COVID-19情報：2023.11.16
皆様
本日のCOVID-19情報を共有します。
本日の論文は、NEJMより２編、Annals of Internal Medicine（AIM）より1編、Natureより１編、Lancetより１編です。
NEJMの１編目は、重症のCOVID-19患者におけるシンバスタチンの有効性について検証した研究です。症例数が減少したため募集は中止されたものの、COVID-19の重症患者において、シンバスタチンは事前に規定された対照に対する優越性の基準を満たしませんでした。
２編目は、まれな先天性疾患である内臓逆位が、中国における "ゼロコビド "政策が解除された数ヵ月後に、超音波検査によって診断された症例数が著しく増加していることの報告です。全体として、2023年1月から2023年7月までに56例の内臓逆位症例が確認されました（52例が全体的内蔵逆位、4例が部分的逆位）。
AIM論文は、急性COVID-19に対してニルマトルビル-リトナビル（N-R）治療を行った患者と行わなかった患者におけるVR(Virologic Rebound:ウイルス・リバウンド)の頻度を比較することを目的とした観察コホート研究です。ウイルス学的リバウンドは、N-R服用者の約5人に1人に認められ、多くの場合症状のリバウンドはなく、複製コンピテントウイルスの排出と関連していました。
Nature論文は、年齢構造化された多系統COVID-19伝播モデルと推論の枠組みを開発し、懸念されるSARS-CoV-2変異株の相次ぐ出現や、ワクチン接種と感染による集団免疫の変化など、いくつかの要因を考慮したワクチン接種と非薬物介入の影響を推定した研究です。ワクチン接種プログラムにより、2022年5月までにワクチン接種を行わなかった場合のシナリオで発生したであろう223,000例の症候性症例の34.8％（95％信頼区間：34.5～35.2％）、5830例の入院の49.6％（48.7～50.5％）、1540例の病院死亡の64.2％（63.1～65.3％）が回避されたと推定しました。ブースターキャンペーンは、患者数、入院数、死亡数の全体的な減少に4.5％、1.9％、0.4％寄与したと推定されました。
Lancet論文は、多臓器系を巻き込む衰弱性疾患としてのLong-COVIDのメカニズムの明確化、その長期的な結果に影響を与える基礎バイオマーカーを同定することを目的としたコホート研究です。細胞-マトリックス相互作用、細胞骨格リモデリング、肥大型心筋症、拡張型心筋症に関連する経路は、感染後1年未満で比較的早期に回復しました。免疫応答経路、補体および凝固カスケード、コレステロール代謝経路の大部分は、感染後2年未満で、マッチさせた健常対照者と同様の状態に戻りました。しかし、Fcレセプターシグナル伝達経路は、2年後の追跡調査でも健常対照と同様の状態には戻りませんでした。神経細胞の生成と分化に関連する経路は、感染後2年以上にわたって持続的な抑制を示しました。
報道に関しては、「コロナ飲み薬、2割で「再燃」 ウイルス増、うつす恐れも」が要注目です。この内容は、上記のAIM論文を反映したものです。また、コロナ治療薬の妊婦さんへの使用に関しても要注意です。「コロナ禍で中止、元球児の甲子園 ２９日のカード決定」は、とても前向きで楽しそうなイベントです。
高橋謙造
１）論文関連
NEJM
Simvastatin in Critically Ill Patients with Covid-19
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309995?query=featured_coronavirus
＊重症のCOVID-19患者におけるシンバスタチンの有効性について検証した研究です。
現在進行中の国際的な多因子適応プラットフォーム無作為化比較試験において、ベースライン時にスタチンを投与されていないCOVID-19重症患者において、シンバスタチン（1日80mg）をスタチンなし（対照）と比較して評価しました。主要アウトカムは呼吸器および心血管臓器支持なし日数であり、院内死亡（-1が割り当てられた）と生存者における21日目までの臓器支持なし日数を組み合わせた順序尺度で評価されました；解析にはベイズ階層順序モデルが用いられました。適応デザインには、優越性（オッズ比が1以上である事後確率が99％以上）および無益性（オッズ比が1.2未満である事後確率が95％以上）に関する事前に規定された統計的停止基準が含まれていました。
登録は2020年10月28日に開始されました。2023年1月8日、COVID-19症例の減少に伴い、事前に規定した中止基準を満たす可能性が低いと予想されたため、登録は終了しました。最終解析には2684例の重症患者が含まれた。臓器支持なし日数の中央値は、シンバスタチン群で11日（四分位範囲、-1～17）、対照群で7日（四分位範囲、-1～16）でした。事後調整オッズ比中央値は、対照群と比較してシンバスタチン群で1.15（95％信頼区間、0.98～1.34）であり、優越性の事後確率は95.9％であった。90日後の生存に対するハザード比は1.12（95％信頼区間、0.95～1.32）であり、シンバスタチンの優越性の事後確率は91.9％でした。二次解析の結果は一次解析の結果と一致していました。肝酵素値やクレアチンキナーゼ値の上昇などの重篤な有害事象はシンバスタチン群で対照群より多く報告されました。
