多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症に対するメポリズマブまたはプラセボの投与について Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis
PMID: 28514601
概要
背景
好酸球性肉芽腫症は、好酸球性の血管炎である多発性血管炎を伴う。抗インターロイキン5モノクローナル抗体であるメポリズマブは、血中好酸球数を減少させ、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症の治療において価値がある可能性がある。
方法
この多施設共同二重盲検並行群間第3相試験において、少なくとも4週間以上治療を受け、プレドニゾロンまたはプレドニゾンの用量が安定している再発性または難治性の多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症の参加者を、メポリズマブ300mgまたはプラセボの4週ごとの皮下投与と標準治療に52週間ランダムに割り当てました。主要評価項目は、52週間にわたる寛解週数と、36週目と48週目の両方で寛解している被験者の割合の2つでした。副次的評価項目は、初回再発までの期間とグルココルチコイドの1日平均投与量（48週から52週の間）でした。また、年率換算した再発率および安全性についても評価した。
結果
合計136名の参加者に無作為化が行われ、68名がメポリズマブ投与、68名がプラセボ投与に割り付けられた。メポリズマブ投与により、プラセボよりも有意に寛解週数が増加し（寛解週数24週以上の参加者は28％対3％、オッズ比、5.91、95％信頼区間[CI], 2.68～13.03; P<0.001）、36週および48週で寛解した参加者は高い割合となりました（32%対3%、オッズ比16.74、95% CI, 3.61～77.56; P<0.001 ）。寛解が得られなかったのは，メポリズマブ群の 47%に対して，プラセボ群の 81%であった．年率換算した再発率は，プラセボ群の 2.27 に対して，メポリズマブ群は 1.14 であった（率比，0.50；95% CI，0.36～0.70；P<0.001）．第48～52週におけるプレドニゾロンまたはプレドニゾンの1日平均投与量が4.0mg以下であった被験者が、プラセボ群の7％に対してメポリズマブ群の44％でした（オッズ比、0.20、95％CI、0.09～0.41、P<0.001）。メポリズマブの安全性プロファイルは、これまでの研究で観察されたものと同様であった。
結論
多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症患者において、メポリズマブはプラセボに比べ、寛解週数が有意に多く、寛解に至る割合が高かったため、グルココルチコイドの使用量を減らすことができました。しかし、メポリズマブで治療された被験者のうち、プロトコルで定義された寛解を得たのは約半数にとどまりました。(グラクソ・スミスクライン社と米国国立アレルギー・感染症研究所の助成による。ClinicalTrials.gov番号、NCT02020889。新しいタブで開く。)
多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（旧称：Churg-Strauss症候群）は、喘息、副鼻腔炎、肺浸潤、神経障害、一つ以上の末端臓器の好酸球性血管炎を特徴とします。1-4 好酸球は、組織および血管への浸潤と様々な媒介因子による炎症によって多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症患者の病原作用を誘導すると考えられています5、6。
全身性グルココルチコイドは多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症の治療の要ですが、7-9、ほとんどの患者はグルココルチコイド療法に依存したままで、再発がよくみられます。10-13 さらに、一部の患者はグルココルチコイドに十分反応しません。再発を繰り返すと、組織や臓器に永久的な損傷を与える危険性があるため、再発性または難治性の多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症患者の寛解導入および維持のために免疫抑制剤が使用されていますが、この状況における免疫抑制剤の有効性を裏付ける証拠はほとんどありません8。
