COVID-19情報：2023.12.07

皆様

本日のCOVID-19情報を共有します。

本日の論文はLANCET系列から3編、Natureより1編です。

LANCET系列の1編目は、現在のポストパンデミック時代において、2023年11月段階で主流の変異型（XBB1.16、EG5）に対する脆弱性の継続に関連するパターンを同定するため、中和アッセイを含め、二価ブースター接種前後の多発性骨髄腫患者（MM: Multiple Myeloma）における体液性免疫応答および細胞性免疫応答の特徴を明らかにすることを目的とした研究です。二価ワクチン接種により、治療特異的な方法で、MM患者のomicron変異体に対する防御が有意に増強されることが分かりました。
2編目は、COVID-19に対するdNS1-RBDワクチン（弱毒化インフルエンザウイルスベクターベースの経鼻SARS-CoV-2ワクチン）の安全性と有効性（免疫原性ではない）を評価することを目的とした研究報告です。事前に定義された有効性の成功基準を満たしませんでしたが、dNS1-RBDは、一次予防接種としても異種ブースターとしても、オミクロン株に対して良好な忍容性と予防効果を示したとの結論が得られました。
3編目は、COVID-19入院患者の炎症状態および細胞表面GRP78（csGRP78）発現について、健常対照と比較して特徴づけを行った研究です。今回の結果から、csGRP78がSARS-CoV-2スパイクタンパク質のレセプターとして働き、ACE2非依存的に単球へのウイルス侵入を媒介することが示されました。

Natureは、細胞内で自己のコピーを作ることができるRNAを用いたSARS-CoV-2に対する予防接種が、先週日本の当局によって承認されたことをまとめたNews記事です。

報道に関するビッグニュースは、米創薬ベンチャーが開発した新型コロナウイルスワクチン「ＡＲＣＴ―１５４」の薬事承認がなされた事でしょう。このワクチンの詳細については、Natureのねwsでまとめています。
また、「災害時の緊急融資枠組み創設　日中韓とＡＳＥＡＮ合意」、「ＮＨＫ「ニュースウオッチ９」のコロナ報道、放送倫理違反を認定　ＢＰＯ」、「コロナ禍に教育維持、PISA押し上げ　休校中も丁寧な支援奏功 深掘り 暮らし・学び・医療 学び・教育・入試 速報」なども必読です。
コロナ禍で、日本には良いことがなかったという印象がありますが、学力が比較的維持されたというのは驚きです。

高橋謙造

１）論文関連 　　
LANCET
Cellular mechanisms associated with sub-optimal immune responses to SARS-CoV-2 bivalent booster vaccination in patients with Multiple Myeloma

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00452-8/fulltext

＊現在のポストパンデミック時代において、2023年11月段階で主流の変異型（XBB1.16、EG5）に対する脆弱性の継続に関連するパターンを同定するため、中和アッセイを含め、二価ブースター接種前後の多発性骨髄腫患者（MM: Multiple Myeloma）における体液性免疫応答および細胞性免疫応答の特徴を明らかにすることを目的とした研究です。
48人のMM患者を対象に、二価ブースター免疫前後の体液性免疫応答と細胞性免疫応答を調査した。スパイク結合IgG抗体レベルはSARS-CoV-2スパイク結合ELISAで測定し、中和能力はSARS-CoV-2多サイクル微量中和アッセイで評価し、生きたウイルスの阻害を評価しました。スパイク特異的T細胞機能は、QuantiFERON SARS-CoV-2（Qiagen）アッセイとフローサイトメトリーに基づくT細胞を用いて測定しました。38人の患者のサブセットでは、体液性抗体の欠如に関連する免疫細胞サブセットを同定するために、高次元フローサイトメトリーを実施しました。
二価ワクチン接種により、治療特異的な方法で、MM患者のomicron変異体に対する防御が有意に増強されることが分かりました。MM患者は、スパイク部分に変異を有する新しい変異型に対して依然として脆弱でした。抗CD38療法と抗BCMA療法は抗体産生に必要な免疫機構に影響を与える可能性があります。
本研究は、2価のCOVID-19ワクチン接種後にMM患者で観察された様々な免疫反応を強調するものであり、具体的には、抗CD38療法と抗BCMA療法を受けたMM患者のサブグループでは、DC、B細胞、NK細胞、TFH細胞などの免疫細胞に障害が生じ、ワクチン接種に対する適切な体液性応答と細胞性応答が得られなくなるとのことです。

Safety and efficacy of the intranasal spray SARS-CoV-2 vaccine dNS1-RBD: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(23)00349-1/fulltext

