「脳性麻痺における環境調整と運動成果」システマティックレビューとメタアナリシス
本日は環境調整についての文献を確認していきます。
https://publications.aap.org/pediatrics/article/132/3/e735/31618/Enriched-Environments-and-Motor-Outcomes-in
はじめに
脳性まひの子どもは、5歳までに総運動能力の約90％に達し、重度の障害を持つ子どもではさらに低い年齢に達します。
定型発達児と同様に、最初の2年間は、脳が継続的に自然可塑性を示すため、認知および運動機能の発達にとって極めて重要です。CPの診断とリハビリテーションの紹介を担当する小児科医は、CPの子どもに対する効果的な早期介入に関する最新のエビデンスを必要としています。
動物実験では、脳の構造的・化学的回復を促進するために充実した環境が重要であることが繰り返し証明されています。
環境調整：Enriched Environments（EE）の定義
ヒトの乳幼児における環境エンリッチメント（EE）の定義については、唯一合意されたものは存在しない。動物実験では、EEは認知、運動、感覚の刺激が強化された環境と定義されている。
エンリッチメントのパラメータに合意はないが、これらの動物の飼育条件には通常、運動学習と記憶を促進するために、おもちゃ、プラットフォーム、トンネルの配置を数日ごとに変更する複雑性と可変性が高い。研究者たちは、このような環境では自発的かつ挑戦的な側面が重要であると仮定している。EEが提供する運動機会は、重要な成功要因である。理論的な問題として、動物が課題を実践し、いくらでも運動できるEEは、ヒトのような特定の運動トレーニングと実際に区別できるのか、という点が興味深い。また、EEは運動学習と「訓練」の機会を提供するものであり、本稿では、訓練を強化するための環境調整も含めて運動特異的エンリッチメントの一形態であると考えた。
ヒトは日常生活において、個々に異なる複雑性と変動性を経験するため、動物のEEアイデアをヒトの実験で再現することは困難である。また、動物とは異なり、ヒトの乳児は運動機能の成熟が遅れているため、自発的に環境にアクセスすることができません。そのため、乳児は一般的なEEと運動特異的なEEの両方を親に依存しながらアクセスすることになる。また、剥奪が子どもの発達に及ぼす悪影響については、EEと活動依存的な可塑性が重要であることが推測されています。
【剥奪が子どもの発達に及ぼす悪影響について】(1)恵まれない環境で施設に収容された子どもは、同世代の子どもより20ポイント低い知能指数を示しますが、孤児院でEEを適用すると元に戻ります。 (2)慢性的貧困の中で暮らす子どもは、EE保護要因（親の反応と受容、学習教材の入手可能性、安全な遊び場、多様な体験など）が整っていないと、成長が遅く、健康状態は悪く、知的能力は低くなります。 (3)乳幼児突然死症候群の「バック・トゥ・スリープ」プログラムに親が忠実に従った結果、定型発達児は座るスキルが遅れ、子どもからうつ伏せの経験を奪うが、幸いにも改善可能。 (4)定型発達児は歩行器の常用により歩行が遅れるが、ジャマイカの幼児は親の扱い方により早く歩く。 後者の例は、定型発達児の運動発達に短期間影響を与えるだけであり、これらの環境的影響が運動障害を持つ乳児に何らかの利益をもたらすか不利益をもたらすかは不明であることに注意が必要である。
【早産児と定型発達児を対象にした運動機能向上介入】典型的な発達の乳児に特定の運動タスクを練習させるよう親を訓練すると、短期的にも長期的にも運動発達の速度が加速されます。脳損傷のリスクがある乳児に対するEEの効果に関する文献は少ないが、未熟児はマッサージや音楽などの感覚に特化したEE活動によって神経行動学的効果を示すことが分かっている。また、Head Startプログラム などの早期介入による一般的なEEは、特に環境剥奪のリスクが高い社会経済的背景の低い乳幼児に短期的に認知的利益をもたらすとされている。同様に、システマティックレビューでは、未熟児を対象とした一般的なEEプログラムによる短期的な認知機能への良好な効果が示されている。対照的に、神経発達治療（NDT）のような「伝統的な」理学療法や作業療法の早期介入アプローチは、運動技能を学習するための感覚を豊かにする手がかりを与えるという理論的可能性はあるものの、CPの乳児や年長児の運動成果の改善に有効であることは示されていない。