インターロイキン5は、好酸球の増殖、成熟、分化を制御するサイトカインであり、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症患者では、その量が増加しています。メポリズマブ（グラクソ・スミスクライン社）は、抗インターロイキン5モノクローナル抗体で、インターロイキン5に結合し、好酸球表面の受容体との相互作用を阻害するものである。メポリズマブ治療により、好酸球の絶対数が一貫して減少し、それに伴い、重症好酸球性喘息など他の好酸球性疾患の患者さんの臨床症状も改善しました17-21。予備的研究では、好酸球性肉芽腫症 with polyangiitis患者さんの治療にインターロイキン5遮断薬の有効性を示す概念実証済みのエビデンスが示されています22-24。本試験の目的は、再発または難治性の多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症患者を対象に、52週間にわたり、アドオン治療としてmepolizumabとプラセボの有効性と安全性を比較検討することです。
メソッド
試験デザイン
この無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間第3相試験を、9カ国の31の学術施設および病院で実施した（補足資料参照、本論文の全文はNEJM.orgで閲覧可能）。本試験は、グラクソ・スミスクライン社と米国国立衛生研究所アレルギー・感染症研究所（NIAID）の共同研究です。NIAIDは、医師主導型臨床試験申請に対して資金援助を行い、米国内の8つの臨床施設のうち5つが本試験への参加を支援された。試験デザイン、データ収集・分析、原稿作成における著者の貢献度（グラクソ・スミスクライン社の社員である著者の貢献度を含む）についての情報は、補足資料に記載されている。すべての著者がデータにアクセスし、データおよび解析の正確性と完全性を保証する。編集支援（原稿の初稿作成支援、表や図の組み立て、著者のコメントの照合、文法的な編集、参照など）は、グラクソ・スミスクライン社の資金提供により、Fishawack Indicia社から提供された。本試験のプロトコルはNEJM.orgで公開されている。
参加者はスクリーニング（1～4週間）の後、標準治療（免疫抑制療法を伴うまたは伴わないグルココルチコイド治療）に加えて、4週間ごとにメポリズマブ300 mgまたはマッチングプラセボの皮下投与を52週間行い、その後8週間フォローアップするよう1：1の割合でランダムに割り付けられた（図1A、補足付録の表S1）。グルココルチコイドの投与量は、ベースライン（無作為化、訪問2時）から4週目までは安定していなければならず、その後は標準化された推奨漸減スケジュールに従って、治験責任医師の判断で減量することができました。免疫抑制療法を受けている参加者は、ベースライン前および試験期間中、安定した用量を服用していることが要求されました。
図1. 試験デザインおよび無作為化、参加者の追跡調査。
継続基準（すなわち、無作為化を受けるために必要な基準）には、グルココルチコイドおよび免疫抑制療法の安定性（無作為化前の4週間以上投与量が安定していること）、許容できる臨床検査評価、肝炎状態、肝機能検査（補足資料参照）、心電図における臨床的に重大な異常がないこと、が含まれました。介入期間中、メポリズマブ群にはメポリズマブ300mgと標準治療が、プラセボ群にはマッチングプラセボと標準治療が投与されました。メポリズマブまたはプラセボは皮下投与されました。主要解析にはintention-to-treat集団が使用された。
無作為化は、コンピュータで作成されたパーミュートブロックスケジュールにより集中的に行われ、米国でのメカニスティックバイオマーカーのサブスタディへの参加、日本での採用、採用された残りの参加者の3つのサブグループにより層別化されました。メポリズマブとプラセボは、試験グループの割り当てを知っていたが、試験の評価には関与していなかったスタッフが準備した。メポリズマブとプラセボは外観が同じであり、盲検下で投与された。参加者の治療および評価を行う臨床医は、試験期間中、試験薬の調製、試験群の割り当て、白血球数および白血球微分数について知らなかった。
本試験は、ヘルシンキ宣言の倫理原則、国際整合化会議のGCPガイドライン、および適用される各国の規制要件に従って実施されました。参加者全員が書面によるインフォームドコンセントを提供した。
参加者
参加者は 18 歳以上で、少なくとも 6 ヶ月前に再発性または難治性の多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症の 診断を受けており、ベースライン検査の少なくとも 4 週間前から安定量のプレドニゾロンまたはプレ ドニゾンを服用（免疫抑制療法の追加あり、なしとも 7.5～50.0mg/day ）していた25。多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症は、喘息の既往または存在、血中好酸球濃度10％または絶対好酸球数1000個/立方ミリメートル以上、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症に典型的にみられる2項目以上の基準の存在（好酸球性の血管炎、血管周囲の好酸球浸潤または好酸球に富んだ肉芽腫性炎症の病理学的証拠）と定義された。神経障害、肺浸潤、副鼻腔異常、心筋症、糸球体腎炎、肺胞出血、触知可能な紫斑、または抗好中球細胞質抗体［ANCA］陽性（Covance社研究所およびQ2 Solutionsで査定）。スクリーニング時に多発血管炎を伴う肉芽腫症または顕微鏡的多発血管炎を発症していた参加者は、スクリーニング前3カ月以内に臓器を脅かすまたは生命を脅かす多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症にかかった人と同様に除外されました。除外基準、中止基準、再発および難治性疾患の定義に関する追加情報は、補遺に記載されています。