＊COVID-19に対するdNS1-RBDワクチン（弱毒化インフルエンザウイルスベクターベースの経鼻SARS-CoV-2ワクチン：dNS1-RBD, Pneucolin; Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise, Beijing, China）の安全性と有効性（免疫原性ではない）を評価することを目的とした研究報告です。
4カ国（コロンビア、フィリピン、南アフリカ、ベトナム）の33施設（私立または公立病院、臨床研究センター、疾病管理予防センター）で、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照適応デザイン第3相試験を行いました。男性と妊娠していない女性（18歳以上）で、SARS-CoV-2に感染したことがなく、スクリーニング時にSARS-CoV-2のワクチン接種歴がないか、登録の6ヵ月以上前に他のSARS-CoV-2ワクチンを少なくとも1回接種している場合に適格とされました。参加資格のある成人は、dNS1-RBDまたはプラセボを14日間隔で2回経鼻投与する群に無作為に割り付けられました（1回あたり0～2mL、鼻腔あたり0～1mL）。すべての参加者、治験責任医師、検査施設スタッフは治療割り付けについてマスクされました。
主要アウトカムは、安全集団におけるdNS1-RBDの安全性（すなわち、dNS1-RBDまたはプラセボの投与を少なくとも1回受けた人）、およびパープロトコル集団（すなわち、2回投与を受け、2回目の投与後15日以上経過観察され、プロトコールに大きな逸脱がなかった人）における2回目の投与後15日以上経過してからRT-PCRで確認された症候性SARS-CoV-2感染に対する有効性でした。成功基準は、ワクチンの有効性が30％以上であることとしました。
2021年12月16日から2022年5月31日の間に、41,620人の参加者が適格かどうかのスクリーニングを受け、31 038人の参加者が登録され、無作為に割り付けられました（ワクチン群15,517人、プラセボ群15,521人）。少なくとも1回の投与を受けた30,990人（ワクチン15,496人、プラセボ15,494人）が安全性解析の対象となりました。その結果、好ましい安全性プロファイルが示され、最も一般的な局所的有害反応は鼻出血（ワクチン接種者15,500人中578人［3.7％］、プラセボ接種者15,490人中546人［3.5％］）であり、最も一般的な全身的反応は頭痛（ワクチン接種者829人［5.3％］、プラセボ接種者797人［5.1％］）でした。ワクチン群とプラセボ群の参加者間で副反応の発生率に差は認められませんでした。ワクチン接種に関連した重篤な有害事象や死亡例は認められませんでした。2回接種を受けた30,290人の参加者のうち、25,742人がプロトコルごとの有効性解析に組み入れられました（ワクチン12,840人、プラセボ12,902人）。接種歴に関係なくオミクロン株による症候性SARS-CoV-2感染が確認された発生率は、ワクチン群で1.6％、プラセボ群で2.3％であり、全体のワクチン有効率は28.2％（95％信頼区間3.4-46.6）、追跡期間中央値は161日でした。
本試験は、事前に定義された有効性の成功基準を満たしませんでしたが、dNS1-RBDは、一次予防接種としても異種ブースターとしても、オミクロン株に対して良好な忍容性と予防効果を示したとの結論です。

ACE2-independent SARS-CoV-2 virus entry through cell surface GRP78 on monocytes – evidence from a translational clinical and experimental approach

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00435-8/fulltext

＊COVID-19入院患者の炎症状態および細胞表面GRP78（csGRP78）発現について、健常対照と比較して特徴づけを行った研究です。
背景として、SARS-CoV-2はACE2/TMPRSS2侵入機構を介して宿主細胞に感染しますが、重症のCOVID-19で重要な役割を果たす単球とマクロファージは、ACE2をほとんど発現していないか、全く発現していないことから、これらの細胞における別の侵入機構が示唆されるます。これまで、インシリコ解析により、単球とマクロファージに構成的に発現しているGRP78が、SARS-CoV-2ウイルス侵入の潜在的な候補レセプターであることが予測されています。
COVID-19患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）データセットのバイオインフォマティックな再解析により、特に単球/マクロファージサブセット、SARS-CoV-2感染状態、およびGRP78遺伝子発現に焦点を当てました。
死後の肺組織で、GRP78に関する単球とマクロファージの免疫組織化学が行われ、SARS-CoV-2スパイクとGRP78タンパク質の相互作用を、表面プラズモン共鳴、GSTプルダウンおよび共免疫沈降法により解析しました。
また、SARS-CoV-2偽ウイルスまたは単一スパイクタンパク質の取り込みを、csGRP78高値THP-1細胞で定量しました。
サイトカインパターン、単球活性化マーカーおよびトランスクリプトーム変化から、末梢血および肺単球/マクロファージにおけるcsGRP78発現の上昇を伴う典型的なCOVID-19関連炎症が示されました。その後の細胞培養実験により、炎症性サイトカインレベルの上昇とcsGRP78の発現上昇との関連が確認されました。csGRP78とSARS-CoV-2スパイクタンパク質の相互作用は、KD = 55.2 nMの解離定数でin vitroで検証され、ACE2低値およびGRP78高値のTHP-1細胞における感染率解析は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質を発現する偽ウイルスの取り込みの増加を示しました。
今回の結果は、csGRP78がSARS-CoV-2スパイクタンパク質のレセプターとして働き、ACE2非依存的に単球へのウイルス侵入を媒介することを示しているとの結論です。

