多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症：疾患の理解とその対処法 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: understanding the disease and its management

PMID: 32348510
https://academic.oup.com/rheumatology/article/59/Supplement_3/iii84/5826895?login=false

概要
多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症は、喘息、血液および組織の好酸球増加症、および小血管性血管炎を特徴とします。臨床症状はさまざまですが、2つの主要な臨床病理学的サブセットを区別することができます。1つは陽性のANCAと優勢な「血管炎」症状（糸球体腎炎、紫斑病など）によって特徴づけられます。多発単神経炎など）が特徴です。）および他の陰性ANCAおよび顕著な「好酸球」症状（例えば、肺浸潤および心筋症）による。病因は完全には理解されていませんが、おそらくT細胞とB細胞と好酸球の間の相互作用に起因します。多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症は、高好酸球性症候群や他の小血管血管炎を含むいくつかの状態と区別する必要があります。全体的な生存期間は良好です。しかし、患者は頻繁に再発し、症状が持続します。B細胞およびIL-5などの好酸球増加性サイトカインを標的とする最近開発されたモノクローナル抗体は、従来の免疫抑制療法の有効な代替法として浮上しています。このレビューでは、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症の本質的な特徴について説明します。

Key word：喘息、過好酸球増悪、血管炎、ANCA、リツキシマブ、メポリズマブ
トピック： チャーグシュトラウス症候群免疫抑制剤血管炎喘息抗好中球細胞質自己抗体好酸球好酸球増加症
問題セクション： 補足論文

リウマチの重要なメッセージ
* EGPAは、主な「血管炎」症状を伴うANCA +型と、主な「好酸球性」症状を伴うANCA-型で構成されています。
* 臨床症状はさまざまであり、好酸球増加症候群や血管炎などのいくつかの疾患を模倣している可能性があります。
* リツキシマブとメポリズマブは、難治性/再発性の症例に有効であることが証明されており、おそらく標準的な治療法の代替法となるでしょう。

序章
多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（EGPA、以前はチャーグ-ストラウス症候群と呼ばれていた）は、成人発症の喘息、臓器病変を伴う血液および組織の好酸球増加症、および小血管炎（SVV）を特徴とするまれな免疫介在性疾患です[ 1]。これらの多様な要素は、患者ごとにかなり異なる広範囲の症状をもたらします。2つの主要な臨床病理学的サブセットは、ANCAステータス、すなわち、優勢な血管炎病変を伴うANCA +サブセットと、顕著な好酸球関連臓器病変を伴うANCA陰性サブセットによって区別できます。明確な病因因子は特定されていませんが、病態生理学に関する知識は過去数十年にわたって強力に進歩しており、複数の調節不全パターンに光を当て、標的治療の理論的根拠を提供しています。このレビューでは、特に臨床症状と管理に関する最も関連性の高い問題に関して、EGPAの本質的な特徴について説明します。

