感染症関連知見情報：2024.02.01

皆様

本日の感染症関連情報（COVID-19含む）を共有します。
今回より、メーリングリストのブロック対策として、名称を幅広な内容に変更しています。

本日の論文は、Lacet系列より3編、Nature系列より2編です。

Lancetの1編目は、SARS-CoV-2感染の長期化とそれに伴う宿主内進展の危険因子を評価することを目的とした研究です。このコホートでは、長期にわたる複製コンピテントオミクロンSARS-CoV-2感染はまれでした。
2編目は、HIVとともに生きる人々とHIVに感染していない人々におけるCOVID-19入院の傾向と院内COVID-19死亡に関連する因子を調査した南アフリカの研究です。ワクチン未接種のHIV感染者と比較して、ワクチン接種を受けたHIV感染者は死亡リスクが低かったものの、ワクチン接種を受けたHIV感染者は死亡リスクに差がありませんでした。
3編目は、使いやすい組み込みシステム（フルスタック連携学習）を開発することで、COVID-19スクリーニングテストを連携させ、患者データを一元管理することなく、英国の4つの病院グループ全体で機械学習モデルの訓練と評価を行うことを目指した研究です。マイクロコンピューティングを用いて、展開の容易さを最適化し、連合学習のための組み込みシステムを開発できました。

Natureの1編目は、SARS-CoV-2特異的mRNAワクチン接種後の6ヶ月から5歳の幼児における体液性免疫の活性化を特徴付けることを目的とした研究です。乳幼児におけるmRNA-1273ワクチン接種が、強固で、交差反応性があり、持続的な体液性免疫応答を誘導することが実証され、自然感染と比較して、この年齢層における有効性が示唆されました。
2編目は、SARS-CoV-2と交差反応する既存のT細胞、特に感冒コロナウイルスOC43によって誘導される既存のT細胞の起源と役割を調べ、SARS-CoV-2に反応するOC43誘導T細胞が、その後のSARS-CoV-2感染の結果にどのような影響を与えるかを理解することを目的とした研究です。OC43感染は、SARS-CoV-2ペプチドを標的とする交差反応性CD8+およびCD4+ T細胞を誘導しており、OC43への事前曝露は、トランスジェニックマウスにおけるSARS-CoV-2感染と肺障害を軽減し、CD4＋T細胞は、SARS-CoV-2に対するOC43誘導性の交差防御に寄与していました。2020年の3月のActa PediatricsのEditorial”Why is COVID-19 so mild in children?　”で論じられた仮説が一部支持された形になっている興味深い論文です。

RSVワクチンの承認があったのは朗報です。小児科医に取って、生後数ヶ月のRSV感染児の治療は本当に緊張の連続ですので。また、咳止めの増産は、本当にありがたいことです。処方したくとも全く薬局に入ってこない完全な贅沢品になってしまっています。同じように入手できないのが抗生剤です。現在は溶連菌の流行があり、抗生剤が入手できない状況は本当に苦しい状況です。

高橋謙造

１）論文関連 　　　　　
JAMA
SARS-CoV-2 shedding and evolution in patients who were immunocompromised during the omicron period: a multicentre, prospective analysis

