Accuracy of a machine learning method based on structural and locational information from AlphaFold2 for predicting the pathogenicity of TARDBP and FUS gene variants in ALS

Accuracy of a machine learning method based on structural and locational information from AlphaFold2 for predicting the pathogenicity of TARDBP and FUS gene variants in ALS - BMC Bioinformatics

1. 本研究の学術的背景，研究課題の核心をなす学術的「問い」は何ですか？
→ 原因不明の場合には、急速進行性の神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）に対し、家族性の場合の病原性遺伝子のレアバリアント（稀少な変異）について、解析を行い、病因について予測をする方法はあるが、その分野（領域）において、上記に加えて、その病気を引き起こす原因遺伝子の稀少な変異に関して、どのように病因を予測するかを詳しく知ることはできていなかった。

2. 本研究の目的及び学術的独自性と創造性は何ですか？
→ 本研究では、稀少な変異を持つ遺伝子についての、構造上の位置情報を利用して病原性の予測を行う手法を作成した。アルファフォールド2によって予測された構造変異の位置情報を遺伝子変異の病原性を予測するために適用した。本手法を12のALS関連遺伝子に適用し、どのように病原性を分類できるかを評価した。

3. 本研究の着想に至った経緯や，関連する国内外の研究動向と本研究の位置づけは何ですか？
→ ALSに対する病気の遺伝子解析には、遺伝的な変異に対して、人工知能技術のアルファフォールド2の利用も増加してきた。しかし、それらの解析を用いて、効果的に変異症状を予測する方法はまだほとんど開発されていなかった。本研究は、稀少な変異を持つ遺伝子に特化した病原性予測の手法であり、既存の方法とは異なる独自性があります。

4. 本研究で何をどのように、どこまで明らかにした？
→ MOVA（AlphaFold2を使用したミスセンスバリアントの病原性評価方法）が、ALT因子 12遺伝子に対し、構造的な変異に着目した位置情報を用いた解析が有用であることを明らかにした。この場合、x、y、z座標は、変異の病原性予測に最適で、MOVAとREVEL、CADDなどの他の予測方法を組み合わせることで、病変部位の病原性予測の精度が向上することも発見した。

5. 本研究の有効性はどのように検証した？
→ MOVAは、ALS関連疾患の遺伝子変異に対し、独自の手法を用いることで、病原性の予測を高い精度で行うことができる。従来の方法と比較して、TARDBP、VCP、UBQLN2、およびCCNFの病原性予測において、最も優れた結果を出した。これにより、MOVAがALSとその他の神経変性疾患にとって有望な研究成果となることが期待される。