COVID-19情報：2023.02.27
皆様
本日のCOVID-19情報を共有します。
本日の論文は、JAMAより3編、Scienceより2編です。
JAMAの1編目は、排水全ゲノムシーケンス（WGS: Wastewater Genome sequence）データの空間的・時間的差異を利用して、ネバダ州南部への訪問者による相対的なSARS-CoV-2の寄与を定量化した研究です。調査期間において、ラスベガス・ストリップを流れる下水道には、SARS-CoV-2負荷の60%以上が訪問者によってもたらされ、訪問者のオミクロン陽性率は12月13日に40%から60%、12月20日に80%から100%であったと推定されました。
2編目は、異なる社会的環境におけるCOVID-19の伝播の特徴を説明し、他の環境への後方伝播に関連する環境を評価することを目的とした研究です。このケースシリーズ研究では、夜間の生活環境で確認されたCOVID-19 症例は、家庭および医療機関での症例よりも COVID-19 を伝播する可能性が高いことと関連していました。
3編目は、米軍退役軍人に関する以前の研究に基づいて、さらに2年間の縦断的データを分析することにより、COVID-19パンデミックの前および1年後の苦痛（すなわち、大うつ病性障害［MDD: major depressive disorde］、全般性不安障害［GAD: generalized anxiety disorder ］、心的外傷後ストレス障害［PTSD：posttraumatic stress disorder］に対する陽性スクリーン）の有病率を特徴とし、苦痛の増大および持続的経過と関連する要因を明らかにする事を目的とした研究です。パンデミックに関連する社会経済的な懸念は、持続的な苦痛と有意に関連していました。若年、地域社会への統合度の低さ、およびパンデミックに関連した社会的制限ストレスの高さも、この結果と関連していました。
Scienceの1編目は、ミトコンドリアのピルビン酸キャリア（MPC: mitochondrial pyruvate carrier）の遺伝子破壊または薬理学的阻害が、インフルエンザまたはSARS-CoV-2肺炎後の重症化を抑制することを示すことを検証した研究です。MPCの阻害は、ミトコンドリア体力を増強し、HIF-1αを不安定化させ、マウスおよびヒト肺マクロファージにおけるウイルス誘発炎症反応を減衰させるというメカニズムでした。さらに、MSDCがニルマトルビル（パクスロビドの抗ウイルス成分）に対する反応を高め、SARS-CoV-2感染後の重症宿主疾患の発症を高いレベルで予防し、ヒトCOVID-19肺解剖での細胞炎症を抑制することが示され、重症COVID-19の治療への応用の可能性が明らかになりました。
コールドスポット誘導型抗体探索法（ウイルススパイク糖タンパク質の機能的関連性と変化を嫌う部分に着目したスクリーニング法）を用いて、高度に保存されたウイルスエピトープに対するヒト中和抗体を同定した研究です。コールドスポット法による抗体探索により、SARS-CoV-2変異株を含むOrthocoronavirinaeと交差反応するドナー由来の中和抗体が発見されたとのことです。
報道に関しては、鳥インフルエンザによる死亡例がまずは懸念事項です。父親が無症状との事ですが、またもや無症状感染という事だと、感染拡大はを防ぐための手段が限られて来ます。野鳥においては一般的に無症状のこともあるとの事ですが。
また、モルヌピラビル(ラゲブリオ)の効果が不十分だとして、欧州医薬品庁（EMA）がEUに販売を認めないように勧告したとの事です。今年1月に出たMolnupiravir plus usual care versus usual care alone as early treatment for adults with COVID-19 at increased risk of adverse outcomes (PANORAMIC): an open-label, platform-adaptive randomised controlled trialであれば、死亡アウトカムの改善は見られていないとの事のようですが、一方で、効果ありとの論文等もあります（Antiviral and bivalent vaccine efficacy against an omicron XBB.1.5 isolate）。ここで海外誌（Endpoints News）を検索してみたところ、reviewが1年以上続いていて結論がでないための販売停止勧告とのことです。
「コロナ5類移行、宿題山積み 波乱含みの外来6.4万カ所：日本経済新聞」では、5類移行に向けた混乱がまとめられています。
