つれづれなるままに⑮

Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and meta-analysis

超ざっくり要約:
無症候とは言われるがなんらかの症状があるのでは？
全体の20%(推定値:17~25%)は無症候
有症者よりは無症候感染者からの感染は低い
発症の寸前がもっとも感染させやすい

以下翻訳:

バックグラウンド

無症候性の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染のレベルについては意見の相違があります。 3つの質問に対処するために、生きた系統的レビューとメタアナリシスを実施しました。（1）SARS-CoV-2に感染した人のうち、感染中にまったく症状が出ない割合はどれくらいですか。 （2）診断時に無症候性であるSARS-CoV-2感染症の人々の中で、どのくらいの割合が後で症状を発症しますか？ （3）SARS-CoV-2感染のどの割合が、感染全体を通して無症候性であるか、または前症候性である人々によって占められていますか？

方法と調査結果

2020年3月25日、2020年4月20日、2020年6月10日に毎日更新されるSARS-CoV-2文献のデータベースを使用して、PubMed、Embase、bioRxiv、およびmedRxivを検索しました。 フォローアップまたはモデリング研究の開始時と終了時のフォローアップと症状の状態を記録した逆転写酵素PCR（RT-PCR）が含まれていました。 1人のレビューアがデータを抽出し、2人目が抽出を検証し、意見の不一致はディスカッションまたは3人目のレビューアによって解決されました。 実証研究におけるバイアスのリスクは、ケースシリーズに適合したチェックリストを使用して評価され、モデリング研究の関連性と信頼性は、公開されたチェックリストを使用して評価されました。 合計94件の研究を含めました。 SARS-CoV-2に感染し、感染を通じて無症候性を維持する人々の割合の全体的な推定値は20％（95％信頼区間[CI] 17–25）であり、79の研究で予測区間は3％–67％でした。 このレビューの質問に対処しました。 参加者の選択におけるバイアスが推定に影響を与えるといういくつかの証拠がありました。 SARS-CoV-2についてスクリーニングされ、その後追跡された定義済み集団の7つの研究では、31％（95％CI 26％–37％、予測区間24％–38％）は無症候性のままでした。 異質性のため、発症前の人の割合を要約することはできませんでした。 二次発病率は、無症候性感染者の接触者の方が症候性感染者よりも低かった（相対リスク0.35、95％CI 0.10–1.27）。 データに適合するモデリング研究では、無症候性の個人よりも発症前の個人からの感染に起因するすべてのSARS-CoV-2感染の割合が高いことがわかりました。 レビューの限界には、含まれているほとんどの研究が無症候性のSARS-CoV-2感染の割合を推定するように設計されておらず、選択バイアスのリスクがあったことが含まれます。 無症候性感染の割合を過小評価する偽陰性RT-PCR結果の影響の可能性については考慮しませんでした。 データベースにはすべてのソースが含まれているわけではありません。

結論

この生きた系統的レビューの結果は、SARS-CoV-2に感染したほとんどの人が感染の過程を通して無症候性のままではないことを示唆しています。 全体的なSARS-CoV-2感染に対する前症候性および無症候性感染の寄与は、強化された手指衛生、マスク、テストトレース、隔離戦略および社会的距離を伴う組み合わせ予防措置が引き続き必要であることを意味します。

著者の概要

なぜこの研究が行われたのですか？

2019年コロナウイルス病（COVID-19）の原因である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染過程を通じて、無症候性のままでいる人の割合は不明です。
COVID-19症状を発症し続ける人々は、前症候性ではなく無症候性として誤って分類されるため、ある時点で人々を評価する研究は、真の無症候性感染の割合を過大評価します。
無症候性のSARS-CoV-2感染の量と感染性によって、どのような対策が最も効果的に感染を防ぐかが決まります。
研究者たちは何をして見つけましたか？