神経可塑性の最適化がすべてのリハビリテーションの目的であることを考えると、早期介入サービスを提供する人は、脳損傷のある乳児に対するEEの重要な構成要素を知ることによって、親とEE-介入の役割を理解することが重要である。実際、最近のレビューでは、リスクのある乳幼児に最適な家庭環境を提供し、運動トレーニングの機会を提供する親の役割の重要性が強調されています 。
介入者はEEという言葉を定義や手順の正確さを欠いたまま使用しているため、すべての治療介入が豊かになるわけではないことを明確にしておくことが重要である。
標準的なケア介入では、子どもの役割はほとんど受動的で、マニュアルハンドリング技術が適用されることがある。これは、複雑で変化の多い環境を積極的に探索することが求められる動物のEE定義に反している。
本調査では、乳幼児期におけるEEの定義が確立されていないため、動物実験と整合性のある乳幼児期のEEの定義を提案した。
乳幼児EEは、学習促進を目的として、乳幼児の環境の運動面、認知面、感覚面、社会面のうち少なくとも1つを豊かにすることを目的とした介入である。例としては、親子間の相互作用の強化、子どもの能力開発支援に関する親の教育、物理的・遊びの環境を適合させることによる能動的運動学習（自己生成的運動活動）の機会の提供、あるいは多くの領域にわたる充実を目指した包括的プログラムの提供を目的とした介入などが挙げられる。
方法
【使用した方法】Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses statement に従って報告するシステマティックレビューとメタアナリシスである。 2011 年 5 月から 8 月にかけて以下のデータベースを包括的に検索し、2012 年 5 月に更新した。
【研究の種類】
含まれる研究は、無作為化比較試験（RCT）。システマティックレビューも検索されたが、規約に従って評価されなかった。対照研究および英語以外の言語による研究は除外。
【参加者の種類】
参加者は、あらゆるサブタイプまたは重症度のCPと確定診断された乳児、または、入手可能な最良の予測ツール、すなわち異常な全身運動（そわそわしない）または異常な脳画像（頭蓋超音波または磁気共鳴画像）を使用してCPの「高リスク」に指定された乳児のいずれかであった。研究登録時に参加者の25％が2歳以下であった研究を対象とした。
【介入の種類】
EE介入
EE介入は、親と乳児の相互作用や様々な刺激活動、特に運動学習のための親の訓練やコーチングによって乳児の環境を豊かにするもの、運動技能の獲得を可能にするために物理的環境を修正、適合、構築するもの、または治療者が可塑性を高めることを目的とした集中的で的を絞った運動技能訓練を提供するものが対象とされました。親の転帰を改善し、子どもの運動転帰を改善しないために、親の幸福を充実させることだけに焦点を当てた介入は除外された。運動発達を促進する効果があれば、無作為化の機能として、肯定的な親の介護が両群に均等に分布することが期待されるため、EE群、比較群のいずれにおいても、定期的な親の介護の効果は特に検討されなかった。NDTプラス」の研究は、介入の追加要素（つまり「プラス」成分）が明らかにEEに関与している場合にのみ、EE分類に含まれた。
比較対象は、理学療法士が行う「標準治療」とされるもので、NDTやVojtaなどの伝統的なアプローチも含まれる。NDTとVojtaは、近代化されたとはいえ、基本的には療法士による受動的な促進・抑制（治療的ハンドリング）に焦点を当て続けているため、我々の定義ではエンリッチメント介入とは見なされなかった。対照的に、EEアプローチは、子どもが生み出す筋肉の活性化と動きを活発にするために、ハンドリングを意図的に最小限に抑えている。日常生活へのハンドリングやポジショニングの埋め込みを含む介入は、大部分が受動的な介入と見なされるため、これらの治療アイデアはNDTに由来するとして、標準ケアから非EE介入として扱われた。