最後に、COVID−19の起源が武漢の研究所にあるという説が、またも再燃しているようです。米国もいつまでも不毛な犯人探しをするよりも、人獣共通感染症としての抜本的対策を考えるべきでしょう。
高橋謙造
１）論文関連
JAMA
Detection of the Omicron BA.1 Variant of SARS-CoV-2 in Wastewater From a Las Vegas Tourist Area
＊排水全ゲノムシーケンス（WGS: Wastewater Genome sequence）データの空間的・時間的差異を利用して、ネバダ州南部への訪問者による相対的なSARS-CoV-2の寄与を定量化した研究です。
背景として、移動人口が存在する地域社会では、廃水サーベイランスデータの解釈が混乱する可能性があり、廃水ベースの疫学（WBE: Wastewater based epidemiology）を実施する際にこの問題を考慮することが重要であるため、ラスベガス・ストリップの下流域で観察されたSARS-CoV-2負荷の不均衡な増加を観光が説明するか、またこの寄与を定量化して、地域社会でのCOVID-19発生率をより正確に推定できるかを検証しています。
この横断的廃水監視研究は、COVID-19パンデミック（2020年3月から2022年2月）の間に行われ、SARS-CoV-2 RNAを定量するための逆転写-定量ポリメラーゼ鎖RT-PCR反応および懸念すべき変種の同定のためのWGS(whole-genome sequencing)によって分析された毎週流入廃水試料を含んでいた。この研究は、ネバダ州ラスベガス大都市圏で実施されました。この都市圏は、約230万人の居住者と約100万人の週間訪問者を抱える半都市圏です。サンプルは、ネバダ州南部の大部分を占める下水処理場（WWTP: wastewater treatment plant）7カ所（少数の浄化システムを除く）と、ラスベガス・ストリップの南部を占めるマンホール1カ所から採取されました。2021年にラスベガス観光がプレパンデミックレベルに戻るため、観光客がネバダ州南部の最大のWWTPにSARS-CoV-2 RNAの不釣り合いな割合をもたらしており、WBEを通じて地域社会におけるCOVID-19発生率を推定する努力を混乱させる可能性があると仮定されました。
主要アウトカムは、訪問者と地元住民の相対的なSARS-CoV-2負荷および株です。
結果ですが、オミクロンBA.1 VOCは、WWTP地点での検出（2021年12月13日）および臨床検査による検出（2021年12月14日）の約1週間前にラスベガスストリップのマンホールで検出されました。12月13日、オミクロン特有の変異は、ラスベガスストリップマンホールの全ゲノムの平均（SD）48.0%（4.2%）、施設2および3の全ゲノムの4.1%（1.4%）であり、12月20日には、ラスベガスストリップマンホールの全ゲノムの平均（SD）82.0%（3.0%）、施設2および3の全ゲノムの48.0％（2.8%）に相当することが判明しました。この間、ラスベガス・ストリップを流れる下水道には、SARS-CoV-2負荷の60%以上が訪問者によってもたらされ、訪問者のオミクロン陽性率は12月13日に40%から60%、12月20日に80%から100%であったと推定されました。
下水道監視は、臨床的なツールを補完する貴重なものであり、意思決定者や政策立案者にタイムセンシティブなデータを提供することが可能である。この研究は、廃水サーベイランスデータにおける移動人口による交絡効果を定量化するための新しいアプローチであり、それによってネバダ州南部におけるCOVID-19発生率を推定するための既存のWBEフレームワークを修正することができるようになったとの事です。
Transmission of COVID-19 in Nightlife, Household, and Health Care Settings in Tokyo, Japan, in 2020
＊異なる社会的環境におけるCOVID-19の伝播の特徴を説明し、他の環境への後方伝播に関連する環境を評価することを目的とした研究です。
ワクチン接種がまだ実施されていなかった2020年1月23日から12月5日の間に東京で検査室で確認されたCOVID-19の症例を対象としたケースシリーズ研究して、保健所が収集した疫学調査データを用いて、疫学的つながりを特定し、輸入、夜間、飲食、職場、家庭、医療、その他の7つの感染環境に分類しました。
主要アウトカムは、感染環境ごとの症例数および後方伝播の発生可能性を、異なる感染環境間で比較しました。