https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(23)00336-1/fulltext

＊SARS-CoV-2感染の長期化とそれに伴う宿主内進展の危険因子を評価することを目的とした研究です。免疫不全患者におけるSARS-CoV-2感染の長期化は、高度に変異した変異型の出現を予測または誘発する可能性がありますが、感染長期化のリスクが最も高い患者の免疫抑制のタイプは、これまで系統的に調査されていません。
この多施設共同前向き解析では、米国の5つの医療センターで参加者が登録されました。18歳以上で、過去14日間にSARS-CoV-2陽性であり、中等度または重度の免疫不全状態または治療を受けている患者が対象となりました。鼻腔検体は、連続検体で陰性になるまで2～4週間ごとにリアルタイムRT-PCR法で検査しました。陽性検体はウイルス培養と全ゲノム配列決定を行いました。Cox比例ハザードモデルを用いて、感染期間との関連因子を評価しています。
2022年4月11日から2022年10月1日までに156例の患者が登録を開始し、そのうち150例が登録され、解析に組み入れられました。参加者は、B細胞悪性腫瘍または抗B細胞療法（n=18）、固形臓器移植または造血幹細胞移植（HSCT；n=59）、AIDS（n=5）、非B細胞悪性腫瘍（n=23）、自己免疫疾患または自己炎症性疾患（n=45）でした。38名（25％）がリアルタイムRT-PCR陽性で、12名（8％）がSARS-CoV-2の初回検出または発症から21日以上経過後に培養陽性であった。自己免疫疾患または自己炎症疾患を有する群と比較して、B細胞機能不全（調整ハザード比0.32［95％CI 0.15-0.64］）、固形臓器移植または造血幹細胞移植（0.60［0.38-0.94］）、AIDS（0.28［0.08-1.00］）を有する患者は、リアルタイムRT-PCR検査が最後に陽性となるまでの期間として定義した感染期間が長異傾向がありました。非B細胞悪性腫瘍群（0.58 [0.31-1.09]）では有意差はありませんでした。56日以上リアルタイムRT-PCR陽性の5人にコンセンサスde novoスパイク変異が同定され、23人中14人（61％）が受容体結合ドメインでした。複数の個体で共有される変異は、世界的な循環ではまれでした（5％未満）。
このコホートでは、長期にわたる複製コンピテントオミクロンSARS-CoV-2感染はまれでした。宿主内進化率は患者間で同様でしたが、感染が56日以上持続した患者はスパイク変異を蓄積しており、これは世界的にみられるものとは異なっていました。リスクの高い集団は、検査と治療を繰り返し、抗ウイルス剤耐性の出現を監視する必要があるとのことです。

Trends in COVID-19 admissions and deaths among people living with HIV in South Africa: analysis of national surveillance data

https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(23)00266-7/fulltext

＊HIVとともに生きる人々とHIVに感染していない人々におけるCOVID-19入院の傾向と院内COVID-19死亡に関連する因子を調査した南アフリカの研究です。2021年、南アフリカ成人のHIV有病率は18％であり、200万人以上がHIVをコントロールできておらず、SARS-CoV-2感染による予後不良のリスクが高かったと言う背景があります。
全国サーベイランスデータのこの分析では、DATCOV南アフリカ全国COVID-19病院サーベイランスシステム、SARS-CoV-2症例ラインリスト、および電子ワクチン接種データシステムから、2020年3月5日から2022年5月28日の間に収集されたデータをリンクして分析しました。すべての解析はSARS-CoV-2で入院し、データ抽出時点で院内転帰が判明している患者（すなわち、生存退院または死亡退院）を対象としましました。入院と死亡の傾向については記述統計を用い、まし入力後のランダム効果多変量ロジスティック回帰モデルを用いて、HIV感染者と非感染者の特徴および症例致死率を比較しまし、修正ポアソン回帰モデルを用いて、入院したCOVID-19の全患者の死亡率に関連する因子とHIV感染者の死亡率に関連する因子を比較しましhました。
入院したCOVID-19患者397,082人のうち、301407人（75.9％）が生存退院し、89,565人（22.6％）が死亡し、6,110人（1.5％）は転帰が記録されませんでした。270,737人（68.2％）のCOVID-19患者がHIVに感染していました（HIV感染者22,858人、非感染者247,879人）。COVID-19の各波におけるHIVのない人とHIVのある人の特徴を比較すると、HIVのある人はD614G（調整オッズ比1.19、95％CI 1.09-1.29）、β（1.08、1-01-1.16）、δ（1.10、1.03-1.18）、omicron BA.1およびBA.2（1.71、1.54-1.90）、omicron BA.4およびBA.5（1.81、1.41-2.33）波において死亡のオッズが増加しました。COVID-19の全入院者のうち、死亡率はSARS-CoV-2感染の既往があり（調整罹患率比0.32、95％CI 0.29-0.34）、COVID-19の部分接種（0.93、0.90-0.96）、完全接種（0.70、0.67-0.73）、ブースト接種（0.50、0.41-0.62）を受けた人で低くなっていました。ワクチン未接種のHIV感染者と比較して、ワクチン接種を受けたHIV感染者は死亡リスクが低かったものの（0.68、0.65-0.71）、ワクチン接種を受けたHIV感染者は死亡リスクに差がありませんでした（1.08、0.96-1.23）。院内死亡率は、ウイルス量やワクチン接種の有無にかかわらず、CD4数が200個/μL未満のHIV感染者で高いという結果でした。
HIVと免疫抑制は、COVID-19が流行するにつれて死亡率の重要な危険因子となる可能性があるとの結論です。