2020年6月10日まで、レビュープロセスをスピードアップし、関連する新しい証拠が利用可能になったときにレビューを更新できるようにする自動ワークフローを使用して、生きた系統的レビューを行いました。
全体として、さまざまな設定での79の研究では、SARS-CoV-2感染者の20％（95％信頼区間[CI] 17％–25％、予測区間3％–67％）が追跡中に​​無症候性のままでした。 しかし、研究デザインのバイアスは、この推定の確実性を制限します。
SARS-CoV-2についてスクリーニングされ、その後追跡された定義済み集団の7つの研究では、31％（95％CI 26％–37％、予測区間24％–38％）は無症候性のままでした。
無症候性感染者の接触者におけるSARS-CoV-2感染は、症候性感染症の人々の接触者よりも可能性が低いといういくつかの証拠が見つかりました（相対リスク0.35、95％CI 0.10–1.27）。
これらの調査結果はどういう意味ですか？

この生きた系統的レビューの結果は、SARS-CoV-2に感染したほとんどの人が感染の過程を通して無症候性のままではないことを示唆しています。
将来の研究は、研究参加者の選択とフォローアップ中の症状状態の確認におけるバイアスを最小限に抑える方法を使用して、無症候性SARS-CoV-2感染の真の割合を決定するために特別に設計されるべきです。
全体的なSARS-CoV-2感染に対する前症候性および無症候性感染の寄与は、強化された手指衛生、マスク、テストトレース、隔離戦略および社会的距離を伴う組み合わせ予防措置が引き続き必要であることを意味します。
引用：Buitrago-Garcia D、Egli-Gany D、Counotte MJ、Hossmann S、Imeri H、Ipekci AM、他 （2020）無症候性および前症候性のSARS-CoV-2感染の発生と感染の可能性：生きた系統的レビューとメタアナリシス。 PLoS Med 17（9）：e1003346。 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003346

学術編集者：ネイサンフォード、世界保健機関、スイス

受領：2020年6月11日; 承認済み：2020年8月18日。 公開日：2020年9月22日

著作権：©2020 Buitrago-Garcia etal。 これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンスの条件の下で配布されるオープンアクセスの記事であり、元の作成者とソースがクレジットされている限り、あらゆる媒体での無制限の使用、配布、および複製を許可します。

データの可用性：含まれているすべての研究とすべての分析に使用されたファイルをリストしたファイルは、ハーバードデータバースデータベースから入手できます。 https://doi.org/10.7910/DVN/TZFXYO、Harvard Dataverse、V2、UNF：6：nblmY3m4rXPJ / oD2d9Lo5A == [fileUNF]。

資金提供：資金提供は、スイス国立科学財団（320030_176233、NL）、http：//www.snf.ch/en/Pages/default.aspxから受け取りました。 欧州連合ホライゾン2020研究およびイノベーションプログラム（101003688、NLへ）、https：//ec.europa.eu/programmes/horizo​​n2020/en; スイス政府の優秀な奨学金（2019.0774、DB-Gへ）、https：//www.sbfi.admin.ch/sbfi/en/home/education/scholarships-and-grants/swiss-government-excellence-scholarships.html; スイス公衆衛生学校グローバルP3HS奨学金（DB-Gへ）、https：//ssphplus.ch/en/globalp3hs/。 資金提供者は、研究のデザイン、データの収集と分析、出版の決定、または原稿の準備に関与していませんでした。

競合する利害関係：私はジャーナルの方針を読みました。この原稿の著者は次の競合する利害関係を持っています：GSはMerckとBiogenの2つの科学会議に参加しました。 NLはPLOSMedicine編集委員会のメンバーです。

略語：CI、信頼区間; COVID-19、コロナウイルス病2019; CrI、信頼区間; E、二次送信イベントの数。 F、女性; GI、生成間隔; IQR、四分位範囲; M、男性; NR、報告されていません。 RT-PCR、逆転写酵素PCR; SARS-CoV-2、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2; アメリカ合衆国、アメリカ合衆国