Nature
Self-copying RNA vaccine wins first full approval: what’s next?

Self-copying RNA vaccine wins first full approval: what’s next?

＊細胞内で自己のコピーを作ることができるRNAを用いたSARS-CoV-2に対する予防接種が、先週日本の当局によって承認されたことをまとめたNews記事です。これは、世界初の「自己増幅型（self-amplifying）」RNA（saRNA）であり、極めて重要な前進です。この新しいワクチン・プラットフォームは、さまざまな感染症やガンに対する強力な防御を提供する可能性があり、また、低用量で使用できるため、他のメッセンジャーRNA（mRNA）治療よりも副作用が少ないかもしれないとの事です。
◯as RNAが次のブロックバスター薬となりうる理由
・カリフォルニア州サンディエゴのArcturus Therapeutics社と、そのパートナーであるメルボルンのバイオテクノロジー企業CSL社によって開発された、新たに認可されたワクチンARCT-154を臨床試験でブースターとして使用すると、標準的なmRNAのCOVID-19ワクチンよりも高いレベルのウイルスと闘う抗体が誘発され、体内を長く循環した。
・saRNA技術は、継続的な進歩により、多様な治療状況において従来のmRNAに取って代わることが多くなると予想してされている。
◯ユニークな特徴から生まれる汎用性
・従来のmRNAベースのCOVID-19ショットは、制御配列に囲まれたウイルスタンパク質の遺伝的命令から主に構成されている。この命令が続く限り、細胞の機械はタンパク質を産生し、そのタンパク質（抗原として知られている）は免疫反応を刺激する。対照的に、saRNAジャブは、抗原をコードするRNAの複製と合成に必要な遺伝子を統合することで、さらに一歩進み、事実上、細胞内でワクチンを製造するための生物学的印刷機を確立する。
・ARCT-154の場合、抗原はSARS-CoV-2が発現するスパイクと呼ばれる表面タンパク質である。複製機構は、自然界に存在するウイルス、馬や人間に致命的な脳腫脹を引き起こすベネズエラウマ脳炎ウイルスとして知られる蚊媒介性病原体から取られたものである。特筆すべきは、Arcturus Therapeutics社の科学者たちがウイルス配列のバックボーンから主要遺伝子を取り除いたことで、このシステムは非感染性でヒトに使用しても安全である。
・saRNAはウイルスのような性質を持っているため、免疫システムと独特の方法で相互作用する。例えば、感染症の予防に関して言えば、その自己増幅能力により、より少ないワクチン投与量で予防が可能になる。
・ARCT-154は、他のRNAベースのCOVID-19ブースター注射に比べ、一人当たり10分の1から6分の1の量のワクチンを必要とする。各注射で投与されるワクチンの量を減らすことは、製造コストの削減につながるはずである。また、ARCT-154の副作用プロファイルは従来のmRNA注射に匹敵すると思われるが、このプラットフォームの少量投与の利点が、痛み、発熱、悪寒、その他反応原性と総称される憎悪症状の重症度を軽減するのに役立つことが考えられる。
・このような反応は、人々がmRNAベースのワクチンを接種する際の大きな障害となっている。季節性インフルエンザ・ワクチンを例に取って考えると、古いワクチン技術を使った既存のワクチンでは、軽い反応しか起こらない。現在、いくつかの従来のmRNAベースのインフルエンザ・ワクチンが臨床試験を進行中であり、これらは既存の予防接種よりも防御抗体を引き出す有望な兆候を示している。副作用のプロファイルにはまだ改善の余地があるものの、saRNAワクチンの低用量は、反応原性の問題の一部を解決するのに役立つ可能性がある。
◯saRNAワクチン・プラットフォームの欠点
・遺伝子を追加するため、saRNAワクチンには長い配列が含まれる傾向があり、通常、従来のmRNAワクチンの少なくとも3倍の長さが必要となる。例えば、有益な免疫シグナル伝達経路を刺激するのに役立つ複製中間体を形成するなどである。しかし、過剰な刺激は逆効果になる可能性がある。例えば、ワクチンが免疫系にRNA複製を阻害するように促し、それによってワクチンの効果が無効になる可能性も想定される。
・自己増幅型RNAの最適な投与量を、適切な送達システムと組み合わせて見つけるため、バイオテクノロジー業界は何十年もの間、このバランスをうまく取ろうとしてきた。例えば、アルファバックス社は、2003年から2010年まで、様々な感染症や癌に対するsaRNAワクチン候補の臨床試験を行っている。
◯日本の次は欧州
・ARCT-154が日本で承認を得られたので、開発者は現在ヨーロッパでの承認を求めている。
・COVID-19用の別のsaRNAワクチンは、昨年インドで緊急用として承認された。しかし、このワクチンの臨床データがあまり芳しくなかったこと、この製品の承認が暫定的なものであったこと、インドの規制要件がそれほど厳しくないことなどから、業界関係者はARCT-154の日本での承認をこの分野の真の分岐点と見なしている。
◯本プラットフォームの幅広い取り組み
・現在、十数種類のsaRNAワクチン候補が、帯状疱疹やインフルエンザの予防注射から癌の治療用ワクチンまで、様々な用途で臨床試験中である。しかし、研究者たちはすでにこのプラットフォームの幅広い応用を考えている。
・例えば、この技術はいつか体内で治療用タンパク質を生産するのに使われるかもしれない。
・現在、製造工場ではバイオリアクターを使ってこのようなタンパク質を製造し、治療が必要な人々に注射している。ここ数ヶ月の間に、VLPセラピューティクスのチーム、ボストン大学のチームという2つの独立したグループが、saRNAの化学的骨格を変えることによって、この技術の免疫誘発効果を良い意味で弱めることができるというプレプリントを発表した。同様の化学的調整は、従来のmRNAワクチンでは一般的に行われているが、ARCT-154や他のほとんどのsaRNA製品では行われていない。
　　　

