Genomic–transcriptomic evolution in lung cancer and metastasis

Genomic–transcriptomic evolution in lung cancer and metastasis - Nature

腫瘍内不均一性（ITH）は肺がんの進化を促進し、免疫回避や治療への抵抗性につながる1。ここでは、全エクソームおよびRNAシーケンスのペアデータを用いて、TRACERx研究に前向きに採用された最初の421人の患者のうち347人から得られた354の非小細胞肺がん腫瘍における腫瘍内トランスクリプトームの多様性を調査した2,3。原発性および転移性の腫瘍を表す947の腫瘍領域と、腫瘍に隣接する96の正常組織サンプルの解析から、トランスクリプトームが表現型変異の主要な原因であることが示唆された。遺伝子発現量とITHは、腫瘍の進化における正と負の選択のパターンに関連している。我々は、エピゲノム機能障害に関連する、コピー数に依存しない対立遺伝子特異的発現を頻繁に観察している。また、アレル特異的発現は、ゲノム-トランスクリプトーム並行進化をもたらし、がん遺伝子破壊に収束させることができる。RNA一塩基置換のシグネチャーを抽出し、その病因をRNA編集酵素ADARとAPOBEC3Aの活性と関連付けることで、腫瘍における未検出のAPOBEC活性を明らかにした。原発性腫瘍と転移性腫瘍のペアのトランスクリプトームを特性化し、ゲノムとトランスクリプトームの変数を活用する複数の機械学習アプローチを組み合わせて、転移の可能性を原発性腫瘍領域内の突然変異と増殖の増加という進化的背景に関連付けることができました。これらの結果は、ITH、肺がんの進化と転移に影響を及ぼすゲノムとトランスクリプトームの相互作用を強調するものである。