A scalable federated learning solution for secondary care using low-cost microcomputing: privacy-preserving development and evaluation of a COVID-19 screening test in UK hospitals

https://www.thelancet.com/journals/landig/article/PIIS2589-7500(23)00226-1/fulltext

＊CURIAL-Labとして知られる、救急部におけるCOVID-19の人工知能主導型スクリーニング検査を開発したチームによる研究で、使いやすい組み込みシステム（フルスタック連携学習）を開発することで、COVID-19スクリーニングテストを連携させ、患者データを一元管理することなく、英国の4つの病院グループ全体で機械学習モデルの訓練と評価を行うことを目指した研究です。
英国の4つの国民保健サービス（NHS）病院グループに、連合学習ソフトウェアパイプラインをプリロードしたRaspberry Pi 4 Model Bを提供し：オックスフォード大学病院NHS財団トラスト（Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust：OUH）、バーミンガム大学病院NHS財団トラスト（University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust：UHB）、ベッドフォードシャー病院NHS財団トラスト（Bedfordshire Hospitals NHS Foundation Trust：BH）、ポーツマス病院大学NHSトラスト（Portsmouth Hospitals University NHS Trust：PUH）、OUH、PUH、およびUHBは連合訓練に参加し、パンデミック前に入院し（COVID-19陰性）、パンデミックの第1波でCOVID-19陽性と判定された患者の臨床データを用いて、COVID-19の状態を予測するグローバルモデルを形成し、較正するために、ディープニューラルネットワークとロジスティック回帰を150ラウンドにわたって訓練しました。パンデミックの第2波における入院患者を対象に、OUH、PUH、およびBHの外部でグローバルモデルの連合評価を行いました。OUHとPUHについては、さらに、各施設の個別の訓練データを用いてグローバルモデルのローカル微調整を行い、サイトチューニングされたモデルを形成し、パンデミックの第2波における入院について、その結果得られたモデルを評価しました。本研究では、2018年12月1日から2021年3月1日の間に収集されたデータを対象とし、主要アウトカムは、受信者動作特性曲線下面積（AUROC）として測定された全体的なモデル性能でした。
3つの病院グループ（OUH、PUH、UHB）でルーチンに収集された130,941人の患者（1,772人のCOVID-19陽性）の臨床データが連携トレーニングに含まれました。評価ステップでは、パンデミックの第2波期間中にOUH、PUH、BHのいずれかに通院した患者32,986人（COVID-19陽性3549人）のデータを対象としました。グローバルなディープニューラルネットワーク分類器の統合訓練は、AUROCの点で、ローカルに訓練されたモデルの性能を平均27.6％（SD 2.2）向上させた：AUROCは、ローカルに訓練されたモデルを用いたOUHでは0.574（95％CI 0.560-0.589）、PUHでは0.622（0.608-0.637）から、連合グローバルモデルを用いたOUHでは0.872（0.862-0.882）、PUHでは0.876（0.865-0.886）に増加しました。ロジスティック回帰モデルでのパフォーマンス向上はより小さく、AUROCの平均増加率は13.9％（0.5％）でした。BHでの連合外部評価では、グローバルディープニューラルネットワークモデルのAUROCは0-917（0-893-0-942）であり、感度は89.7％（83.6-93.6）、特異度は76.6％（73.9-79.1）でした。グローバルモデルの部位特異的なチューニングは、有意にパフォーマンスを改善しませんでした（AUROCの変化＜0.01）。
今回の研究では、マイクロコンピューティングを用いて、展開の容易さを最適化し、連合学習のための組み込みシステムを開発できました。英国の4つの病院グループにわたってフルスタックの連合学習を展開し、患者データを一元化することなくCOVID-19スクリーニング検査を開発しました。フェデレーションによりモデルの性能が向上し、その結果得られたグローバルモデルは汎化可能でした。フルスタック連携学習により、病院は低コストで、各施設に専門的な技術的専門知識がなくても、AI開発に貢献できる可能性があるとのことです。

