Biparatopic antibodies: therapeutic applications and prospects（バイパラトピック抗体：治療への応用と展望）の要約

みなさま、こんばんは。Biparatopic antibodies（バイパラトピック抗体）とは何でしょうか？見慣れない抗体の呼び名を見かけたので、下記の論文の内容について調べてみました。

この論文は「バイパラトピック抗体」（Biparatopic Antibodies: bpAbs）についてのレビューで、治療応用と将来の展望を議論しています。バイパラトピック抗体は、同じ抗原上の異なる非重複エピトープに結合できる抗体です。この特徴により、従来の単一特異性抗体や二重特異性抗体に比べて、さまざまな作用メカニズムを発揮しやすく、特にがんや感染症に対する治療薬として期待されています。具体的には、結合の親和性や特異性が高まり、抗原の構造変化を固定したり、ターゲットを効果的にクラスター化させたりすることで、免疫系の反応を強化したり、標的分子のダウンレギュレーション（発現の抑制）を引き起こすことができます。

本論文では、バイパラトピック抗体の形式、作用メカニズム、臨床開発状況を紹介しています。例えば、バイパラトピック抗体が受容体のクラスター化を通じて標的の内部化やリソソーム経路に誘導するメカニズムや、免疫細胞の活性化を促進する機能が説明されています。特に、抗体-薬物複合体（ADC）やキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法などで、バイパラトピック抗体が新たな治療オプションとして注目されています。

また、最近の工学技術の進展により、ますます高度なバイパラトピック抗体が開発され、臨床試験でも有望な結果を示しつつあります。バイパラトピック抗体は、特にHER2陽性がんやBCMAを標的とした多発性骨髄腫の治療において重要な役割を果たしており、他の標的分子に対する臨床的な有効性も検討されています。

結論として、バイパラトピック抗体は、これまでの治療法に新たな視点を加え、がん治療や感染症治療において大きな可能性を秘めています。今後の臨床開発が進むことで、新しい標的や疾患領域での応用が期待されています。

ふむふむ、二重特異性抗体のようにも見えるので、相違点について調べてみました。

バイパラトピック抗体（Biparatopic Antibodies）は二重特異性抗体（Bispecific Antibodies: bsAbs）の一種ですが、その特異性や作用メカニズムが異なる点があります。

### 共通点
- **複数のエピトープに結合**: どちらも、複数の異なるターゲットに結合できる点が共通しています。つまり、単一の抗体が2つのエピトープに結合できるよう設計されています。

### 相違点
1. **結合するエピトープの場所**:
  - **二重特異性抗体（bsAbs）**: 通常、2つの異なる抗原、もしくは異なるタンパク質に結合します。例えば、がん細胞の表面のタンパク質とT細胞の表面のタンパク質に同時に結合して、T細胞をがん細胞に誘導する、といった使われ方が多いです。
  - **バイパラトピック抗体（bpAbs）**: 同じ抗原上の2つの非重複のエピトープに結合します。つまり、1つの分子に対して異なる部位（エピトープ）に結合することで、より強力で安定した結合を形成しやすく、その結果、標的の固定化や機能の阻害、またはクラスター化などの新しい作用メカニズムが発揮されます。

2. **作用メカニズム**:
  - **二重特異性抗体（bsAbs）**は、2つの異なる抗原に結合し、それぞれの機能を関連付けたり、異なる生物学的経路を調節する役割を持ちます。例として、T細胞をがん細胞に誘導して、T細胞を活性化させてがん細胞を破壊するものがあります。
  - **バイパラトピック抗体（bpAbs）**は、同一分子内で異なるエピトープに結合することにより、結合の強度や特異性を高めることができます。これにより、標的分子を効果的に内部化させたり、標的の活性化や阻害を行います。

### まとめ
バイパラトピック抗体は二重特異性抗体の一種ですが、同じ抗原上の異なるエピトープに結合するという点でユニークです。これにより、新しい作用メカニズムが可能になり、特にがん治療や感染症治療において、その可能性が注目されています。

なるほど、上記の説明でクリアになりました。

下に、この論文に出てくる二つの図についても掲載しておきます。

図 1. 臨床試験で評価された bpAb アーキテクチャ。縞模様のドメインは、一般的な軽鎖 VL または IgG4 Fc を表します。REGN5093-M114 には、抗体 1 個あたり平均 3.2 個の非特異的結合薬物が含まれています。#MBS301 には、六量体化を促進する変異は含まれていません。*薬物と抗体の比率および結合部位は、示されている例とは異なります。

図 2. bpAbs の MoA。(a) bpAb によるシスまたはトランスの強力なターゲット結合の模式図。bpAb は、(b) 二重経路阻害、(c) 酵素不活性状態での細胞外ドメインのロック、(d) 二元受容体標的化による高次複合体の形成とアゴニズムの誘発など、新しい生物学的活性を発揮します。(e) あるいは、bpAb によるトランス結合による受容体と Fc ドメインのクラスター化により、迅速な内部化とリソソーム輸送、または特に補体依存性細胞傷害などの強力なエフェクター機能が生じる可能性があります。