分類と疫学
EGPAは、その独特の特性のために定義するのが困難です。現在の定義は、血管炎の命名法に関するチャペルヒルコンセンサス会議によって2012年に提案されており、主な病理学的所見、すなわち喘息および好酸球増加症の患者における「好酸球に富む肉芽腫性炎症」および「壊死性小血管炎」に基づいています。1 ]。これらの特徴は、チャーグとシュトラウスによる1951年の最初の疾患の説明以来知られています[ 2]。チャペルヒルコンセンサス会議2012はまた、以前のエポニム（Churg-Strauss症候群）をEGPAに置き換え、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）および顕微鏡的多発血管炎（MPA）とともに、ANCA関連血管炎（AAV）に分類しました。ただし、EGPAはGPAおよびMPAとは明らかに異なります。ANCAは、EGPAの患者の30〜40％でのみ陽性であり[ 3〜5 ]、GPAおよびMPAの患者では70〜90％で検出されます[ 6、7 ]。さらに、EGPA患者の一部は血管炎の病理学的証拠を示していません。実際、これらの患者は、好酸球増加症候群（HES）または好酸球性肺疾患に分類することもできます[ 8、9 ]。
1990年に、ACRは、症候群の区別を可能にする血管炎の分類基準を開発しました[ 10]。EGPA基準は、高い感度と特異性（それぞれ、85％と99.7％）を示しましたが、組織学的に証明された血管炎の存在下でのみ適用できました。ただし、診断サンプルの取得が常に実行可能であるとは限らず、血管炎が常に明らかであるとは限りません。2007年に、欧州医学庁はAAVとPANを分類するためのアルゴリズムを導入しました。これにより、組織学的所見だけでなく、臨床、検査、および画像検査の結果に基づいて、血管炎の臨床診断を受けた患者にACR基準を適用できます。 ; このアルゴリズムはまた、血管炎の代理マーカーの概念、すなわち、特定の血管炎症候群を強く示唆する臨床、検査、または画像所見を導入しました[ 11]。現在、ほとんどのEGPA症例は、臨床症状と非侵襲的検査の結果に従って診断および分類されています。
他の血管炎に関しては、ACR基準の感度と特異性は時間とともに低下しました[ 12 ]。さらに、これらの基準は、EGPAを模倣条件と区別するために検証されていません。血管炎の診断と分類は進行中の多国籍研究であり、大規模な血管炎集団における新しいデータ駆動型分類基準の妥当性を評価し、コンパレータのコホートに対して診断の可能性を調査します[ 13 ]。
分類基準とその適用は、EGPAなどの希少疾患に関する疫学研究の結果に深く影響します。その年間発生率は、0.5〜4.2例/ 10 6人の住民[ 14 ]の範囲であり、有病率は14〜18例/ 106人の住民[ 15、16 ]であると報告されています。GPAやMPAと比較すると、EGPAはそれほど一般的ではなく、地理的な変動はないようです[ 17 ]。発症時には、ほとんどの患者は成人ですが、この病気は小児期にも発症する可能性があります[ 18 ]。

臨床症状、検査所見および疾患サブセット
EGPAは、前駆症状、好酸球性多発性硬化症、血管炎期の3つの異なる段階を経て進行する全身性疾患です。 19]。各段階は、同様の病理所見とおそらく共有された病因を伴う一群の症状によって特徴付けられます。前駆期は喘息と副鼻腔炎が支配的です。さまざまな期間（通常8〜10年）後、患者は肺浸潤、胃腸障害、好酸球性心筋症による心不全の症状を発症する可能性がありますが、後期段階は血管炎と一致する症状（糸球体腎炎、触知可能な紫斑病など）が支配的です。ニューロパシー）。ただし、これらのフェーズは重複する可能性があり、一部の患者は「好酸球性」または「血管炎性」の症状をまったく欠いています。さらに、血栓性イベントなどのいくつかの症状は、明確な好酸球性または血管炎性のメカニズムを示さない。EGPAの臨床表現型は非常に多様であり、必ずしも上記の一連の段階に従うとは限りません。さらに、どの臓器も血管炎または好酸球関連のプロセスのいずれかによって影響を受ける可能性があります。主な病気の症状はに要約されています表1。

表1ANCAの状態に応じた、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症患者の主な臨床的特徴と転帰

データは、Sinicoらによるコホート研究の結果によって得られました。2005 [ 5 ]、Sablé-Fourtassouetal 。2005 [ 36 ]、およびComarmond etal。2013 [ 3 ]。各機能について、アスタリスクの数は、検討された3つの研究のうち、ANCA +サブグループとANCA–サブグループの間に統計的に有意な差を示したものの数を示しています。
RPGN：急速進行性糸球体腎炎; FFS：5要素スコア。

喘息および再発性の鼻炎や副鼻腔炎
喘息は95〜100％の患者に発生し、ほとんどの場合、最初の病気の症状です[ 3 ]。主な特徴は、成人発症、喀痰中の好酸球増加症、およびアレルギー検査陰性です[ 20 ]。さらに、患者は再発性の鼻炎や副鼻腔炎の影響も受けます[ 21 ]。患者のほぼ半数がポリポーシスを患っており（図1）、特に免疫抑制療法を受けていない患者では、通常、手術後に再発します[ 22 ]。同様の症状は、重度の成人発症喘息の患者にも見られ、一部の著者は、EGPAの前駆体または不完全型と見なしています[ 23]。特に、これらの状態は好酸球活性のいくつかのバイオマーカーを共有していますが、将来のEGPA発症の予測因子はこれまで不明です[ 24 ]。しかし、これらの患者にとっては、全身症状の可能性を検出するために、厳密なフォローアップが合理的であるように思われます。