エンドポイント
本試験では、2つの主要評価項目が設定されました。第一の主要評価項目は、寛解導入週数とした。寛解は、バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）バージョン3が0（0～63のスケールで、スコアが高いほど疾患活動性が高い）26で、52週間にわたりプレドニゾロンまたはプレドニゾンを1日4mg以下の用量で投与された場合と定義されました。このエンドポイントは、0週間、0週間以上12週間未満、12週間以上24週間未満、24週間以上36週間未満、36週間以上寛解した参加者の割合で報告されました（カテゴリー別定量化）。第二の主要評価項目は、36週目と48週目の両方で寛解を示した参加者の割合とした。
副次的評価項目は、最初の24週間以内に寛解し、52週目まで寛解が続いた参加者の割合、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症が初めて再発するまでの時間、48～52週目のプレドニゾロンまたはプレドニゾンの平均用量が0 mg/日、0 mg以上～4.0 mg/日、4.0 mg以上～7.5 mg/日、および 7.5 mg/日だった参加者の割合としました。1日4.0mg以下という用量は、主要評価項目および副次評価項目の寛解基準の一部として使用されているため、適格基準を考慮すると、これらの評価項目に関してベースラインで寛解している参加者はいませんでした。全身性血管炎の臨床試験に関する欧州リウマチ連盟（EULAR）の勧告27に基づき、以下の副次評価項目については、BVASが0、プレドニゾロンまたはプレドニゾンの用量が1日7.5mg以下という、より厳しくない第2の寛解の定義を使用しました：52週間にわたる寛解発生週の合計、36週と48週の両方で寛解した参加者の割合、最初の24週で寛解し52週まで寛解が継続された参加者の割合です。参加者は試験参加前に少なくとも1日7.5mgのプレドニゾロンまたはプレドニゾンを服用していなければならなかったため、これらのエンドポイントに関して、ベースラインで寛解している参加者がいる可能性がありました。
血管炎の活動性（BVAS > 0），喘息の症状または徴候が活発で，それに伴って喘息コントロール質問票バージョン6（ACQ-6，範囲：0～6点，得点が高いほど疾病管理が悪い，最小臨床的重要差：0.5点）の得点が悪化した場合のいずれかを再発と定義した． 5点）、28,29 または副鼻腔症状の少なくとも1項目の悪化に対応する活発な鼻・副鼻腔疾患により、グルココルチコイドがプレドニゾロン（または相当量）1日4.0mg以上への増量、免疫抑制療法開始または増量、入院のいずれかに至った場合。再発は、現地の治験責任医師により複数のタイプに分類されることがあります。使用した機器および事前に規定した他のエンドポイント（例えば、強制呼気1秒量、強制生命維持能力、ACQ-6スコア、Sino-nasal Outcome Test-22スコア［範囲：0～110点、スコアが高いほどQOLが悪い；最小臨床的重要差：8.9点］、血管障害指数スコア［範囲：0～63点、スコア0は障害なし］、BVAS値に関する詳細）は補足付録に記載しています。また、年率換算した再発率（負の二項モデルによる1年当たりの再発回数と定義した推定値）も評価した。安全性の変数には、全身および局所注射部位反応を含む有害事象および重篤な有害事象が含まれた。
統計解析
サンプルサイズの計算は、主要評価項目である52週間の寛解導入週数の合計に基づいて行われました。我々は、130人の参加者（各グループ65人）の推定サンプルが、少なくとも24週間以上寛解した参加者の割合における29％ポイントの有意なグループ間差（両側P値0.05の場合）を検出するために、この試験に90％以上の力を与えると算出しました。検出力の計算には比率の検定を用い、プラセボ群では25％の参加者が24週間以上の寛解を得たのに対し、メポリズマブ群では54％の参加者が得たと仮定しました。この値は、オッズ比3.5に相当する。なお、本試験では、タイプIエラーを抑制するために、2つの主要評価項目が陽性であることが条件とされた。多重比較のためのプロトコルごとの調整については、補足付録に記載されている。実際には、調整は不要であった。