結果ですが、本研究ではCOVID-19が確認された44,054例のうち、25,241例（57.3％）が男性患者であり、患者の年齢中央値（IQR）は36（26-52）歳でした。感染経路が明らかになったのは13,122例で、家庭6768例、医療2733例、夜間1174例が確認されました。6600件以上の感染現場が検出され、ナイトライフ（380件中72件［18.9％］、P < 0.001）およびヘルスケア（119件［36.2％］、P < 0.001）は、食事、職場、家庭、その他の現場よりも5件以上の感染が多いことが示されました。ナイトライフの事例は流行の初期に出現し、家庭と医療の事例は後期に出現しました。感染環境，性別，年齢層，症状の有無，波形を調整した結果、家庭およびヘルスケア事例は、夜遊び事例と比較して、後方への感染を引き起こす可能性が低いという結果でした（家庭：調整オッズ比，0.03；95％CI，0.02-0.05；ヘルスケア：調整オッズ比，0.57；95％CI，0.41-0.79）。家庭環境は世代間伝播と関連し、非家庭環境は主に同年齢グループ間の伝播でした。伝播の場が特定されていない30,932例において、夜遊びをした履歴のある例は、そのような履歴のない例よりも、非世帯の場へ伝播する可能性が高い傾向がありました（調整オッズ比、5.30 [95% CI, 4.64-6.05]; P < .001）。
このケースシリーズ研究では、夜間の生活環境で確認されたCOVID-19 症例は、家庭および医療機関での症例よりも COVID-19 を伝播する可能性が高いことと関連していました。COVID-19の伝播を阻止するために、特に流行の初期段階において、ナイトライフの場を対象としたサーベイランスおよび介入を優先させる必要があります。
Characterization of Mental Health in US Veterans Before, During, and 2 Years After the Onset of the COVID-19 Pandemic
＊米軍退役軍人に関する以前の研究に基づいて、さらに2年間の縦断的データを分析することにより、COVID-19パンデミックの前および1年後の苦痛（すなわち、大うつ病性障害［MDD: major depressive disorde］、全般性不安障害［GAD: generalized anxiety disorder ］、心的外傷後ストレス障害［PTSD：posttraumatic stress disorder］に対する陽性スクリーン）の有病率を特徴とし、苦痛の増大および持続的経過と関連する要因を明らかにする事を目的とした研究です。
背景として、米国の成人のかなりのマイノリティ（約13％）が、COVID-19パンデミックの最盛期に苦痛の著しい増大を経験しました。これらの増加が苦痛の増悪または持続的な経過を示すかどうか、またどのような危険因子または防御因子がこれらの経過と関連しているかは不明でした。
合計2289人の米国の退役軍人が、National Health and Resilience in Veterans Study（NHRVS）の一部として、3年間の縦断的研究に参加しました。研究期間は、プレパンデミック（2019年秋）、ペリパンデミック（2020年秋、COVID-19ワクチンが普及する前の秋と冬のCOVID-19急増を含む）、発症後2年（2022年夏、この時点で米国の成人の大半がワクチンを受け、マスク義務や社会距離を置く政策はもはや施行されない）の3段階に分割されました。米国の退役軍人集団を代表する推論結果を得るために、層別化後の重み付けを採用しました。
退役軍人は、各時点での苦痛の有無に基づいて以下の群に分類されました：抵抗性：陽性のスクリーニング結果がない参加者を意味する；持続性：各時点での陽性のスクリーニング結果あり；寛解：前パンデミックでの陽性のスクリーニング結果のみ；回復性：周縁部でのスクリーニング結果陽性のみ；または増悪：周縁部と発症後2年で陽性スクリーニング結果があり、前パンデミックではない）。ロジスティック回帰分析および相対重要度分析により、苦痛の増悪および持続的な経過と関連する人口統計学的および臨床的因子が調査されました。データ解析は、SPSSバージョン27（IBM）を用いて実施され、回帰分析で用いた有意水準は、P < 0.05でした。
参加した退役軍人合計2289人（平均 [SD] 年齢、63.5 [14.0] 歳；男性2057人 [92.3%] ；ヒスパニック147人 [5.8%] 、非ヒスパニック黒人156人 [10.4%] 、および非ヒスパニック白人1915人 [79.7%] ）中、ほとんどの退役軍人はが抵抗性とされましたた (1962 人 [83.7%] )。残りは、苦痛の回復性（105人［5.3％］）、持続性（96人［5.0％］）、寛解（78人［3.5％］）、または増悪（48人［2.5％］）した経過を呈しました。
