Expanding PROTACtable genome universe of E3 ligases

Expanding PROTACtable genome universe of E3 ligases - Nature Communications

1. 本研究の学術的背景，研究課題の核心をなす学術的「問い」は？
   本研究の学術的背景は、伝統的な小分子による抑制が難しいターゲットを抑制するのに課題のあるタンパク質の分解を誘導する新しいターゲットタンパク質分解（TPD）分子であるProteolysis-targeting chimera（PROTAC）が注目されていることです。この背景に基づいて、研究課題となるのは、TPD分野の現在の研究では人間のゲノムに存在する何百ものE3リガーゼのうちのわずか2％しか関与されていないことであり、そのためにはさらにこれらのリガーゼを引き付けてTPDの治療効果をさらに高める必要があるということです。

2. 本研究の目的及び学術的独自性と創造性は？
   本研究の目的は、未開拓のE3リガーゼを利用したPROTACの開発を加速するために、30の大規模なデータセットを分析することで、7つの異なる側面からE3リガーゼを系統的に特徴づけることです。この研究の学術的独自性と創造性は、既存のPROTACとして有望なE3リガーゼを特定することであり、結果として特定のターゲットに対するTPD活性を持つE3リガーゼを迅速に特定できるウェブポータルの開発も含まれています。

3. 本研究の着想に至った経緯や，関連する国内外の研究動向と本研究の位置づけは？
   本研究の着想は、伝統的な小分子薬による抑制が困難なタンパク質に対するTPDの新しい治療戦略としての注目を受けています。国内外の関連する研究動向では、既存のE3リガーゼであるVHLやCRBNと異なるターゲットタンパク質を組み合わせてPROTACを開発する努力が行われてきました。しかし、まだ新しいE3リガーゼの特定には限られた努力しかされておらず、本研究はその課題を解決するために独自の方法を提案しています。

4. 本研究で何をどのように，どこまで明らかにした？
   本研究では、化学的リガンド性、発現パターン、タンパク質間相互作用（PPI）、構造の可用性、機能の必要性、細胞内位置、およびPPIインターフェースの7つの側面から30の大規模なデータセットを分析して、E3リガーゼを系統的に特徴づけました。その結果、PROTACとして有望なE3リガーゼとして76の候補を特定しました。また、ウェブポータルを開発して、研究者が特定のターゲットに対するTPD活性を持つ有望なE3リガーゼを迅速に特定できるようにしました。

5. 本研究の有効性はどのように検証した？
   本研究の有効性は、大規模なデータセットの分析によって特定された76のE3リガーゼがPROTACとして有望であることを示し、ウェブポータルの開発によって研究者がこれらのE3リガーゼを利用して特定のターゲットに対するTPD活性を迅速に特定できることを実証しました。