有効性の評価項目は、無作為化試験を受け、メポリズマブまたはプラセボを少なくとも1回投与されたすべての参加者を含む intention-to-treat 集団で評価し、無作為化試験群に従って解析しました。安全性のエンドポイントは、実際に投与されたレジメンに従って解析された。順序付きカテゴリカルデータは比例オッズ回帰を用いて解析した。寛解については、オッズ比が1以上であれば、プラセボ群に比べてメポリズマブ群で寛解期間の長いカテゴリーの参加者の割合が高く、寛解期間の短いカテゴリーの参加者の割合が低いことを意味します。経口グルココルチコイドの減量については、オッズ比が1未満であれば、プラセボ群に比べ、メポリズマブ群で低用量区分の参加者の割合が高く、高用量区分の参加者の割合が低いことを意味します。二項対立の結果は、ロジスティック回帰を用いて分析された。初回再発までの期間および初回重大な再発（臓器または生命を脅かすイベント、BVAS≧6、入院を要する喘息または副鼻腔の再発と定義）までの期間は、Cox比例ハザード回帰を使用して解析した。再発の頻度および重大な再発の頻度は、対数リンク関数を用いた負の二項一般化線形モデルを用いて分析した。複数の時点で評価されたアウトカムは、混合モデル反復測定法を用いて解析された。ベースラインのプレドニゾロンまたはプレドニゾンの投与量、ベースラインのBVAS、および地域（北米、欧州、日本）は、上記の分析で共変量として使用された。人口統計学的特性（intention-to-treat集団）および安全性エンドポイント（as-treated集団）は、連続変数についてはt検定により、カテゴリー変数についてはフィッシャーの正確検定により評価された。
メポリズマブまたはプラセボを中止した参加者は、可能な限り試験終了まで追跡調査を継続し、すべての有効性データを解析に含めた。すべての解析は、SASソフトウェア、バージョン9（SAS Institute）を用いて行われた。
結果
参加者層
参加者は2014年2月から2015年6月にかけて募集した。フォローアップは2016年9月まで続けられた。合計で151名の参加者が登録され、136名が無作為化を受け、そのうち68名がメポリズマブ投与に、68名がプラセボ投与に無作為に割り付けられた。参加者全員が試験レジメンを少なくとも1回投与され、intention-to-treat集団に含まれた。合計14名（メポリズマブ群5名，プラセボ群9名）がメポリズマブまたはプラセボを途中で中止し，10名（メポリズマブ群3名，プラセボ群7名）が試験を中止した（図1B，補足付録の表S2）。ベースライン時の参加者の特徴および多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症の病歴を表1、および補足付録の表S3に示す。
表1. Intention-to-Treat集団における好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）の人口統計学的特性および診断・ベースライン特性。
効果
本試験では、2つの主要評価項目を達成しました。メポリズマブ群では、プラセボ群に比べ、52週間の寛解期間が有意に長かった。メポリズマブ群では、28％の参加者が24週間以上寛解したのに対し、プラセボ群では、3％の参加者だった（オッズ比, 5.91; 95％信頼区間 [CI], 2.68 to 13.03; P < 0.001) （表2および図2A）。
この主要評価項目の定義によると，メポリズマブ群では合計 47% が，プラセボ群では 81% が，寛解を得られなかった．プラセボ群に比べ、メポリズマブ群では36週目と48週目の両方で寛解を得た被験者の割合が高かった（32%対3%、オッズ比16.74、95%CI, 3.61～77.56; P<0.001）（表2）。サブグループに応じた寛解の発生週数の解析結果は、補足付録の表S4に示す。
表2. Intention-to-Treat集団における有効性のエンドポイント。
図2. Intention-to-Treat集団における好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の寛解と初回再発。
寛解は、Birmingham Vasculitis Activity Scoreが0（0～63のスケールで、スコアが高いほど疾患活動性が高い）であり、プレドニゾロンまたはプレドニゾンが1日4.0mg以下であることと定義されました（パネルA）。再発に関するデータは、統計解析計画に従って52週目に打ち切られた（パネルB）。16週、32週、52週のIバーは95％信頼区間を示す。
ベースライン時の好酸球数が1立方ミリメートルあたり150個未満であった57名の参加者におけるメポリズマブのプラセボに対する効果は限定的であった（24週間以上寛解した参加者の21％対7％、オッズ比、0.95、95％CI、0.28～3.24）。