症例数が減少したため募集は中止されたものの、COVID-19の重症患者において、シンバスタチンは事前に規定された対照に対する優越性の基準を満たしませんでした。
Association of SARS-CoV-2 Infection during Early Weeks of Gestation with Situs Inversus
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2309215?query=featured_coronavirus
＊まれな先天性疾患である内臓逆位が、中国における "ゼロコビド "政策が解除された数ヵ月後に、超音波検査によって診断された症例数が著しく増加していることの報告です。2023年の最初の7ヵ月間、これらのセンターにおける内臓逆位（約20週から24週の妊娠週数でルーチンの超音波検査によって診断され、診断プロトコルや医師のトレーニングに変更はない）の発生率は、2014年から2022年までの年間平均発生率の4倍以上でした；発生率は2023年4月にピークに達し、2023年6月まで上昇したままでした。
全体として、2023年1月から2023年7月までに56例の内臓逆位症例が確認されました（52例が全体的内蔵逆位、4例が部分的逆位）。
この急増は、最終的に中国の人口の約82％が感染したと推定され、2022年12月初旬に始まり、2022年12月20日頃にピークを迎え、2023年2月初旬に終息したCOVID流行期に観察されました。因果関係について結論を下すことはできませんが、今回のの観察結果は、SARS-CoV-2感染と胎児の内臓逆位との関係の可能性を示唆しており、さらなる研究が必要です。 SARS-CoV-2の垂直伝播については議論されていますが、妊娠初期の胎児感染が内臓逆位に影響を与える可能性は否定できなません。出生前の遺伝子スクリーニングで検出されなかった可能性のある原発性毛様体ジスキネジア関連遺伝子の遺伝子異常がこれらの症例の発生に寄与していないことを確認し、環境因子の寄与の可能性を評価するためには、さらなる解析が必要との事です。
Annals of Internal Medicine（AIM）
SARS-CoV-2 Virologic Rebound With Nirmatrelvir–Ritonavir Therapy
https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M23-1756
＊急性COVID-19に対してニルマトルビル-リトナビル（N-R）治療を行った患者と行わなかった患者におけるVR(Virologic Rebound:ウイルス・リバウンド)の頻度を比較することを目的とした観察コホート研究です。
マサチューセッツ州Bostonの多施設医療システムを対象として、急性COVID-19を有する外来成人をN-Rの使用の有無は問わずにリクルートしました。
介入は、5日間のN-R治療群とCOVID-19治療群との比較としました。
主要アウトカムはVRとし、SARS-CoV-2ウイルス培養結果が陰性であった後に陽性となった場合、または4.0 log10 copies/mLを超えるウイルス量が2回連続し、かつ4.0 log10 copies/mL未満のウイルス量よりも少なくとも1.0 log10 copies/mL増加した場合と定義しました。
未治療者（n＝55）と比較して、N-R服用者（n＝72）は年齢が高く、COVID-19の接種回数が多く、免疫抑制を受けていることが多かったことがわかりました。N-R服用者15人（20.8％）がVRを有していたのに対し、未治療者は1人（1.8％）でした（絶対差、19.0％ポイント［95％CI、9.0～29.0％ポイント］；P = 0.001）。VRに罹患したすべての人が、過去に陰性であった後にウイルス培養結果が陽性でした。多変量モデルでは、N-Rの使用のみがVRと関連していました（調整オッズ比、10.02［CI、1.13～88.74］；P = 0.038）。ウイルス学的リバウンドは、症状発現から2日以内に治療を開始した群（26.3％）では、症状発現から2日以上経過してから治療を開始した群（0％）よりも多く（P = 0.030）、N-Rを受けた参加者のうち、VRを受けた参加者は、VRを受けなかった参加者と比較して、複製コンピテントウイルスの排出が長引きました（中央値、14日対3日）。VRを受けた16人中8人（50％[CI, 25％〜75％]）が症状のリバウンドを報告し、2人は完全に無症状でした。VR後の耐性変異は検出されませんでした。
観察研究デザインで、治療群と未治療群との間に差異があり；ウイルス培養結果が陽性であったことは、継続的なウイルス伝播のリスクの代用マーカーとして使用されました。
ウイルス学的リバウンドは、N-R服用者の約5人に1人に認められ、多くの場合症状のリバウンドはなく、複製コンピテントウイルスの排出と関連していました。
＊JAMAでは、以前から報告されていた事例ですが、2022年6月の