図。1

多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（EGPA）患者の代表的な画像所見
最近EGPAと診断された64歳の男性患者の顔面骨CTは、左鼻腔の両側上顎洞炎（a）と粘膜ポリープ（矢印）を示しています（b）。心臓磁気共鳴（反転回復4チャンバー技術）はまた、心室中隔（矢じり）および後乳頭筋（矢印）における後期ガドリニウム増強のスポットを明らかにし、活動性心筋炎の病巣と互換性があります（ c）。画像（d–f）は、再発の疑いで入院した57歳のEGPA女性患者を示しています。びまん性すりガラス状混濁を示す胸部の高解像度CT（d）および左肺の胸膜下硬化（矢印）、中隔および気管支の肥厚（矢じり）および牽引性気管支拡張症（e）に囲まれています。左下葉（ f ）では、大葉性肺炎と小葉中隔（矢じり）の重度の肥厚を伴う網状パターンが特に顕著です。

心肺および胃腸の関与
肺浸潤は、最も典型的なEGPA症状のひとつであり、患者の40〜60％に発生します[ 3、25 ]。それらは胸部X線写真で末梢の斑状の硬化として現れ、移動性の経過を示します。高解像度CTは、非キャビテーション性結節や気管支肥厚など、さらなる間質性肺病変を正確に検出します（図1）。患者のごく一部がびまん性肺胞出血を経験する可能性があります。これは、急性呼吸窮迫とヘモグロビンの突然の低下を特徴とする、生命を脅かす「血管炎」症状です[ 26 ]。
心臓症状は30〜45％の患者によって報告されているため、他のAAVよりも一般的です[ 3、27 ]。すべての心臓構造が関与している可能性がありますが、主なパターンは心筋症であり、心筋内の好酸球浸潤に起因します（図1）[ 28 ]。患者はより頻繁にANCAであり、好酸球関連の心内膜損傷による軽度から重度の左心室機能障害と心室内血栓を持っています。臨床的に明らかな心筋症は、死亡率の独立した予測因子として特定されており、最初の疾患関連の死因を説明しています[ 29]。後期ガドリニウム造影技術を用いた心臓磁気共鳴画像法（cMRI）は、炎症や線維症を検出するのに非常に感度が高い。最近、無症候性の患者の大部分がcMRI異常を持っているが、臨床的および予後的意義は不明であることが示されている[ 28、30、31 ]。
消化管はそれほど頻繁には関与せず、主な症状は非特異的な腹痛、下痢、軽度の出血です[ 32 ]。内視鏡検査で結腸潰瘍が明らかになる場合がありますが、関与は小腸に限定されることが多いため、カプセル内視鏡検査による評価を行う必要があります。一般的な腹部CT所見は、腸の肥大と病理学的増強です。しかし、患者の22〜45％は重度の症状を経験しており、腸穿孔、回腸、膵炎などの手術が必要になる可能性があります[ 33、34 ]。これらは明らかに重要な死因です[ 29 ]。