一方、ベースライン時の絶対好酸球数が150個/立方ミリメートル以上の79名では、メポリズマブの方がプラセボよりも有益であった（24週間以上の寛解率は33%対0%、オッズ比26.10、95%CI、7.02～97.02）。
メポリズマブ群では、プラセボ群に比べ、試験開始24週以内に寛解し、52週目まで寛解を維持した参加者が多かった（19%対1%、オッズ比、19.65、95%CI、2.30～167.93、P=0.007）（表2）。EULAR寛解基準（BVASが0、プレドニゾロンまたはプレドニゾンの用量が1日あたり≦7.5mg）を用いた寛解エンドポイントを補足資料の図S1および表S5に示す。
52 週間にわたる初回再発までの期間は、メポリズマブ投与群の方がプラセボ投与群よりも有意に長かった（52 週間以内に再発した参加者は 56% 対 82%、ハザード比 0.32；95% CI, 0.21～0.50；P<0.001）（ 表 2 および図 2B）．
年率換算した再発率は，メポリズマブ群がプラセボ群より 50%低かった（1.14 対 2.27； 率比 0.50；95% CI，0.36 ～ 0.70；P<0.001）（ 補足資料の表 S6）．
血管炎の再発は，メポリズマブ投与群では 43%， プラセボ投与群では 65%に認められ，喘息再発では 37%，60%， 副鼻腔再発では 35%，51% であった．
全体として、参加者の20％が血管炎のみと分類される再発をし、54％が喘息または副鼻腔の再発を伴う血管炎と分類される再発をした（補足付録の表S7）。
最初の大再発までの期間は、メポリズマブ群の参加者がプラセボ群よりも有意に長かった（52週間以内に大再発した参加者は22％対35％、ハザード比、0.51、95％CI、0.26〜0.98、P＝0.04）。
大再発の年率換算再発率は，メポリズマブ群でプラセボ群より 44% 低かった（0.12 対 0.21，率比 0.56，95% CI，0.28 ～ 1.14，P＝0.11）．
メポリズマブを投与された参加者は，プラセボ群と比較して，第 48～52 週のプレドニゾロンまたはプレドニゾンの平均投与量が少なかった（オッズ比，0.20；95% CI，0.09～0.41；P＜0.001）（ 補足資料の表 S6および図 S2）．第48～52週において、メポリズマブ投与群30名（44％）がグルココルチコイドを1日4.0mg以下に漸減できたのに対し、プラセボ投与群5名（7％）は、漸減ができなかった。また、メポリズマブ投与群の12名（18％）がプレドニゾロンまたはプレドニゾンを完全に中止できたのに対し、プラセボ投与群では2名（3％）でした。52週間の平均的なプレドニゾロンまたはプレドニゾンの1日投与量は、メポリズマブ投与群で9.2mg、プラセボ投与群で13.5mgであった。その他のアウトカムに関する詳細は、補遺の図 S2、S3、S4 に記載されています。
安全性
表3. 有害事象と重篤な有害事象。
有害事象の発生率はメポリズマブ群97％、プラセボ群94％と有意差はなかったが、試験期間中の重篤な有害事象に関しては18％対26％とアンバランスであった（表3）。重篤な有害事象の一部は疾患活動性に関連している可能性があるため、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症の再発とも考えられた。全体として、最も多く報告された有害事象は、頭痛（メポリズマブ群32％、プラセボ群18％）、鼻咽頭炎（それぞれ18％と24％）、関節痛（22％と18％）、副鼻腔炎（21％と16％）、上気道感染（21％と16％）であった。喘息の増悪または悪化は、最も頻度の高い重篤な有害事象でした（メポリズマブ投与群3％、プラセボ投与群6％）。全身性反応はまれであり、プラセボ群に比べメポリズマブ群で高い頻度で報告された。注射部位局所反応の発生率は、両群で同程度であった。心血管障害の発生頻度は低かったが、メポリズマブ群の1名（47歳男性）は試験期間中に心停止で死亡した。この被験者は冠動脈疾患の既往があった。メポリズマブ投与群では、いずれの時点でもメポリズマブ中和抗体が陽性となった者はいなかった。
ディスカッション
標準治療を受けている再発・難治性の多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症患者を対象としたこの無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、mepolizumab治療は、2つの主要評価項目およびすべての副次評価項目に基づき有効性を示しました。メポリズマブは，プラセボと比較して寛解期間が長く，再発頻度が低かったため，メポリズマブ投与群ではグルココルチコイドの投与量を減らすことが可能であった．寛解期間の延長と再発の減少は、いずれも重要な臨床目標であり、メポリズマブはこの集団におけるニーズを満たしています。これらの結果は注目に値するが、与えられたメポリズマブ投与量では、メポリズマブ群の47％が主要エンドポイントの寛解の定義を満たさなかったのに対し、プラセボ群では81％であった。メポリズマブ投与群の半数近くが再発したが、本試験におけるメポリズマブ投与による再発率がプラセボ投与より50％低かったことは、重症好酸球性喘息など他の好酸球性疾患患者を対象とした臨床試験で認められた割合と同様である17-21,30。