前書き
メソッド
ボックス1.SARS-CoV-2感染者の症状と症状状態の定義
情報源と検索
適格基準
研究の選択とデータ抽出
含まれる研究におけるバイアスのリスク
証拠の統合
結果
生きている証拠データベースには、2020年6月10日までにSARS-CoV-2またはCOVID-19に関する合計25,538件の記録が含まれていました。 スクリーニング用の89、230、および688レコード（S1図）。 レビューの最初のバージョン[7]では、11の記事が含まれる資格があり[17–27]、バージョン2 [8]はさらに26の適格なレコードを識別し[28–53]、バージョン3は別の61の適格なレコードを識別しました[54– 114]。 後続のバージョン[25,29,30,35]でより新しいデータが利用可能になった4つの記事を除外した後、含まれる記事の総数は94（S1表）[17–24,26–28,31–34、 36–114]。 エビデンスの種類は、レビューの3つのバージョン間で変更されました（S1表）。 最初のバージョンでは、11件の研究のうち6件が、合計39人の単一家族クラスターの接触調査でした。 次のバージョンでは、研究デザインには、接触と発生のより大規模な調査、定義されたグループのスクリーニング、および入院中の成人と子供に関する研究が含まれていました。 3つのレビューバージョンすべてにわたって、79の実証的観察研究からのデータが19の国または地域で収集され（表1および2）、SARS-CoV-2感染者6,832人が含まれていました。 3,802人の感染者を含む47件の研究が中国で行われた（S2表）。 レビューに含まれた時点で、含まれたレコードのうち23件はプレプリントでした。 これらのうち6つは、2020年7月17日までに査読付きジャーナルに掲載されていました[19、20、27、81、82、106]。

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表1.無症候性SARS-CoV-2感染の割合について報告している研究の特徴。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003346.t001

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表2.症状を発症するSARS-CoV-2感染者の割合を測定した研究の特徴。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003346.t002

無症候性SARS-CoV-2感染者の割合
SARS-CoV-2感染症の6,616人（無症候性感染症と定義された1,287人）に関する経験的データを報告した79の研究を含めました[17,18,21–23,26–28,31,32,34,36,39–45 、47–50,52–54,56–62,64,66–68,70–77,79–90,92–112,114]および1つの統計モデリング研究[24]（表1）。 無症候性感染症の人々の性別分布は41/79の研究で報告され、年齢の中央値は35/79の研究で報告されました（表1）。 研究の結果は不均一でした（S2図）。 無症候性の状態の選択方法と研究設定に従って、7つの層を定義しました。 これらの層のいくつかでの研究結果はより一貫していた（図1）。 ダイアモンドプリンセスクルーズ船の乗客の統計モデリング研究[24]は、分析方法が異なり、田畑らによって報告された研究集団[27]と重複しているため、個別に検討しました。

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図1.無症候性SARS-CoV-2感染者の割合（「提案」）の森林プロット。設定によって層別化されています。
複数のクラスターが報告された「連絡先調査」の設定では、クラスターには「[クラスター]」という注釈が付けられます。 ひし形は、要約推定値とその95％CIを示しています。 赤いバーと赤いテキストは予測区間を示しています。 CI、信頼区間; SARS-CoV-2、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003346.g001

実証研究のすべてのカテゴリーにわたるバイアスの主なリスクは、無症候性感染症の人々の選択と登録、および定義がないか不完全であるために無症候性状態を誤って測定することでした（S3図）。 特定の設定での研究に固有のバイアスの原因は、関連する結果とともに説明されています。

SARS-CoV-2に感染し、感染の過程を通じて無症候性のままである人々の割合の全体的な推定値は20％（95％CI 17％–25％、79の研究）であり、予測区間は3％– 67％（図1）。 1つの統計モデリング研究は、ダイヤモンドプリンセスクルーズ船からの634人の乗客全員からのデータに基づいており、RT-PCR陽性のテスト結果が得られました[24]。 著者らは、ベイズの枠組みで症状（右打ち切り）を発症する人の割合を調整して、潜伏期間の終わりまですべてを追跡した場合、無症候性感染の確率は17.9％（95％の信頼性）になると推定しました。 間隔[CrI] 15.5％–20.2％）。