【アウトカム測定の種類】
興味のある結果指標は、介入後の任意の時点で、一次指標または二次指標として運動技能習得の進捗を評価するものであった。均質性を高めるために、介入期間終了直後の時点で収集されたデータのみを用いてメタ解析を行った。
【検索条件】
以下のPopulation, Intervention, Comparison, Outcomeの検索語を使用した。P = 脳性麻痺 OR 新生児脳卒中 OR 脳室内出血 OR 脳損傷 OR 低酸素性虚血性脳症 OR 新生児脳症 OR 脳室周囲白質軟化症（PVL）；I = 環境 OR 強化環境 OR 家庭環境 OR 育成 OR 育児訓練 OR 親コーチング OR 介護 OR シェーピング OR 刺激 OR 集中課題練習；C = 無；O = 運動発達 OR 運動技能 OR 運動学習 OR 運動成果。検索時に適用したフィルターは、「0-23ヶ月の乳児」と「英語の論文」であった。学会や学位論文の抄録は除外した。また、参考文献リストや専門家による推奨文献を手作業で検索した。
【研究の選択】
著者2名（C.M.とI.N.）は独立してすべてのタイトルと抄録をスクリーニングし、論文を特定し、関連性のない引用を除外した。関連する可能性のあるすべての論文のフルテキストを入手し、適格性を評価した。95％の合意が得られ、不一致は議論と合意によって解決された。研究の除外基準は図2に示す。
【データの抽出と管理】
コクランガイドライン に基づくデータ抽出ツールを著者 2 名（C.M.、I.N.）が使用した。抽出されたデータは、研究デザイン、包含基準および除外基準、CPまたは「CPの高リスク」の診断を含む参加者の特徴、参加者数、参加者の年齢および性別、治療アプローチおよび介入の期間、回数、強度などの介入および比較介入の特徴、併用療法の詳細および治療プロトコルの遵守、運動成果、運動機能の変化の測定に用いた方法、成果の平均スコアおよびSD、運動成果に対する効果の方向性であった。データの報告が不完全な場合は、対象研究の著者に連絡した。連絡したすべての著者は、要求された不足データを提供することができた。
【研究の質と偏りのリスク】
対象研究の方法論的質は、Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions35のCochrane Risk of Bias勧告を用いて評価し、表2に要約した。
【分析方法】
臨床的に均質な研究については、メタ解析を行った。データの解析にはReview Manager 5（RevMan; Computer program Version 5.1. コペンハーゲン。The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2012)を用いて解析を行った。I2統計量は、アウトカムの異質性を定量化し、データをプールするかどうかの判断材料として使用された。メタ分析は、データの異質性を保守的に考慮するために、ランダム効果モデルを用いて実施された。運動結果の平均差は、各研究でプールされ、EE介入の有効性の要約推定値を提供した。単位が異なるすべての連続的な結果について、効果は標準化された平均差および95％信頼区間として表された。
結果
電子検索、引用文献の追跡、参考文献リストの検索により、9件の重複を削除した後、226件の文献が得られた。タイトルと抄録をスクリーニングした結果、16件の研究が同定され、全文を調査した結果、7件の研究が完全な組み入れ基準に合致した。除外の理由を図2にまとめた。
【収録された研究】