全標本、および65歳以上の退役軍人を除くすべての性・年齢サブグループにおいて、苦痛は前パンデミック期から周産期に有意に増加しましたが（加重推定、51％の増加）、2年後には前パンデミックレベルに戻りました（スクリーニング陽性合計：前パンデミック、174人；周産期、249人；発症後2年、144人)。18歳から44歳の退役軍人（加重推定値、64％増；前パンデミック19人対周辺パンデミック29人）および女性退役軍人（加重推定値、62％増；前パンデミック33人対周辺パンデミック52人）は周辺流行が最も高くなることが示されました。相対重要度分析の結果、COVID-19社会経済的懸念（29.4％相対分散説明[RVE]）およびコミュニティ統合の少なさ（28.1％RVE）が、持続性対寛解の苦痛に対して最大の効果量を有する因子であり、一方、より大きな問題あるアルコール使用（31.9％RVE）が、悪化した対回復性の苦痛に対して最大の効果量を有することが明らかにされました。
この米国退役軍人の全国的な代表縦断研究により、COVID-19パンデミックの1年後に、苦痛に対する陽性スクリーンの有病率が51％増加し、若年および女性の退役軍人が最高の増加を示し、おそらく独特のパンデミック関連のストレス因子（例えば、学校閉鎖；仕事および人間関係の中断）のためであることが明らかになったにもかかわらず、2年後、苦痛有病率はパンデミック前に戻っており、回復力はストレス性の事象に対する様式反応であることが事前に示されている研究結果と整合していました。
このような全体的な回復力のパターンにもかかわらず、かなりの少数の退役軍人が、苦痛の悪化（2.5％；米国の退役軍人人口のベンチマークに基づくと約45万人）または持続的な苦痛（5.0％；約90万人）の経過をたどっていました。パンデミックの2年後に苦痛が悪化した退役軍人は、パンデミック前のアルコール使用の問題、生涯にわたるMDDまたはPTSDの可能性の高さ、および情緒的安定度の低さを報告しました。これらの知見の基礎となるメカニズムとしては、アルコールに関連した神経炎症性または代謝性の変化およびストレス感受性の高さが考えられます。
パンデミックに関連する社会経済的な懸念は、持続的な苦痛と有意に関連していました。若年、地域社会への統合度の低さ、およびパンデミックに関連した社会的制限ストレスの高さも、この結果と関連していました。これらの知見は、これらの危険因子を有する退役軍人の経済的および社会的ニーズを対象とした評価、治療、および政策戦略の重要性を強調するものです。
本研究の限界は、自己報告とスクリーニングの手法に依存することです。他のサンプルにおいてこれらの知見を再現し、長期間にわたる継続的な苦痛と関連する因子を同定し、持続的なパンデミック関連の苦痛のリスクがある退役軍人における苦痛を軽減するための介入および政策を評価するためには、さらなる研究が必要であるとの事です。
Scinece
Inhibition of the mitochondrial pyruvate carrier simultaneously mitigates hyperinflammation and hyperglycemia in COVID-19
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adf0348
＊ミトコンドリアのピルビン酸キャリア（MPC: mitochondrial pyruvate carrier）の遺伝子破壊または薬理学的阻害が、インフルエンザまたはSARS-CoV-2肺炎後の重症化を抑制することを示すことを検証した研究です。
背景として、糖尿病とCOVID-19の関係は双方向的ですが、糖尿病で高血糖（高血糖）の人はCOVID-19が重症化しやすい一方、SARS-CoV-2感染も高血糖を引き起こし、基礎疾患のメタボリック症候群を悪化させる可能性があります。したがって、COVID-19の病態を推進するすべての要因であるSARS-CoV-2感染、高血糖、高炎症のネットワークを断ち切ることができる介入が緊急に必要です。
本研究では、第二世代のインスリン増感剤であるMSDC-0602 K（MSDC）を用いたMPC阻害が、肥満マウスのウイルス性肺炎後の肺の炎症を抑え、肺の回復を促進し、同時に血糖値および高脂血症を減少させました。
MPCの阻害は、ミトコンドリア体力を増強し、HIF-1αを不安定化させ、マウスおよびヒト肺マクロファージにおけるウイルス誘発炎症反応を減衰させるというメカニズムでした。
