Reactive Docking: A Computational Method for High-Throughput Virtual Screenings of Reactive Species

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c00832

1. 学術的背景と「問い」：
生物学的な巨大分子と小分子の間の反応をモデル化し、予測するために開発されたリアクティブドッキングプロトコルの形式化について説明します。この方法は大規模なタンパク質質量測定データセットの再現、構造-反応性のターゲット最適化、そして見込みのある仮想スクリーニングなど、既に様々なアプリケーションで成功裏に使用されてきました。攻撃コンフォメーションと似た状態をモデル化することにより、リガンドと受容体の幾何学をモデル化するための量子力学的な計算は不要です。

2. 研究の目的と独自性：
この研究の目的は、400以上のリガンド–ターゲット複合体、8種類の求核性を持つ修飾可能な残基、30以上のウォーヘッドを含む大規模なデータセットを使用して、リアクティブドッキングプロトコルの一般化を行うことです。

3. 着想と研究の位置づけ：
化学薬品設計やキナーゼデータ等の複雑なタンパク質研究データといったデータに対する反応性予測モデルの必要性から、本研究ではリアクティブドッキングプロトコルの一般化を行い、より幅広く適用可能な方法を提供します。

4. 明らかにしたこと：
リアクティブドッキングプロトコルを使うことで、複合体の約85％で修飾された残基を正確に予測でき、リガンドをランク付けする際に、標準的なフォーカスされた仮想スクリーニングと比較可能なエンリッチメントを示しています。これは、この方法がリアクティブリガンドのドッキングとスクリーニングに対応し、仮想ケモプロテオミクスと薬物設計キャンペーンで有用であることを確認しています。

5. 有効性の検証：
実際に400以上のリガンド–ターゲット複合体に対してこの方法を適用し、約85％の複合体で修飾された残基を正確に予測でき、リガンドをランク付けする際のエンリッチメントも抽出することができました。これにより、この方法が実用可能であり、仮想ケモプロテオミクスと薬物設計キャンペーンで有用であることが示されました。