２） 治療薬、 ワクチン関連 　　　　　　
国内　　　　　
次世代ｍＲＮＡワクチン承認へ＝新型コロナ、米創薬ベンチャー開発―厚労省
https://sp.m.jiji.com/article/show/3108152
＊「厚生労働省の専門部会は２７日、米創薬ベンチャーが開発した新型コロナウイルスワクチン「ＡＲＣＴ―１５４」の薬事承認を了承した。レプリコンワクチン（次世代ｍＲＮＡワクチン）と呼ばれるタイプで、米ファイザーや米モデルナ社製の既存ワクチンに比べ、少量の接種で高い効果があるとされる。
　今回了承された分は、新型コロナの流行当初に広がった中国・武漢由来の従来株に対応しており、同省は近く正式に承認する。
　米創薬ベンチャー、アークトゥルス・セラピューティクス社が開発し、明治ホールディングス（ＨＤ）の製薬子会社Ｍｅｉｊｉ　Ｓｅｉｋａファルマ（東京）が製造販売の承認を申請していた。」
＊本日のNatureの記事でまとめている内容です。

ファイザー日本法人、感染症ワクチン国内製造も視野日経産業新聞　
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUC22D800S3A121C2000000/
＊「ファイザー日本法人の原田明久社長は平時から新たな感染症に対するワクチンの製造能力を確保し、いざという時に生産できる体制を整える重要性を訴える。国内で生産できる体制を持つことも必要だとして、今後mRNA（メッセンジャーRNA）ワクチンの製造拠点を国内に持つことも視野にあるとした。
・・・・・・・
――日本でのワクチンの供給は十分でしたか。
「政府からの供給の依頼に必ず応えられるよう十分に気をつけた。不足なく、タイムラインに応じて品質が担保されたものを供給できた」
「マイナス75度での管理が必要な医薬品を、世界中に運ぶ流通システムはどこにもなかったため苦労した。特に国内は離島が多く、工夫が必要だった。医薬品卸や国内のパートナーと組んで対応した」
「日本政府とファイザー社の基本合意は世界で3番目に早かった。よく『ワクチンは争奪戦になった』と言われるが、枠は確保されていたため取り合いにはなっていない」」