腎臓、皮膚、末梢神経系の関与
EGPAへの腎臓の関与は、GPAやMPAよりも頻度が低く深刻です[ 35 ]。尿の異常（例えば、孤立した軽度のタンパク尿および顕微鏡的血尿）は、患者の最大4分の1に見られますが、腎不全はまれです。ただし、最大5％が急速進行性糸球体腎炎を経験します。通常は軽度ですが、腎症状は死亡率の独立した予測因子として特定されています[ 26 ]。
分枝状皮斑および皮膚潰瘍または結節が患者のごく一部で発生する一方で、触知可能な紫斑が主な皮膚症状です[ 36 ]。一部の患者は、「アレルギー性好酸球性」症状と見なされる可能性があり、肉芽腫性浸潤によって組織学的に特徴づけられる可能性がある偽蕁麻疹発疹を報告します。
末梢神経系は患者の50％以上に関与しています。神経障害はしばしば重篤であり、感覚運動であり、手首と下垂足につながる可能性があります[3、37 ]。電気神経造影は、軸索損傷と互換性があり、非対称の別個の神経領域を含む変化、多発単神経炎と呼ばれるパターンを示しています。ただし、対称的な下肢の関与も発生する可能性があります。
検査データと病気の表現型
好酸球増加症はほぼ遍在しており、疾患活動性と相関しています[ 38 ]。C反応性タンパク質やESRなどの炎症マーカーは、特に発病時に活動期に上昇します。通常、喘息の評価のために検査されるIgEは頻繁に高くなりますが、放射性アレルゲン吸着検査での一般的なアレルゲン特異性は低くなります[ 20 ]。さらに、Th2関連サイトカインおよびIgG4 / IgG比によってブーストされた血清IgG4抗体は、活動性疾患のほとんどの患者で増加しますが、免疫抑制治療後にそれらのレベルは減少します[ 39 ]。
ANCAは30〜40％の患者で陽性であり、ほとんどの場合、ELISAでMPOに特異的です[ 3、5、36 ]。ANCA +患者は、糸球体腎炎、皮膚紫斑病、末梢神経障害などの血管炎症状のオッズが高いのに対し、ANCA陰性患者は、心筋症、胃腸障害、肺浸潤の頻度が高いことが示されています（表1）。これらの2つのサブセットは部分的に重複していますが、EGPAは、2つの異なる表現型を含む症候群と見なされています。もう1つは、顕著な「好酸球性」の症状を示しているため、HESに近いです。この区別は、治療と予後に関しても関連があることが証明されました。ANCA +患者は再発する傾向がありますが、ANCA陰性患者は死亡のリスクが高くなります（表1）[ 3 ]。

その他の症状
静脈血栓塞栓症のリスクは、AAV患者の間で増加します[ 40–42 ]。EGPAに関する2つの研究では、静脈血栓塞栓症の有病率が約10％であることが報告されており、ほとんどのイベントは診断の前後の月などの活動性疾患の期間に発生します[ 43、44 ]。これは、好酸球関連の内皮損傷など、特定の疾患因子が凝固亢進に寄与することを示唆しています[ 45 ]。動脈イベントの発生率もAAV集団と微小血管炎症の間で増加しますが、累積的な糖質コルチコイド療法も可能なメディエーターとして提案されています[ 46 ]。さらに、MPO-ANCA +患者は、プロテイナーゼ3（PR3）に対するANCA患者よりもオッズが高い[ 47、48 ]。EGPAに関するデータは不足しています。ただし、EGPA患者は、MPO-ANCA陽性、心筋炎の過程での心臓塞栓症の可能性、および長期の糖質コルチコイド療法を考慮すると、リスクが高いと見なす必要があります。
まれに、EGPA患者は、後腹膜、膵臓、または唾液腺に腫瘍のような腫瘤を呈する場合があります。組織学は、線条体線維症、閉塞性静脈炎、IgG4 +形質細胞に富むリンパ単球浸潤を含むIgG4関連疾患と一致する所見を明らかにすることができます[ 49 ]。EGPAとIgG4関連疾患の重複のいくつかの症例が報告されています[ 50 ]。特に、IgG4レベルはアクティブなEGPAでも上昇しているため、2つの状態間の関連の可能性が強調されています。