無症候性SARS-CoV-2感染者の割合の要約推定値は、すべてのグループの予測区間が重複していましたが、研究設定によって異なりました。 図1の最初の3つの層には、特定されたCOVID-19の症例から始まる、さまざまなタイプの接触調査について報告した研究が含まれています。 一軒家クラスターについて報告している研究（中国での16の研究からの21の推定値、n = SARS-CoV-2の102人）にはすべて、少なくとも1人の無症候性の人が含まれていました[17,18,21–23,26,44,49、 50,70,73–76,85,110]。 要約推定値は34％（95％CI 26％–44％、予測区間25％–45％）でした。 感染した個人の密接な接触と、SARS-CoV-2の無症候性および症候性の両方の人々のクラスターからの集計データについて報告した9つの研究では、要約推定値は14％（95％CI 8％–23％、予測区間2％–53）でした。 ％）[36,47,60,62,66,72,105,108,111]。 単一の症候性の人または国で最初に輸入されたCOVID-19の人々の症例から生じたアウトブレイク調査について報告した12の研究（n = 675人）を含めた[32,43,48,58,61,68,71,90 、94、95、97、100]。 発生のうちの4つはナーシングホーム[58,68,71,94]に関係し、4つは職業環境[43,61,90,95]に関係していました。 無症候性SARS-CoV-2感染の割合の要約推定値は18％でした（95％CI 10％–28％、予測区間2％–64％）。

7つの研究では、SARS-CoV-2感染者は、潜在的に曝露されたと定義された集団のすべての人々のスクリーニングによって検出されました（スクリーニングされた10,090人のうち303人の感染者）[28,31,34,81,82,93,101]。 スクリーニングされた集団には医療従事者が含まれていました[82,93,101]。 症状の状態に関係なく、SARS-CoV-2感染が確認された環境から避難した人々[28,34]。 イタリアの1つの村の全人口[81]; および献血者[31]。 これらの研究では、無症候性の割合の要約推定値は31％（95％CI 26％–37％、予測区間24％–38％）でした。 症状のある人は除外されているため[31,82,93,101]、または集団ベースのスクリーニングでは無反応者から除外されているため[81]、医療従事者や献血者などの特定のグループの研究では選択バイアスのリスクがあります。 遡及的症状の確認により、無症候性と判断される割合も増加する可能性があります[81,82,101]。

病院での残りの研究には、成人患者のみが含まれていました（15研究、n = 3,228）[27,39,45,52,53,56,57,64,80,83,89,92,103,107,114]、子供のみ（10 研究、n = 285）[40–42,59,84,87,98,99,104,106]、または成人と子供（10研究、n = 1,518）[54,67,77,79,86,88,96,102,109,112]（ 表1、図1）。 病院の種類と患者の臨床的重症度は異なり、SARS-CoV-2感染者が隔離のために入院した設定や従来の病院などが含まれていました。

発症前のSARS-CoV-2感染の割合
登録時にCOVID-19の症状がない人を追跡調査した31件の研究を含め、症状を発症する割合を発症前と定義しました（表2、図2）[21,27,28,31,34,37 、38、41、45、46、49、52、55、56、58、67、68、71、73、76、77、79、81、90、93、95、103、110、111、113、114]。 4つの研究はこのレビューの質問のみを扱った[37,38,55,113]。 31の研究の結果は、無症候性の参加者の選択方法に従って分類した場合でも不均一であり（S4図）、要約尺度を推定しませんでした（図2）。

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図2.発症前のSARS-CoV-2感染者の割合（「提案」）の森林プロット。設定によって層別化されています。
CI、信頼区間; SARS-CoV-2、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003346.g002

追加の分析
元のプロトコルで指定されていないサブグループ分析で、無症候性SARS-CoV-2感染の割合の推定値の不均一性を調査しました。 入院中の子供の研究では、点推定値は成人（11％、95％CI 6％–19％、15研究）よりも高かった（27％、95％CI 22％–32％、10研究）（図1） 。 入院患者の研究（35研究、19％、95％CI 14％–25％）で推定された無症候性SARS-CoV-2感染の割合は、他のすべての設定（44研究、22％、95％CI）と同様でした。 17％〜29％、S5図）。 出版状況を調べるために、データ抽出時にプレプリントとして特定された研究を省略して、感度分析を実施しました（S6図）。 すべての設定（18％、95％CI 14％–22％）での無症候性感染の割合の推定値と設定固有の推定値は、主な分析と非常に似ていました。