対象となった 7 件の研究全体で、合計 328 名の参加者がいた（表 1）。3件の研究3は、脳損傷でCPリスクの高い入院幼児に対するEE介入（我々の定義による）の効果を調査し、退院後の経過を追跡調査した。残りの4件39,-42は、CPと確定診断された1歳以上の小児に対するEE介入（我々の定義に基づく）を調査したものである。EE介入の特徴は、研究によってかなり異なっていた。6つの研究では、EE介入の一部を親のトレーニングやコーチングで行っていた。その内容は、乳幼児との接し方、36,-38 運動課題練習のための物理的環境の修正戦略、課題練習の頻繁な機会の提供などであった。
【収録された研究の方法論的品質と偏りリスク】
対象7試験の方法論の質とバイアスリスクはまちまちであり、より新しい試験が最も質が高く、バイアスリスクが低いという傾向が見られた（表2）。3件の研究では無作為化順序の生成に適切な方法を用いていたが、4件は不明確であった。3件の研究では、割り付けを隠すために適切な方法を用いていた。参加者および治療者の盲検化は、介入が「実践的」であり目に見えるものであることから、いずれの研究でも不可能であった。5件の研究では、群間配分の盲検化された評価者が用いられ、4件の研究では適切な追跡調査が行われた。選択的に結果を報告した研究は1件のみで、5件の研究では完全な統計的報告がなされていたため、その他のバイアスはなかった。
【運動の成果に対する介入の効果】
EEと標準治療を比較した7試験のうち5試験は、臨床的に均質なメタ解析が可能であった（EEと標準治療を比較し、Bayley Psychomotor Developmental Index（PDI）を使用した試験[4/5]）。標準治療は、使用されている治療アプローチや提供された介入の強度が明確に記述されていなかった。Lawら の研究では、文脈重視型と児童重視型の両群とも、EE の特徴として集中的な課題練習を挙げている。両群の違いは、文脈に着目した介入では、機能的スキルの達成を促進するために、親の訓練や環境の適応も含まれている点である。同様に、Wallenらは、修正拘束性運動療法（CIMT）と集中的作業療法を比較し、両群ともEEを目的とした集中的作業練習とペアレントトレーニングを受けている。
EEと標準ケアを比較した5件の研究をメタ解析の対象とした。解析にインプットされたデータは、治療終了直後の運動アウトカムであった。Nelsonらによる研究では、中枢神経系を損傷した乳幼児について報告された数値のみをメタ解析に含めたが、これは中枢神経系を損傷していない乳幼児とは別に報告された数値であるため可能であった。Palmerら40の研究では、実験群の乳児は最初の6ヶ月間だけエンリッチメント介入を受け、その後6ヶ月間は維持期のNDTを処方されたため、6ヶ月時点のデータが用いられた。QUESTはTaubら41の試験で使用された唯一の運動結果指標であり、適切な心理測定が可能であったため、この試験の値を使用した。これらの値はHoareらによるCochrane Reviewから取得したものである45。標準平均差は0.39（95％信頼区間0.05-0.72、I2 = 3％、P = 0.02）で、標準ケアよりもエンリッチメントに有利な小さな正の効果を示した（図3：フォレストプロット）
考察
本系統的レビューの目的は、CPのハイリスクまたは診断を受けた2歳以下の乳児の運動成果に対するEE介入プログラムの効果を、標準ケアと比較して明らかにすることであった。これは、CPを持つ乳児の運動発達に対するEEの効果を定義し、測定しようとした初めてのシステマティックレビューとメタ分析である。これまでの系統的レビューでは、早産児集団や、より広範な発達障害のリスクを抱える集団における運動および認知のアウトカムにより広く焦点を当ててきた。 これらの先行研究では、早期介入プログラムの範囲において、良好な認知アウトカムプログラムが一貫して実証されているが、運動アウトカムはほとんど改善されていない。メタ分析に十分な均質性を有する5件の研究が見つかり、CPの乳児の運動アウトカムの改善におけるエンリッチメント介入による非常に小さいが好ましい利益に関する質の高い証拠が示された。これらの研究はすべてRCTであった（すなわち、エビデンスレベルが高く、質が中高であり、バイアスリスクのレベルがさまざまであった）。