診断の精密検査と鑑別診断
EGPAの疑いは、喘息、好酸球増加症、および「好酸球性」と「血管炎性」の両方の症状の病歴がある場合は比較的簡単ですが、症状が不完全な場合は認識が困難です。EGPAが疑われる各症例は、臓器の損傷と典型的な症状についてスクリーニングする必要があります。好酸球増加症は喘息のアトピー患者によく見られますが、レベルが1500 / µLを超えることはめったにありません。特に、好酸球は糖質コルチコイドによって低下するため、偽正常である可能性があります。さらに、好酸球増加症は薬物に反応する可能性があり、重度の反応はEGPAの発症を模倣した臓器の関与を引き起こす可能性があります。薬の服用と症状の発現との関係を強調するには、病歴が不可欠です。
特に胃腸症状のある患者では、蠕虫感染を除外する必要があります。便培養は感度が低いですが、実行する必要があります。さらに、トキソカラおよびストロンギロイデス・ステルコラリスの血清学が推奨されます。これは、両方の感染が無症状であり、重度の過好酸球増悪を引き起こす可能性があるためです[ 51、52 ]。
好酸球増加症と呼吸器症状は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の主な特徴であり、血清アスペルギルスフミガーツス特異的IgEおよびIgGの増加に関連しています[ 53 ]。上気道と下気道に限定されたEGPAは、喘息、副鼻腔炎、肺浸潤の病歴を共有する慢性好酸球性肺炎と区別することも困難です[ 54 ]。ここで、明確な診断は、他の全身症状の発生の可能性の後、フォローアップ中に達成される可能性があります。
過好酸球増悪は多くの血液学的状態で発生しますが、骨髄増殖性HES、リンパ球性HES、特発性変異型を含む不均一な疾患群であるHESで顕著です[ 8 ]。臨床症状はEGPAの「好酸球性」サブセットの症状と共有されているため、特にANCA陰性EGPAの場合、疾患間の区別は困難です。骨髄増殖性-HESは通常、肝脾腫、貧血および/または血小板減少症、血清ビタミンB12のレベルの上昇、末梢血塗抹標本でのトリプターゼおよび異形成好酸球などの骨髄増殖性の特徴と関連しています。ある割合の患者は、PDGFRA（例えば、遺伝子融合FIP1L1-PDGFRA）、PDGFRB、またはFISHまたはRT-PCRで検出されたFGFR1遺伝子は、増殖を促進する構成的に活性なチロシンキナーゼをもたらします[ 55 ]。これらの再配列は、チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブによる治療の標的です[ 56 ]。しかし、慢性好酸球性白血病など、これらの再配列を欠く形態でも部分的な反応が観察されています[ 57 ]。興味深いことに、本格的なEGPAと陽性のFIP1L1-PDGFRa融合遺伝子を伴う単一の症例が報告されています[ 58 ]。
リンパ球性HESは、骨髄増殖性の特徴がなく、皮膚症状や気道閉塞の頻度が高いことを考えると、骨髄増殖性HESよりもEGPAにさらに近い[ 59 ]。好酸球の増殖は、IL-5などの好酸球ヘマトポイエチンを産生する異常なT細胞クローンによって促進されます。免疫表現型検査によるフローサイトメトリーは、表面マーカーの異常なパターンを持つリンパ球を検出するために不可欠です。主なものはCD3– CD4 +、CD3 + CD4– CD8–、CD3 + CD4 + CD7–です[ 60 ]。さらに、T細胞受容体分析はクローンを特定することができますが、非クローンT-HESも発生する可能性があります[ 61 ]。
EGPAは、通常喘息や好酸球増加症を欠くGPAやMPAとも区別する必要があります。GPAはしばしば固定された空洞性肺結節と副鼻腔骨びらんを示しますが、ANCAは通常PR3に対し て向けられています。MPA患者は通常、EGPA患者よりも高齢であり、通常、重度の腎障害があります。
今日まで、日常的に使用されるバイオマーカーは、EGPAを他の状態から確実に区別することはできません。好酸球性走化性物質であるエオタキシン-3は、活動性EGPAで増加することが見出されましたが、さまざまな好酸球性および免疫性障害の患者を含む対照コホートでは増加しませんでした[ 62 ]。80 pg / mlを超えるレベルでは、EGPAをミミッカーと区別する際に高い感度と特異性が示されました（特に診断時、疾患活動性が最も高い場合）。したがって、この検査は臨床診療に入る可能性があります。

