミングが示された。したがって、SUV39H1によるH3K9メチル化のエピジェネティックな操作は、BBz-CAR T細胞の長期的な機能的持続性を最適化し、再発を抑制し、腫瘍の再チャレンジに対する防御を提供する。

意義：限られたCAR T細胞の増殖と持続性は、固形がん患者における治療効果を阻害する。SUV39H1ヒストンメチルトランスフェラーゼを標的とすることで、41BBベースのCAR T細胞は、幹細胞／メモリー分化を増加させることにより、腫瘍の再発や再チャレンジに対する長期的な防御を強化することが示された。このことは、固形癌に対する養子細胞療法を強化する安全な道を開くものである。

Paper Interpreterの出力

概要: この研究は、がん患者における採用されたT細胞療法の失敗が、記憶型傾向のある41BB-(BBz)ベースのキメラ抗原受容体（CAR）T細胞でさえも、T細胞の拡大と持続性の限界に関連していることを示しています。研究では、ヒストン3リシン9トリメチル化（H3K9me3）経路のエピジェネティック操作により、BBz-CAR T細胞の幹細胞/記憶分化と持続性が向上することを示しています。H3K9トリメチルトランスフェラーゼSUV39H1の不活性化により、BBz-CAR T細胞の長期持続性が向上し、CAR T細胞注入後数ヶ月にわたって肺および播種性固形腫瘍モデルにおける腫瘍の再発と再挑戦からマウスを保護します。腫瘍浸潤CAR T細胞の単一細胞トランスクリプトミクス（単一細胞RNAシーケンシング）とクロマチン開放（単一細胞トランスポザーゼアクセス可能クロマチンアッセイ）解析は、全てのT細胞サブポピュレーションにおいて機能不全遺伝子の発現が減少する自己複製幹様集団への早期再プログラミングを示しています。したがって、SUV39H1によるH3K9メチル化のエピジェネティック操作は、BBz-CAR T細胞の長期的な機能持続性を最適化し、再発を制限し、腫瘍再挑戦に対する保護を提供します。

背景: 採用された細胞療法は、B細胞悪性腫瘍に対しては顕著な臨床効果を示していますが、固形腫瘍の患者では長期的な疾患コントロールを達成するのが困難です。固形腫瘍におけるCAR T細胞の効果が低いのは、腫瘍微小環境における持続性と機能不全/消耗によるものです。

方法: 研究者たちは、CRISPR/Cas9を媒介する遺伝子不活化アプローチを設定し、SUV39H1の役割を調査しました。さらに、肺腺癌細胞A549-CD19を用いた固形腫瘍モデルで、SUV39H1の不活性化の効果を試験しました。

結果: SUV39H1欠損T細胞は幹細胞/記憶型の特徴が増強され、効果的/消耗型の表現型が減少しました。SUV39H1欠損CAR T細胞は、液体および固形腫瘍のより強力な排除を促進しました。単一細胞トランスクリプトミクス解析は、SUV39H1欠損CAR T細胞における幹細胞/記憶細胞および特徴の増強を明らかにしました。

議論: この研究は、SUV39H1の不活性化がCAR T細胞の長期的な保護効果を高め、固形腫瘍治療における採用された細胞療法の改善への道を開く可能性があることを示唆しています。

限界: 研究の限界についての詳細な情報は提供されていません。

応用可能性: この研究は、固形腫瘍におけるCAR T細胞治療の改善に向けた新たなアプローチを示しており、将来の臨床応用に影響を与える可能性があります【8†source】【9†source】【10†source】【11†source】【12†source】【13†source】。