From Positive to Negative to Positive Again—The Mystery of Why COVID-19 Rebounds in Some Patients Who Take Paxlovid
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2793357?resultClick=1
では、Controversialでしたが、
2022年12月の
Incidence of Viral Rebound After Treatment With Nirmatrelvir-Ritonavir and Molnupiravir
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2799218
では、 ”viral rebound was uncommon in adults with COVID-19 after treatment with nirmatrelvir-ritonavir and molnupiravir, suggesting that these novel oral antivirals should be prescribed to more patients with COVID-19 in the early phase of the infection.”とされていました。
2022年12月論文では、Ct値が評価の指標として用いられていたのに対し、今回の論文では、Viral Load（ウイルス量）そのものを指標としているようです。
Nature
Impact of vaccinations, boosters and lockdowns on COVID-19 waves in French Polynesia
＊年齢構造化された多系統COVID-19伝播モデルと推論の枠組みを開発し、懸念されるSARS-CoV-2変異株の相次ぐ出現や、ワクチン接種と感染による集団免疫の変化など、いくつかの要因を考慮したワクチン接種と非薬物介入の影響を推定した研究です。この枠組みをフランス領ポリネシアにおけるCOVID-19の流行に適用し、ワクチン接種プログラムにより、2022年5月までにワクチン接種を行わなかった場合のシナリオで発生したであろう223,000例の症候性症例の34.8％（95％信頼区間：34.5～35.2％）、5830例の入院の49.6％（48.7～50.5％）、1540例の病院死亡の64.2％（63.1～65.3％）が回避されたと推定しました。
ブースターキャンペーンは、患者数、入院数、死亡数の全体的な減少に4.5％、1.9％、0.4％寄与したと推定されます。
この結果から、最初の2波におけるロックダウンの解除は、集団免疫の蓄積を変化させることにより、罹患率に非線形の影響を及ぼしたことが示唆されました。ワクチン接種とブースターの影響に関する我々の推定値は、年齢構成、過去の曝露レベル、ワクチン接種と比較した株導入時期の違いにより、他国のものとは異なっており、これらの要因を考慮した詳細な分析の重要性を強調しているとのことです。
Lancet
Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors
https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00417-6/fulltext
＊多臓器系を巻き込む衰弱性疾患としてのLong-COVIDのメカニズムの明確化、その長期的な結果に影響を与える基礎バイオマーカーを同定することを目的としたコホート研究です。
本研究の参加者は、2020年1月7日から5月29日の間に退院したCOVID-19生存者です。発症後6ヵ月、1年、2年の入院COVID-19生存者と年齢・性別をマッチさせた健常対照者の血漿サンプルのプロテオミクスをプロファイリングしました。Fold-changeが2以上または0.5未満、false-discovery rate adjusted P valueが0.05のものを、差次的に発現したタンパク質（DEPs）のフィルタリングに用いました。有意に発現が増加または減少したタンパク質のデータセットにおけるダウンストリーム効果を探索するために、インジェニュイティ経路解析を行いました。タンパク質をCOVID-19生存者の長期的結果と統合し、Long COVIDの潜在的なバイオマーカーを探索しました。
COVID-19生存者181人とマッチさせた健常対照者181人の血漿709検体のプロテオミクスをプロファイリングしました。COVID-19群、対照群ともに114人（63％）が男性でした。その結果、生物学的プロセスの4つの主要な回復様式が示されました。細胞-マトリックス相互作用、細胞骨格リモデリング、肥大型心筋症、拡張型心筋症に関連する経路は、感染後1年未満で比較的早期に回復しました。免疫応答経路、補体および凝固カスケード、コレステロール代謝経路の大部分は、感染後2年未満で、マッチさせた健常対照者と同様の状態に戻りました。しかし、Fcレセプターシグナル伝達経路は、2年後の追跡調査でも健常対照と同様の状態には戻りませんでした。神経細胞の生成と分化に関連する経路は、感染後2年以上にわたって持続的な抑制を示しました。上記の経路から得られた98個のDEPのうち、11個のタンパク質が肺機能の回復と関連するエビデンスが認められ、その関連は2年連続または3回の追跡調査すべてで一貫していました。これらの蛋白質は主に補体・凝固経路（COMP、PLG、SERPINE1、SRGN、COL1A1、FLNA、APOE）と肥大・拡張型心筋症経路（TPM2、TPM1、AGT）に濃縮されていました。ニューロン経路とコレステロール経路の両方に関与する2つのDEP（APOA4とLRP1）は、嗅覚障害との関連が示されました。