EEがCP乳児の運動機能を向上させるというエビデンス全体は、中程度の質と評価されました（つまり、さらなる研究が効果の推定値の信頼性に重要な影響を与え、推定値を変更する可能性がある）。それでも、我々の研究は、幼少期の運動機能を改善する方法を強調し、文献に対して新しく独自の貢献を果たしています。残念ながら、研究間で介入や参加者の異質性が高いため、EEの様々な構成要素の寄与について結論を出すことはできなかった。運動障害の重症度、CPの初期リスク度、使用したEEの種類、介入期間、両親の関与、使用した運動評価などが異なっていた。しかし、メタアナリシスでは、子どもの属性や「好ましい」親の特性の違いにもかかわらず、エンリッチメントが有益であることを示しているように思われる。なぜなら、ランダム化により、EE群と非EE群で差が均一に分布する可能性があるためである。
新生児を対象とした2件の研究では、実験群に有利な運動成果を示すことができなかった。その理由は各論文で検討されているが、最終的にCPと診断された参加者はごく一部であったため、これらの研究は不注意に検出力不足であったとも結論付けられた。言い換えれば、両群の参加者のほとんどが健常者または軽度の障害者であったため、介入が結果に影響を与える可能性は低いであろう。正常または軽度の運動障害を持つ乳児は、CPの乳児よりも、Bayley PDIなどの規範参照ツールで、まぎれもなく良いスコアを出す。運動障害のある乳児と、単に未熟児の遅れに関連する乳児を潜在的にグループ化すると、異なる診断に有効であったかもしれない介入の側面を識別することができない。さらに、以前のレビューでは、ベイリーPDIのような規範参照ツールは、CPの乳児の変化を測定するのに十分な感度を有していない可能性が示唆されている。
当然のことながら、追跡調査時に CP と診断されたのは、ごく一部の乳児だけであった。Nelson ら37 は、最終的な CP 診断率は 44%から 67%と報告し、試験力を解消している。どの研究も、新生児期に病気のなかった12ヶ月未満の乳児を対象としていない。これは興味深い発見であり、CP の危険性がある乳児の約半数は、1 歳の誕生日近くまで治療サービスを受けられないという著者の経験を裏付けるものである。したがって、運動要求の複雑さは時間とともに増し、CPの子どもはどんどん遅れていく傾向にあるため、異なるタイプの介入（EEとEEなし）を継続した場合に結果が変わったかどうかは不明である。
特に、親のコーチング介入「特別なニーズを持つ乳幼児への対処とケア」（COPCA）を標準ケアと比較したRCTは、CPリスクの高いサンプルという包括基準を満たしていなかったため、このレビューから除外せざるを得ませんでした。COPCA研究では、運動成果に関して群間差はありませんでしたが、これは参加者の25％未満が最終的にCPと診断されたことを考えると、おそらく予想されたことだったでしょう。したがって、ほとんどの場合、著者らは健康な乳児と健康な乳児を比較していたことになる。CPの乳児の事後分析では、PEDIスコアとCOPCAアプローチの要素との間に正の相関があることが明らかになった。
これらの臨床試験の多くが実施されてからの数年間で、CPのリスクが最も高い乳幼児を正確に特定する方法について、この分野では多くのことが明らかにされました。現在では、一般動作評価法と画像診断法を用いて、高い精度でCPのリスクを持つ乳児を特定することが可能です。補正後の生後3ヶ月における一般動作の異常（「そわそわしない」）は、感度92%以上（特異度82%以上）でCPを予測します。また、脳の成長と可塑性が高い時期に早期に介入することで、より強い効果が期待できる。
CPと確定診断された乳児を対象とした4つの研究のうち、運動機能障害の重症度は様々であり、研究結果を説明する共変量となることが知られている。Taubら41とWallenら42の研究では、片麻痺の子ども（通常はGMFCS I-II）のみを含み、Palmerら40は、その充実した介入を片麻痺CPの子どものサブグループに適用していた。Palmerら40名の研究はGMFCSが発明される以前のものであるが、参加者の記述から、ほぼすべての乳児がGMFCS I〜IIIに該当する運動能力を持っている（つまり、確実に歩行できる）ことが明らかであった。これらの4つの研究で述べられている介入は、大まかに言えば、すべてその子に合わせた運動課題の練習を、専門家（セラピストや教師）が行い、その子に合わせた家庭練習で補強するものであった。興味深いことに、7つの研究のうち、これら4つの研究は、EEに有利な傾向を示した研究であった。