メポリズマブがプロトコールで定義された寛解に関して、約半数の参加者に有効であったにもかかわらず、試験参加者全体では有効でなかった理由は不明です。1つの考察は、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症は、一部の症状が非好酸球性である異質な疾患であることです。もう一つの可能性は、参加者の中に抗インターロイキン-5療法に抵抗性の長期にわたる不可逆的な血管障害を持っていた人がいたかもしれないことである。あるいは、メポリズマブは血中好酸球を減少させたが、組織好酸球を除去するには用量が不十分であった可能性もある。多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症患者を対象としたメポリズマブの過去の非盲検試験では、より高用量（750 mg、4週ごとに静脈内投与）が検討されたが、この試験で用いられた用量（300 mg、皮下投与）より高いメポリズマブ用量が一部の患者でより良い反応をもたらしたかどうかは不明である。最後に、長期にわたるグルココルチコイドの使用による副腎機能不全が、一部の参加者において、プロトコルで定義された寛解につながる適切なグルココルチコイドの漸減を妨げた可能性があります。今回の結果は、この複雑で不均一な疾患の病因における好酸球の正確な役割に疑問を投げかけるものですが6、NIAID（助成番号：U01 AI097073）は、疾患のリスクと病理学的特徴、および治療に対する反応に関連する疑問を解決すべく、患者のサブグループから得られた血液、尿、喀痰、組織サンプルの「オミックス」研究をさらに推進しています。
本試験の対象者は、免疫抑制療法の追加を伴う、または伴わないグルココルチコイドによる治療を受けている好酸球性多発血管炎性肉芽腫症患者を代表する患者である。参加者全員に好酸球性喘息の既往があり、ほぼ全員に副鼻腔の異常が認められました。参加者の15％に心筋症の既往があり、41％に活動性神経障害の既往があり、19％に疾患経過のある時点でANCA陽性の既往が認められました。さらに、ベースライン時のBVASスコアは0以上が大半を占め、血管障害指数の平均値は4.6と、血管炎活性が顕著で、かなりの障害が蓄積していることがわかりました。また、観察された再発の性質は、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の自然経過を反映しており、血管炎のみに分類される再発はわずか20％でしたが、54％が喘息や副鼻腔の再発と合わせて血管炎に分類される再発を経験しました。
この結果は、この稀な疾患を持つ多数の登録被験者、参加施設の専門知識、試験期間中のグルココルチコイドの使用を記録する包括的なアプローチなど、この試験の長所を反映しています。このような記録は、グルココルチコイドの漸減に関する研究ではしばしば困難である。
また、この試験には限界がありました。まず、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症に特化して検証された標準的な評価ツールがないため、血管炎の評価のために開発されたツールであるBVAS31-34を疾患活動性と転帰の特徴付けに使用しました。第二に、試験開始時のグルココルチコイドの用量は、参加者が自分の医師から処方された用量を服用している状態で試験に参加したため、ばらつきがあったことである。しかし、試験の最後の4週間で観察されたグルココルチコイドの用量への影響は、試験グループの割り当てを知らない治験責任医師とともに漸減が行われたので、軽減されたはずである。第三に、参加者は試験開始時にグルココルチコイド療法を受けていたため、炎症マーカーが抑制されていたと思われ、メポリズマブ治療でさらに減少する可能性はほとんどなかったと思われる。第4に、ベースライン時のANCA陽性者は10％未満であったため、ANCAの状態による転帰の解析は行わなかった。
本試験の結果は、この稀な疾患の患者さんにとって前進となるものです。メポリズマブによる治療を受けた再発性または難治性の多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症患者の約半数は、プロトコルで定義された寛解と再発の割合に臨床的に関連した改善を示し、これによりグルココルチコイド使用量の削減が可能になりました。プラセボ群では81％が寛解週数を経過していませんでしたが、メポリズマブ群では47％がプロトコールで定義された寛解にも至らず、すべての患者さんに同じ効果が得られるわけではないことが示唆されました。
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