Context-defined cancer co-dependency mapping identifies a functional interplay between PRC2 and MLL-MEN1 complex in lymphoma

1. この研究の学術的な背景，研究課題の核心をなす学術的「問い」は何ですか？

• 答え：この研究の学術的背景は、エピゲノムを安定的で機能的に異なる領域に分割するために、染色体関連複合体と修飾の相互作用が必要であることに関心が向けられている。研究課題の中心的な「問い」は、クロマチンの状態が発達や疾患における遷移の中でどのように変化するかを知る上で重要となるクロマチンクロストーク機構の系統的な同定が必要であることにある。

1. 本研究の目的及び学術的独自性と創造性は何ですか？

• 答え：本研究の目的は、癌細胞株中の遺伝子をCRISPR-Cas9による運動能スクリーニングで同定し、遺伝子-遺伝子の機能関連性を数量化することである。 co-dependency mapsを用いて、クロマチンクロストークメカニズムを同定し、新しいプロテイン複合体の構成や機能を予測することで、クロマチン制御のさまざまな側面の理解を深めることを目指している。

1. 本研究の着想に至った経緯や、関連する国内外の研究動向と本研究の位置づけは何ですか？

• 答え：クロマチンの状態や相互作用に関する研究は徐々に進歩しており、その一方で、遺伝子操作の新しいテクノロジーによって解析が進められている。本研究は、co-dependency mapsを取り入れたCRISPR-Cas9の運動能スクリーニングの手法を新たに採用した点で独自性を持っている。

1. 本研究で何をどのように、どこまで明らかにした？

• 答え：本研究では、クロマチンクロストークメカニズムを同定するためにco-dependency mapsを用いたCRISPR-Cas9の運動能スクリーニングを行い、145のメカニズムを同定した。実験から、PRC2（polycomb repressive complex 2）とMLL-MEN1 complexの間に互いに必要性があることがわかった。加えて、これらの複合体の機能的相互作用が、実験の予測として示された。

1. 本研究の有効性はどのように検証した？

• 答え：本研究では、癌細胞株における遺伝子のco-dependency mapsに基づく不可解な相互作用を同定し、クロマチンクロストークの理解に大きく貢献した。また、共同依存性モジュールには細胞の異なる機能が関連していると思われるため、すべての共同依存性モジュールが物理的に存在するとは限らない。クロマチンクロストークメカニズムから得られた知見や、新たに予測されたプロテイン複合体の機能性に基づき、将来的には新しい治療法を設計する可能性がある。