さらに、MSDCがニルマトルビル（パクスロビドの抗ウイルス成分）に対する反応を高め、SARS-CoV-2感染後の重症宿主疾患の発症を高いレベルで予防し、ヒトCOVID-19肺解剖での細胞炎症を抑制することが示され、重症COVID-19の治療への応用の可能性が明らかになりました。
本研究では、肺の炎症、組織の回復、および宿主の代謝的健康を同時に調節する代謝経路が明らかになり、特に基礎代謝疾患を持つ患者において、重症COVID-19を治療するための相乗的治療戦略を提示することが可能になりました。
Human neutralizing antibodies to cold linear epitopes and subdomain 1 of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ade0958
＊コールドスポット誘導型抗体探索法（ウイルススパイク糖タンパク質の機能的関連性と変化を嫌う部分に着目したスクリーニング法）を用いて、高度に保存されたウイルスエピトープに対するヒト中和抗体を同定した研究です。
背景としては、 SARS-CoV-2の変種が出現すると、ワクチンや抗ウイルスモノクローナル抗体の効果が低下する。そのため、ウイルスの進化に対応した免疫療法やワクチン免疫原の継続的な開発が必要とされています。
抗体fp.006は融合ペプチドに結合し、タンパク質分解部位であるS2´を含む保存されたモチーフを認識することにより、9種のヒトコロナウイルスを含む4属のコロナウイルスに対して交差反応を示しました。抗体hr2.016は、ステムヘリックスを標的とし、SARS-CoV-2変異株を中和しました。抗体sd1.040はサブドメイン1に結合し、抗体rbd.042と相乗的に中和し、fp.006やhr2.016と同様に二特異性抗体として存在するとヒトACE2発現マウスを感染から保護することが示されました。
このように、コールドスポットによる抗体探索により、SARS-CoV-2変異株を含むOrthocoronavirinaeと交差反応するドナー由来の中和抗体が発見されたとのことです。
２） 治療薬、 ワクチン関連
国内
海外
治療薬
コロナ治療薬に不承認勧告 EU当局、モルヌピラビル
https://nordot.app/1002037439736250368
＊「欧州連合（EU）の医薬品規制当局、欧州医薬品庁（EMA）は25日までに、抗ウイルス薬の飲み薬「モルヌピラビル」について、新型コロナウイルスの治療薬としての販売を認めないよう勧告した。十分な治療効果が得られなかったためとしている。
EMAの勧告に基づき、EU欧州委員会が最終的に決定を行う。
モルヌピラビルは米医薬品大手メルクの製品。日本国内ではコロナ治療薬として承認され、使用することができるという。」
３）診断・検査、サーベイランス関連
変異株
Long COVID
国内
海外
コロナ、米エネルギー省「中国研究所から流出」 米報道：日本経済新聞
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOGN2644T0W3A220C2000000/
＊コロナ起源「中国の研究所から流出か」 米エネルギー省が判断と報道
https://www.asahi.com/articles/ASR2W4JQ4R2WUHBI00N.html
＊コロナウイルス「武漢研究所が起源」と米エネルギー省分析 米紙 - 毎日新聞
https://mainichi.jp/articles/20230227/k00/00m/030/033000c
Covid-19 likely came from lab leak, says news report citing US energy department
https://www.theguardian.com/world/2023/feb/26/covid-virus-likely-laboratory-leak-us-energy-department?CMP=Share_iOSApp_Other
＊「新型コロナウイルスの発生源をめぐり、米エネルギー省が中国のウイルス研究所から流出した可能性が高いと判断したことが26日わかった。米紙ウォール・ストリート・ジャーナル（WSJ）が、機密情報扱いの報告書の内容を報じた。動物からの自然感染説を支持する情報機関もあり、米国内でも見解が分かれている。
エネルギー省は米国の国立研究所を統括している。WSJによると、同省はこれまでコロナの発生源に関する見解を留保していたが、新たな情報にもとづいて確信度は低いながらも判断したという。他の機関では、米連邦捜査局（FBI）が2021年に「中程度の確信」をもって研究所流出説を支持し、現在も同じ見解を維持している。」
