CRD: a De novo Design algorithm for prediction of Cognate Protein Receptors for small molecule ligands

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.03.30.534983v1

タンパク質に結合する新しいリガンドを予測することは現在の方法で可能ですが、その逆のリガンドに対する受容体を予測することは、非常に密接に関連する既知のタンパク質-リガンド複合体を除いて、非常に困難です。リガンドに対する受容体を予測することは、タンパク質の機能解明、配列-構造-機能相関のマッピング、創薬のいくつかの側面（表現型に発見された薬剤の作用メカニズムの研究、オフターゲット効果、薬剤リパーポージングなど）において画期的である。我々は、構造バイオインフォマティクスと組み合わせたデノボデザインにより、与えられたリガンドに対する受容体を予測する新しいアプローチを用いています。CRDは、フラグメントベースのサブサイト探索、サイトサイズを推定する機械学習機能、タンパク質構造に関する知識をコード化する遺伝的アルゴリズム、物理ベースのフィットネススコアリングスキームを組み合わせた複数のモジュールを持つ新しいアルゴリズムを開発しました。CRDは、擬似レセプターを設計するコンポーネントと、その部位を含む可能性のあるタンパク質を特定するためのマッピングコンポーネントを備えています。CRDは、既知および未知の複合体を持つリガンドに対応するように設計されています。CRDは、ATP、SAM、グルコース、FADなどの既知の天然リガンドの部位と受容体を正確に復元します。CRDは、類似のリガンドに対して類似のサイトを設計しますが、密接に関連するリガンドをある程度区別することができます。さらに重要なことは、CRDはペニシリンやNSAIDsのようないくつかの薬物の受容体クラスを正しく予測することです。CRDは、基礎生物学研究だけでなく、創薬やバイオテクノロジー産業においても有用なツールとなることが期待されます。