本研究結果は、Long-COVIDの潜在的なメカニズムに関する分子学的洞察を提供し、Long-COVIDの負担を軽減するためのより正確な介入のためのバイオマーカーを提唱したとのことです。
２） 治療薬、 ワクチン関連
国内
海外
治療薬
コロナ飲み薬、2割で「再燃」 ウイルス増、うつす恐れも
https://nordot.app/1096918066361156343
＊「【ワシントン共同】新型コロナウイルス感染症の飲み薬パキロビッドを使った患者の21％に、一度は陰性となった検査結果が陽性に転じ、ウイルス量が増える「リバウンド（再燃）」が起きたと、米マサチューセッツ総合病院のチームが13日、米内科学会誌に発表した。無治療の人がぶり返す割合は2％だった。
再燃した人の93％は、治療終了から5日後の時点で陽性で、人にうつす危険性があった。再燃しなかった人ではこの時点で陽性の人はいなかった。チームは「5日後に迅速抗原検査をすれば、長めに隔離すべき人が特定できそうだ」と指摘。入院や死亡を防ぐという薬の効果には疑いがなく、使用を控えるべきではないとも強調した。」
コロナ治療薬、服用前に「妊娠の可能性、改めて確認を」3学会が声明
https://mainichi.jp/articles/20231114/k00/00m/040/164000c
＊「妊婦の服用が禁止されている新型コロナウイルス感染症の治療薬について、日本感染症学会など3学会は14日、服用前に妊娠の可能性がないか改めて確認するよう求める女性患者向けの声明を連名で発表した。
新型コロナの飲み薬は、ゾコーバ▽パキロビッド▽ラゲブリオ――の3製品が現在承認されている。ゾコーバとラゲブリオは妊婦の使用が禁じられている。パキロビッドは状況に応じて使うことができる。」
３）診断・検査、サーベイランス関連
変異株
Long COVID
国内
プール熱の感染者123人確認、警報を発令 インフルも注意報発令中
https://www.asahi.com/articles/ASRCH74WVRCHTPJB00D.html?iref=pc_special_coronavirus_top
＊ 大分県は15日、県内36の定点医療機関で、咽頭（いんとう）結膜熱（プール熱）の感染者が、6日からの1週間で123人確認されたと発表した。1定点あたり3・42人で、警報発令基準の3人以上となり警報を発令した。県は手洗いやうがいによる予防を呼びかけている。
注意報を発令している季節性インフルエンザの感染者は、県内58の定点医療機関で計1271人確認された。1定点あたり21・91人で、前週に比べ0・85倍。
海外
４）対策関連
国内
海外
５）社会・経済関連
コロナ禍で中止、元球児の甲子園 ２９日のカード決定
https://www.sankei.com/article/20231113-CFJUCTESTRIHNGHVOEXV4VHUJM/
＊「新型コロナウイルス禍で全国高校野球選手権大会が中止となった２０２０年の高校生を対象とするイベント「あの夏を取り戻せ 全国元高校球児 野球大会 ２０２０―２０２３」の実行委員会は１３日、甲子園球場で２９日に佐久長聖（長野）と松山聖陵（愛媛）、関大北陽（大阪）と倉吉東（鳥取）が対戦すると発表した。参加する全国の約４０チームから抽選で決まった。
２９日は全チームが甲子園で練習し、入場行進などを実施。３０日と１２月１日に、兵庫県内の甲子園以外の球場で交流試合を行う。募った支援金の総額は１２日時点で約６４５０万円に達したという。」
コロナ患者移送業務で談合か 旅行会社5支店を立ち入り検査 公取委
https://mainichi.jp/articles/20231115/k00/00m/040/061000c
＊コロナ患者移送で入札談合か、近ツーやＪＴＢなど５社の青森支店に立ち入り検査…独禁法違反容疑
https://www.yomiuri.co.jp/national/20231115-OYT1T50087/
＊旅行５社 談合疑い 青森支店 コロナ患者移送で…公取委立ち入り
https://www.yomiuri.co.jp/national/20231116-OYT1T50029/
訪日外国人客、１０月はコロナ禍前を初めて上回る…中国は６４・９％減
https://www.yomiuri.co.jp/economy/20231115-OYT1T50163/
コロナ対策 無駄２２０億円の教訓…効かない陰圧装置・ライブ配信補助過大
https://www.yomiuri.co.jp/national/20231115-OYT1T50124/
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