鳥インフルで少女死亡、父親も陽性 WHO懸念
https://www.afpbb.com/articles/-/3452891?cx_part=top_latest
＊「世界保健機関（WHO）は24日、カンボジアで11歳の少女がH5N1型の鳥インフルエンザウイルスに感染して死亡し、父親も陽性と判明したと明らかにし、懸念を表明した。
カンボジア保健省によると、少女は16日に発熱、せき、喉の痛みなどの症状を示し、22日に死亡した。当局は、少女と接触した12人から検体を採取し、24日に49歳の父親が陽性と判明したが無症状だと発表した。」
４）対策関連
国内
コロナ5類移行、宿題山積み 波乱含みの外来6.4万カ所：日本経済新聞
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUA171JG0X10C23A2000000/
＊「「3月上旬をめどに具体的な方針を示す」。岸田文雄首相は移行後の医療提供体制や医療費の公費負担についてこう明言しており、期限は刻一刻と迫る。
なかでも厚労官僚が頭を抱えるのは、医療費の公費負担をどうするかだ。他の病気なら自己負担となる部分に公費を投じてきたのは、コロナ患者には入院勧告という法的に強い措置をとっているためだ。5類なら入院勧告はなく、公費負担の根拠も失う。
専門家や医療現場の意見は様々で、落としどころを見つけるのは容易ではない。高額な治療薬があることを念頭に「一定の公費負担を継続し、必要な治療を受けられる仕組みにすべきだ」という意見が多い。
一方で「継続すべきでない」「最低限に抑えるべきだ」という声も残る。医療費にはすでに自己負担を抑える仕組みとして、1カ月あたりの上限を設ける「高額療養費制度」がある。高齢化による医療費の膨張、公費負担のない他の感染症とのバランスなどを考えれば、新型コロナの特別扱いは望ましくないという意見だ。
公費を打ち切った場合、医薬品メーカーが研究開発意欲を失わないかということも心配の種だ。厚労省は国内企業にコロナ治療薬の開発を促し、塩野義製薬が国産初となる「ゾコーバ」で応えた。公費負担がなくなり、価格が高いと敬遠される事態になれば、企業が需要の読みづらい感染症薬に多額の研究費用を投じなくなる恐れもある。
5類移行のための「宿題」は公費負担だけではない。新型コロナの外来を6.4万カ所、入院医療機関を約8000カ所に増やしていくという厚労省の方針も実現は波乱含みだ。
外来を6.4万カ所とする根拠は季節性インフルエンザの検査実績だ。流行シーズン下で季節性インフルの検査を少なくとも1回は行った医療機関が6.4万だったという。」
中国からの入国、水際対策を緩和 3月1日から：日本経済新聞
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUA276LA0X20C23A2000000/
マスク着用3月13日から個人判断 適切47%、早い30%：日本経済新聞
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUA225Z90S3A220C2000000/
「混んでいても座れない」路線バスの最前席 コロナ対策で封鎖も...これからどうなる？ #ldnews
https://news.livedoor.com/lite/article_detail/23774416/
海外
マカオ、27日から大半の場所でマスク着用義務撤廃
https://reut.rs/3ZiW5jK
５）社会・経済関連
「老後の蓄えが返ってこない」 PCR検査事業に出資もちかけられ
https://www.asahi.com/sp/articles/ASR2Q2CPLR2QUTIL002.html
再開の市民マラソン、ランナーの心肺停止相次ぐ…危険な巣ごもり後の調整不足
https://www.yomiuri.co.jp/medical/20230225-OYT1T50208/
「マスクは不自然で変」猪瀬直樹 老夫婦のマスクに疑問呈するも「許可取った？」「花粉症対策では」批判続出 #ldnews
https://news.livedoor.com/lite/article_detail/23741342/
モデルナが買収した大学発ベンチャー オリシロの実力：日本経済新聞
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUC224WE0S3A220C2000000/
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