病理学、病因および引き金となる要因
EGPAの主な組織学的特徴は、組織の好酸球増加症、SVVの側面、および壊死性好酸球の中心を含む血管外肉芽腫です。ただし、EGPAの病理は、病変の種類と病期によって大きく異なります。腎生検は通常、まれな好酸球浸潤と肉芽腫の欠如を伴う限局性半月体形成性糸球体腎炎を示し、腓腹神経生検は、表皮リンパ球性血管炎を特徴とします[35、63 ]。さらに、紫斑病巣の生検は通常、好中球白血球減少症を明らかにします。心筋内生検では、肉芽腫を伴うまたは伴わない組織好酸球増加症が示される場合がありますが、好酸球性冠状動脈炎も発生する可能性があります[ 27]。消化管サンプルの所見は、好酸球浸潤から潰瘍や虚血を引き起こす血管炎にまで及びます[ 32、34 ]。肺病変には、血管外肉芽腫および肺毛細血管炎を伴う好酸球浸潤が含まれます。臨床的特徴で観察されたものと同様に、生検でのSVVの所見は、ANCA-患者よりもANCA +患者で有意に頻繁です（表1）[ 5、36 ]。
EGPAは、深刻な免疫調節不全を示唆する不均一な臨床的および病理学的表現型を示します。好酸球がほとんどの組織損傷の原因である一方で、Th1経路とTh2経路の両方が活性化されることが実際に実証されています。これらのメカニズムは、さまざまな症状を説明するために、各患者にさまざまに関与しています。
EGPA患者は、制限されたHLAレパートリーを示し、T細胞の活性化につながるアレルゲンまたは抗原によるプロセスを示唆しています。末梢血または気管支肺胞洗浄から得られたCD4 +細胞は、骨髄での好酸球の成熟と末梢の活性化を促進するTh2関連サイトカイン（IL-5、IL-10、IL-13など）の産生の増加を示します[ 64、65 ]。 。この経路の関連性は、IL-5拮抗作用に基づく治療の有効性によって強調されています。さらに、CD4 +細胞は好酸球をアポトーシスから保護し、それらの生存期間の延長に貢献します[ 66 ]。しかし、最近の発見は、チロシンキナーゼ経路によって引き起こされる好酸球の増殖も関与している可能性があることを示唆している[ 58 ]。
内皮細胞から分泌されるエオタキシン-3は、好酸球カチオン性タンパク質や主要塩基性タンパク質などの細胞毒性活性を持つ顆粒タンパク質を放出する好酸球の組織浸潤を促します[ 67 ]。さらに、それらは細胞アポトーシスを誘発し、Th細胞に抗原を提示することもできるため、悪循環を維持します[ 68 ]。肉芽腫の形成はインターフェロン-γによって媒介され、好酸球の毒性産物を抑制しようとする試みを表しています。血管炎性病変はしばしば好中球を示します。注目すべきことに、好中球の動員と活性化を刺激するIL-17は、アクティブなEGPAで増加します[ 69 ]。
CD20 +細胞枯渇処理の結果も、B細胞の寄与を示唆しています。これらのリンパ球は、ANCA産生形質細胞の前駆体ですが、Th細胞に抗原を提示して、それらの活性化を実行することもできます。次に、Th2関連サイトカインはIgEおよびIgG4への同位体スイッチを強化することができます。後者は補体経路を活性化するのに効率的ではないため、それらの役割は完全には理解されていません。
EGPAの病因または誘発剤についてはほとんど知られていません。現在まで、感染性病原体もワクチン接種も病気の引き金として特定されていません。シリカはすべてのAAVタイプで中程度の危険因子として報告されていますが、さらなる研究では結果は確認されていません[ 70 ]。EGPAの発症は、ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）やオマリズマブなどの抗喘息薬で治療された患者で報告されています[ 71 ]。2つのケースコントロール研究は、EGPA発症のリスクがLTRA曝露によって増加せず、その関係が喘息の重症度の悪化によって説明できることを示しました[ 72、73]。しかし、最近の単心性研究では、ANCA +患者がLTRA治療と有意に関連していることがわかり、ロイコトリエン遮断がANCAおよび関連する特徴の発症に影響を与える可能性があることが示唆されています[ 74 ]。
候補遺伝子関連研究は、免疫原性因子がEGPAに対する感受性を与えることを示しています。HLA-DRB1 * 04および* 07対立遺伝子とHLA-DRB4遺伝子は、EGPAのリスク増加と血管炎症状の数に関連しています[ 75 ]。さらに、ANCA陰性の患者は、IL-10遺伝子プロモーターのIL-10.2ハプロタイプと強い関連があり、これは、Th2関連サイトカインであるIL-10の産生の増加と関連しています[ 76 ]。進行中のゲノムワイド関連解析により、EGPAとそのサブ表現型の遺伝的感受性パターンが明らかになる可能性があります。