Nature
Humoral profiles of toddlers and young children following SARS-CoV-2 mRNA vaccination

Humoral profiles of toddlers and young children following SARS-CoV-2 mRNA vaccination - Nature Communications

＊SARS-CoV-2特異的mRNAワクチン接種後の6ヶ月から5歳の幼児における体液性免疫の活性化を特徴付けることを目的とした研究です。
Moderna 25μg mRNA1273ワクチンを接種した生後6カ月から5歳の子どもを持つ家族、および過去5週間以内にSARS-CoV-2に感染した子どもを持つ家族が登録され、様々な時点で血液サンプルが採取され、カスタムマルチプレックスLuminexアッセイを用いて抗体反応が分析されました。
幼児18人とワクチン接種を受けた成人13人を対象とした結果、成人ワクチンの4分の1しか接種を受けていないにもかかわらず、幼児は強固な免疫グロブリンG（IgG）反応を示しました。抗スパイク抗体と抗RBD抗体のIgGレベルは成人と同様でしたが、IgMとIgA1は低いままでした。この研究ではまた、抗体依存性細胞貪食（ADCP: Antibody-dependent cellular phagocytosis）や抗体依存性好中球貪食（ADNP: Antibody-dependent neutrophil phagocytosis）を含むFc媒介機能を比較し、幼児は成人と同程度の強力な結合とエフェクター機能を持つ抗体を産生することが明らかになりました。
要約すると、乳幼児におけるmRNA-1273ワクチン接種が、強固で、交差反応性があり、持続的な体液性免疫応答を誘導することが実証され、自然感染と比較して、この年齢層における有効性が示唆されました。

Human coronavirus OC43-elicited CD4+ T cells protect against SARS-CoV-2 in HLA transgenic mice

Human coronavirus OC43-elicited CD4+ T cells protect against SARS-CoV-2 in HLA transgenic mice - Nature Communications

＊SARS-CoV-2と交差反応する既存のT細胞、特に感冒コロナウイルスOC43によって誘導される既存のT細胞の起源と役割を調べ、SARS-CoV-2に反応するOC43誘導T細胞が、その後のSARS-CoV-2感染の結果にどのような影響を与えるかを理解することを目的とした研究です。
HLA-B0702 および HLA-DRB10101 Ifnar1−/− トランスジェニックマウスにOC43およびSARS-CoV-2を順次感染させ、OC43に誘導されたT細胞の役割を評価するため、様々な実験を行いました。
OC43感染は、SARS-CoV-2ペプチドを標的とする交差反応性CD8+およびCD4+ T細胞を誘導しており、OC43への事前曝露は、トランスジェニックマウスにおけるSARS-CoV-2感染と肺障害を軽減し、CD4＋T細胞は、SARS-CoV-2に対するOC43誘導性の交差防御に寄与していました。
既存のT細胞の起源とSARS-CoV-2の結果に及ぼす影響を理解することは、ベータコロナウイルスワクチンの開発に示唆を与えてくれるとのことです。
＊＊所感：これは興味深い知見です。2020年の3月のActa PediatricsのEditorial”Why is COVID-19 so mild in children?　”で論じられた仮説が一部支持された形になっているからです。
Why is COVID-19 so mild in children?　