海外　　　　　

治療薬　　　　　　

３）診断・検査、サーベイランス関連
変異株　　　　　

Long COVID

国内　　　　　　　　

海外　　　　　　　
中国、冷え込む景気　正常化でも傷痕深く―ゼロコロナ終了１年　
https://www.jiji.com/jc/article?k=2023120600783&g=cov
＊「中国政府が新型コロナウイルスの感染拡大を徹底的に抑え込む「ゼロコロナ」政策を終了してから１年。各地で行われていたロックダウン（都市封鎖）は過去の話となり、日常生活や企業活動は正常化に向かった。ただ、約３年続いたゼロコロナが経済に残した傷痕は根深い。封鎖解除でも期待されたようには景気は浮揚せず、冷え込んだままだ。
中国景況感、２カ月連続節目割れ　景気悪化、浮き彫りに―１１月
　「売り上げはコロナ前の７割程度だ」。広東省広州市のタクシー運転手はこう打ち明けた。市内では昨年、感染対策として、断続的に地区の封鎖が行われた。「失職した後、新しい仕事を見つけられない人も多い。景気は良いわけがない」と語気を強めた。」

４）対策関連
国内　　　　　　
災害時の緊急融資枠組み創設　日中韓とＡＳＥＡＮ合意　
https://www.jiji.com/jc/article?k=2023120700752&g=cov
＊「日本と中国、韓国、東南アジア諸国連合（ＡＳＥＡＮ）は７日、金沢市で財務相・中央銀行総裁代理会議を開き、危機発生時に外貨を融通し合う協定「チェンマイ・イニシアチブ」に基づき、自然災害や感染症の世界的流行などに対応する融資枠組み「緊急融資ファシリティ（ＲＦＦ）」を新設することで合意した。来年５月の閣僚級会合で詳しい制度設計を含めて正式決定する。」

海外　　　　　　　

５）社会・経済関連
ＮＨＫ「ニュースウオッチ９」のコロナ報道、放送倫理違反を認定　ＢＰＯ　
https://www.sankei.com/article/20231205-DALWKSCQNJLRNJAS3RCL7VBHPY/
＊「遺族をだます放送」コロナ報道でＢＰＯがＮＨＫの問題意識の低下指摘　
https://www.sankei.com/article/20231205-Q5ZZWGP2HVOMHBE4NZCZMDNQW4/
ＮＨＫコロナ禍報道「放送倫理違反」、ワクチン接種後死亡した人の遺族「言い訳ばかり」「許せない」　
https://www.yomiuri.co.jp/culture/tv/20231205-OYT1T50231/
＊「人の命を軽く見ている」　ＮＨＫコロナ報道で遺族ら　
https://www.jiji.com/jc/article?k=2023120501002&g=cov
＊「放送倫理・番組向上機構（ＢＰＯ）の放送倫理検証委員会は５日、ＮＨＫの報道番組「ニュースウオッチ９」の新型コロナウイルスを巡る放送内容について、「『人の死』を巡る情報を扱う判断の軽さ」があったとし、「放送倫理違反があったと判断する」との意見書を公表した。
ＮＨＫは５月１５日の番組エンディングで、ワクチン接種後に亡くなった人の遺族３人の声を短く紹介した際、新型コロナに感染して亡くなった人の遺族のように視聴者に誤認させる不適切な伝え方をした。翌１６日に番組内で謝罪していた。」

コロナ禍に教育維持、PISA押し上げ　休校中も丁寧な支援奏功 深掘り 暮らし・学び・医療 学び・教育・入試 速報　
https://mainichi.jp/articles/20231205/k00/00m/100/283000c
日本の１５歳「読解力」、過去最高３位に…コロナ禍で休校期間が短かったこと影響か　
https://www.yomiuri.co.jp/kyoiku/kyoiku/news/20231205-OYT1T50181/
＊米国の15歳、数学の学力が低下　OECD中28位　https://www.nikkei.com/article/DGXZQOGN05DUW0V01C23A2000000/
＊「OECDの平均点は新型コロナの影響で前回18年調査と比べ3分野すべてで下がったが、日本はいずれも上昇。「新型コロナのため3カ月以上休校した」と答えた生徒の割合は、OECD平均が50・3％だったのに対し、日本は15・5％で、休校期間が比較的短かったことも影響したようだ。」

ビニール手袋　関税引き上げ…コロナでゼロから４・８％に
https://www.yomiuri.co.jp/economy/20231207-OYT1T50011/

「コロナ後」映す埼玉のおせち　販売回復、大きさ二極化
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOCC2931C0Z21C23A1000000/