管理とフォローアップ
EGPAの治療は、1996年の5因子スコア（FFS）[ 29 ]および疾患症状の重症度[ 4 ]によって評価されるように、患者の死亡リスクに応じて層別化されます。]。糖質コルチコイドと組み合わせた免疫抑制剤は、予後不良（FFS≥1）、すなわち臨床的に明らかな心筋症、重度の胃腸症状、中枢神経系の関与、腎不全（安定化血清クレアチニンピーク> 1.7mg / dl）の1つ以上の予測因子を持つ患者に投与されますおよびタンパク尿> 1g /日。さらに、重度の末梢神経障害やびまん性肺胞出血などの臓器または生命を脅かす症状のある症例にも免疫抑制剤が必要です。それどころか、予後不良因子のない軽度の形態（FFS = 0）は、これまで糖質コルチコイドのみで治療されてきました[ 77 ]。疾患活動性はBVASを使用して測定されます[ 78]。EGPAコンセンサスタスクフォースは、プレドニゾンの1日投与量が7.5 mg以下の場合の喘息および副鼻腔炎の悪化を除いて、活動性疾患（BVAS = 0）と一致する臨床症状がないことを寛解と定義しています[ 79 ]。実際、これらの後者の症状は、全身性疾患の活動とは相関しない経過を示しています。

従来の免疫抑制治療とその限界
糖質コルチコイドはEGPA治療の主力です。導入時の推奨される1日の投与量は、プレドニゾン1 mg / kgであり、その後、離脱するまで段階的に減量するか、副作用を制限するために7.5 mg / d以下にします。AZAなどの他の免疫抑制剤との併用は、軽度の形態での寛解率の改善または再発リスクの低下とは関連していませんでした[ 80 ]。特に、糖質コルチコイドの累積投与量は、有害事象、特に感染症に関連する主な要因として特定されました[ 4 ]。
CYCは、重度の症状および/または予後不良（FFS≥1）の患者の誘導に使用される主な薬剤です。6〜12回の静脈内パルス（15 mg / kg）の経過により、85％以上の症例で寛解が得られました[ 81 ]が、長期の治療により再発のリスクは低くなります。CYCに関連する毒性のため、65歳以上の患者は、CYC投与量を減らし（各注入で500 mg固定投与量）、ステロイドの漸減を迅速に行う「より軽い」レジメンの恩恵を受ける可能性があります[ 82 ]。CYCを受けている若年および成人の男性は精液の凍結保存を受けることができますが、出産の可能性のある女性はGnRH類似体で治療する必要があります。さらに、ニューモシスチス・ジロベチのコトリモキサゾールほとんどの患者には肺炎の予防が推奨されます。CYCは、維持療法のために毒性の低い薬剤、通常はアザチオプリン（2 mg / kg / d）またはメトトレキサート（0.3 mg / kg /週）に切り替えられます。
特定の集団では、他の種類の治療が考慮される場合があります。血漿交換は、びまん性肺胞出血または重度の糸球体腎炎の寛解を促進する可能性があります[ 83 ]。インターフェロン-αは、その一時的な影響と有害事象の発生率が高いことから、現在、二次または三次薬剤と見なされています[ 84 ]。
患者の転帰は1年および5年の死亡率（それぞれ約100％および97％）に関して優れていますが、再発は患者の3分の1以上で発生し、持続性の症状、主に喘息には糖質コルチコイドが依然として必要です。およびENT症状[ 85 ]。これらは、従来の治療法では制御が不十分であり、高い疾病負荷を表しています。したがって、より効果的な疾病管理を達成し、毒性効果を低減するために、標的治療が提唱されてきた。