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apa.15271

２） 治療薬、 ワクチン関連 　　　　　　
国内　　　　　
妊婦接種で乳幼児の入院減、期待　ＲＳウイルスワクチン承認　
https://digital.asahi.com/articles/DA3S15852050.html?pn=3&unlock=1#continuehere
＊「乳幼児に肺炎を引き起こすＲＳウイルスのワクチンが、承認された。接種が広がれば、国内で年間数万人と推計される、入院する子どもが減ると期待される。妊婦に接種し、生まれてくる赤ちゃんへの発症や重症化を防ぐ珍しいタイプで、専門家は「病気の特徴やワクチンの効果、副反応への理解促進が大切」と指摘する。
　■年１２万人診断、肺炎に至ることも
　ＲＳウイルスはありふれたかぜのウイルスで、せきやくしゃみのしぶきを通して感染する。
　２歳までにほぼすべての子どもが感染。最初に感染したときに重症化しやすく、乳幼児は気管支炎や肺炎になりやすい。２回目以降は軽くなり、大人は鼻かぜですむことが多い。
　国内では、２歳未満の子どものうち、年間約１２万～１４万人が診断され、その４分の１ほどが入院すると推定されている。
　治療薬はなく、酸素や輸液の投与といった対症療法しかない。ＲＳウイルスに詳しい楠田聡・新生児臨床研究ネットワーク理事長は「呼吸が苦しくなるので、子どもが食べられない、ミルクが飲めないと病院にくるケースが多い。人工呼吸器が必要になることもある。打つ手が少なく、医師にとっても、やっかいな病気」と話す。」

海外　　　　　

治療薬　　　　　　
塩野義製薬、せき止め薬「メジコン」増産へ…メーカー不祥事で供給不足深刻化
https://www.yomiuri.co.jp/medical/20240131-OYT1T50202/

塩野義製薬19%減益　23年4〜12月、コロナ薬供給の反動　
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUF312080R30C24A1000000/

３）診断・検査、サーベイランス関連
変異株　　　　　

Long COVID

国内　　　　　　　　
致死率3～7割「劇症型溶連菌」に注意を　23年は最多941人感染　
https://mainichi.jp/articles/20240130/k00/00m/040/265000c

「溶連菌」福岡で警報レベル　“人食いバクテリア”はまれだが溶連菌感染者に比例して増加　注意点は　
https://www.fbs.co.jp/fbsnews/news96n1vfuu004qqxjrcj.html

海外　　　　　　　
中国、鳥インフルで1人死亡発表　ヒト同士の感染リスク「低い」　
https://jp.reuters.com/world/china/NUNOYPHNEFO2PFAK7JCTDS65HU-2024-01-31/

４）対策関連
国内　　　　　　

海外　　　　　　　
次のパンデミック　必ず起きる…アンソニー・ファウチ氏インタビュー　
https://www.yomiuri.co.jp/commentary/20240117-OYT8T50123/
＊「昨年、米国や日本など各国は相次いで「平時」へ移行したが、ファウチ氏は「次のパンデミック（感染症の世界的な流行）は必ず起きる。コロナの教訓から各国が連携し、情報をオープンにして備えなければならない」と警告した。」

５）社会・経済関連 　　
エムスリー、23年4〜12月純利益7%減　コロナ関連減少　
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUC312NA0R30C24A1000000/　　

北関東3県の転出超4300人、コロナ緩和で拡大　総務省
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOCC307AL0Q4A130C2000000/

議場でマスク着用拒み、発言禁じられた町議…最高裁で敗訴確定「当時の状況考えれば違法ではない」
https://www.yomiuri.co.jp/national/20240130-OYT1T50023/
＊「「感染対策の徹底が求められた当時の状況を考えれば、議場の秩序維持を目的とした議会側」