To Fold or Not to Fold: Diastereomeric Optimization of an α-Helical Antimicrobial Peptide

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.3c00460

1. 本研究の学術的背景、研究課題の核心をなす学術的「問い」は何ですか？
アンチマイクロバルペプチド（AMP）は、多剤耐性に対処する機会を提供するが、大部分は血清中で不安定であり、また毒性がある。本研究では、AMPの毒性を減少させ、血清中で安定性を高めつつ、抗菌活性を保ったままにするために、D残基を導入することが考えられている。このようにD残基を導入することで、AMPの毒性を減少させることができる。本研究の学術的背景は、AMPが多剤耐性に対応する有望な方法でありながら、その毒性や安定性が問題となっているため、この課題を解決すべく、D残基の導入が考案された点にある。

2. 本研究の目的及び学術的独自性と創造性は何ですか？
本研究の目的は、抗菌活性を維持しながらも、AMPの毒性を低減させ、かつ血清中での安定性を高めることである。この目的を達成するために、本研究ではD残基の導入が行われた。本研究の独自性と創造性は、31の異性体を調べ、そのうちの3つの異性体において、抗菌効果を増強し、HEK293細胞に対する毒性を低減させ、優れた血清中での安定性を示したことである。また、これまでの報告とは異なり、D残基の数によらず、α-ヘリックス構造の高低が抗菌活性や毒性に相関することが示された点にも創造性がある。

3. 本研究の着想に至った経緯や、関連する国内外の研究動向と本研究の位置づけは何ですか？
本研究では、AMPにおけるD残基の導入による毒性低減効果に注目し、31の異性体の調査を行った。この着想は、これまでのAMPの研究で得られた知見を踏まえ、D残基の性質を考慮した結果得られたものであると考えられる。国内外の研究動向としては、AMPの応用に関する研究が盛んに行われており、その中でもD残基の導入によるAMPの特性改善に注目が集まっている。本研究は、この流れに沿ったものであり、D残基が抗菌効果、毒性、安定性に与える影響について、詳細に調査することで研究の位置づけを明確にしている。

4. 本研究で何をどのように、どこまで明らかにした？
本研究では、AMP KKLLKLLKLLLにD残基を導入することで、31の異性体を調べた。その結果、3つの異性体において、抗菌効果を増強し、毒性を低減させ、血清中での安定性を示すことができた。また、X線結晶構造解析により、α-ヘリックスの高低が抗菌効果や毒性に相関があることが明らかにされた。このように、D残基の数やα-ヘリックスの高低によって、AMPの特性がどのように変化するかを詳細に調査し、その分子レベルでの特性を明らかにしている。

5. 本研究の有効性はどのように検証した？
本研究では、AMPのD残基の導入による特性改善を調べるため、31の異性体を調査した。その結果、3つの異性体において、抗菌効果を増強し、毒性を低減させ、血清中での安定性を示すことができた。また、X線結晶構造解析により、α-ヘリックスの高低が抗菌効果や毒性に相関があることが明らかにされた。これにより、D残基の導入による構造・特性の最適化が可能であることが示され、この研究の有効性が確認された。