生物学的療法
EGPAの治療アレイは、同様の病因を持つ疾患に使用されるモノクローナル抗体の導入により拡大されました。ただし、単一の薬剤で病気を完全に制御することはできませんが、患者の特性に応じて選択する必要があります。

CD20抗原を標的とし、B細胞の枯渇を引き起こすキメラモノクローナル抗体であるリツキシマブ（RTX）は、GPAおよびMPAの治療において確立された役割を果たしています[ 86 ]。いくつかの後ろ向き研究では、標準治療に抵抗性のEGPA患者でRTXの有効性が報告されており、ANCA +患者と腎障害のある患者では寛解率が高い[ 87-89 ]。しかし、持続性喘息では糖質コルチコイドを減らすことができませんでした。
さらに、あるシリーズでは、再発頻度の低減におけるスケジュールされた投与の有効性も報告されており、したがって、維持剤としてのRTXの役割が示唆されています[ 90]。2つの進行中の前向きランダム化比較試験（RCT）は、EGPA治療におけるその位置を調査しています。REOVASはRTXをFFSに基づく標準的な誘導レジメンと比較し（ClinicalTrials.gov識別子：NCT02807103）、MAINRITSEGはメンテナンスのためにスケジュールされたRTX投与をAZAと比較します（ClinicalTrials.gov識別子：NCT0316447）。これらの試験の結果は、EGPAでのRTX使用に関するエビデンスに基づくデータを提供する可能性があります。

オマリズマブはヒト化抗IgEモノクローナル抗体であり、IgEを介した好酸球の脱顆粒を防ぎ、好酸球のアポトーシスを引き起こす可能性もあります[ 91 ]。この薬は、重度の持続性喘息およびその他のアレルギー症状に対して認可されました[ 92 ]。EGPA患者の2つの小さなシリーズでは、オマリズマブは糖質コルチコイドを減少させることができましたが、症状と呼吸機能検査の結果に基づく完全な反応は35〜55％でしか観察されませんでした[ 93、94 ]。さらに、糖質コルチコイドの減少は再発と関連していたため、この治療の有効性について懸念が生じました。現在まで、オマリズマブはEGPA治療には推奨されていません。

メポリズマブは、IL-5の受容体への結合を防ぎ、好酸球の成熟と生存を停止させるモノクローナル抗体です。この薬は、難治性喘息および特発性HESの認可を受けています[ 95 ]。ステロイド依存性喘息のEGPA患者における有効性に関する最初の報告[ 96、97 ]の後、Wechsler etal 。標準治療で治療された再発/難治性患者を対象に、月用量300 mg sc（喘息で承認された用量の3倍）のメポリズマブとプラセボを比較する二重盲検RCTを実施しました[ 98]。メポリズマブ群は、寛解の経過時間を大幅に延長し、再発を減らし、糖質コルチコイドの投与量を減らしたため、この薬剤は難治性/再発性EGPAの追加ステロイド節約剤として承認されました。しかし、この試験に含まれる患者は、主に活動性血管炎を伴わない糖質コルチコイド依存性喘息を呈しており、寛解は患者の53％のみで発生し、患者のほぼ半数が治療期間中に再発しました。したがって、メポリズマブが全身症状を改善できるかどうかは不明なままです。ベンラリズマブとレスリズマブは、EGPA患者で調査中のIL-5軸を標的とする2つのさらなるモノクローナル抗体です。さらに、現在喘息患者でテストされている抗IL-13および抗IL-4剤は、EGPAの可能な戦略を表す可能性があります。

結論
EGPAは、過好酸球増悪とSVVを伴う複雑な病因を伴う特有の症状です。その臨床表現型は、模倣状態を除外するために注意深い評価を必要とする広範囲の症状を示しています。ANCA +やANCA–患者などの患者サブグループの分析により、EGPAにはさまざまな疾患サブセットが共存し、症状、病理所見、治療感度が一貫して異なることが明らかになりました。従来の治療法は良好な生存率を可能にしますが、再発防止と症状の緩和に関しては不十分であり、関連する毒性に悩まされています。この点で、より多くのデータが必要ですが、標的治療はより忍容性があり効果的な代替法となる可能性があります。