Lawらによる研究39は、2つの異なるEE介入を直接比較したもので、どちらのアプローチも等しく効果的であることを明らかにした。また、Lawら39の研究結果は、年長児に有効であることが知られている機能療法やタスクベーストレーニングのEEアプローチに関する他の研究とも一致する。International Classification of Functioning, Disability, and Healthに沿い、機能療法やタスクベーストレーニングEEアプローチは、治療の設計と実施において環境コンテクストが及ぼす影響を意図的に考慮したものである。Lawらの文脈に着目した研究39との違いは、2つの新しいアプローチが比較されている点である。「ハンズオフとハンズオン 典型的な臨床の場では、子どもに焦点を当てた治療（"hands on"）や文脈に焦点を当てた治療（"hands off"）だけが行われることはないだろう。子供と文脈の両方を対象とした戦略の組み合わせがより可能性が高い。私たちのレビューでは、運動レパートリーがほとんどない、あるいは全くない乳児に対して、これらの機能的運動学習、目標駆動型、環境的に豊かなアプローチを用いた研究は見つかりませんでした。このことは、文献上のギャップであり、さらなる研究が必要である。
Wallenら42とTaubら41は、EE（我々の定義による）の一形態として、CIMTの異なるモデルを使用した。このアプローチを運動特異的エンリッチメントとするのは、制約の使用と同時に発生する運動学習戦略、すなわちシェーピングである。2つの研究では、強度と使用する拘束の種類にばらつきがあり、かなり異なるアプローチを用いている。しかし、両実験群とも介入の総量は同程度（平均119時間）であったが、その期間は異なっていた（3週間または10週間）。Taubら41の研究では、拘束群に素晴らしい運動成果を示したが、その後のCochraneレビューで、この研究にはかなりのバイアスがあることが概説されている45。一方、Wallenら42の研究では、両群ともEEアプローチで、実験群の拘束は「追加的」であった。両群とも運動成績は改善された。これらの研究では、一貫した運動学習・タスク練習のアプローチが重要な要素であると思われる。
本レビューの制限事項
このレビューに含まれるいくつかの研究では、標準的なケアの介入について十分な記述がなく、その結果、エンリッチメント活動がこれらの比較群の一部に実際に含まれている可能性があり、最終的に統計的検出力が失われることになる。しかし、我々の経験では、幼い乳児に対する標準的なケアは、一般的に「様子見」のアプローチであり、最初の12ヶ月間は乳児を積極的に監視することがほとんどである。また、使用したEEの定義により、実際にエンリッチメントを提供していた介入研究が省かれていた可能性もある。この交絡因子は、EEとエンリッチメントの特徴を明確に定義し、広範囲な手検索を行い、早期介入分野を示す検索語を使用することで最小限にとどめた。特に運動課題練習の機会は、乳幼児の運動能力発達のためには学習環境の中で提供されなければならないことが明らかであるため、EEの定義に含まれた。しかし、他のEE定義では、EEを課題練習の機会から除外してしまう可能性がある。そのため、今後の研究では、使用したアプローチや戦略、全グループの介入頻度や強度を詳細に説明し、同時介入の影響を考慮するよう注意する必要がある。特に、アプローチの内訳と親の関与の程度は、人間のEEに関する理解を進めるために明記されるべきである。
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