WISHING 02/01/22 MERS-CoV-2の監視体制をMERS-CoV-2 surveillance

中国発の最新研究。

中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）は、ベータ-コロナウイルス（CoV）のC系統（マーベコウイルス）に属し、致死率35％という高い死亡率に関連しています。MERS-CoVは、コウモリ、ラクダ、ハリネズミを含む様々な動物種で見つかっています。

MERS-CoVの属するマーベコウイルスには他に、NeoCoVとPDF-2180-CoVの2種の近縁腫と、HKU4-CoVとHKU5-CoVとハリネズミCoV （EriCoV-HKU31）の3種の近縁腫　などが知られています。

系統解析の結果、MERS-CoVは、NeoCoVとPDF-2180-CoVと姉妹グループをなすことがわかりました。ところが、MERS-CoVのスパイクのS1サブユニットを調べると、むしろハリネズミCoV（EriCoVs）のものに酷似していました。

そして、ドッキングして細胞内に入り込むために使う細胞側受容体として、MERS-CoV（とHKU4-CoV）は、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP4）を用いることがわかりました。

一方、NeoCoVとPDF-2180-CoVは、スパイクのS1サブユニットのカルボキシル末端ドメイン（S1-CTD）を用いて、高親和性かつ種特異的にACE2に結合し、コウモリとそしてヒトのACE2を効率よく侵入に利用できることがわかりました。それに対して、HKU4-CoV、HKU5-CoV、ハリネズミCoV （EriCoV-HKU31）はACE2に結合しませんでした。

つまり、MERS-CoVのS1サブユニットは、細胞受容体としてDPP4を用いているHKU4-CoV、HKU5-CoVやハリネズミCoVに近いにもかかわらず、系統としては、細胞側受容体としてACE2を用いる2種NeoCoVとPDF-2180-CoVに近いということです。

ヒトのACE2には、NeoCoVが感染するのを阻害する分子決定基が、ウイルスとの結合界面の近傍、特にAsp338残基の近傍に存在していました。このため、NeoCoVやPDF-2180-CoVが、種の壁を越えて、実際のヒトのACE2には感染しにくい状態になっています。

しかし、NeoCoVの受容体結合モチーフ（RBM）にT510F変異を導入すると、ヒトACE2に効率よく感染することがわかりました。（PDF-2180-CoVではそうではなかった。）
さらに、このNeoCoVのヒトACE2への感染は、現行のCOVIDワクチンで誘発されるSARS-CoV-2や、MERS-CoVを標的とする抗体によって交差中和することができませんでした。

もしも、MERS-CoVとNeoCoVがたまたま1つの宿主に同時に感染したとすると、リボ核酸（RNA）の組換えが起きて、それまでとは異なる受容体の使用と異なる宿主に感染できる人畜共通感染症を起こす新しいウイルスを生み出してしまう可能性があります。
逆に、MERS-CoVはNeoCoVとDPP4使用ウイルスの組み換えで生まれた可能性も示唆されます。

DPP4を用いるMERS-CoVの基本再生産数R0は0.69ですが、ACE2を用いるSARS-CoV-2のR0はウーハン型で2.5、デルタ型で5.08、オミクロン型ではそれ以上になります。今はDPP4を受容体として用いているMERS-CoVが、ヒトACE2をその受容体として用いるような組み換えが起きてしまえば、高い死亡率と感染率を伴うMERS-CoVの出現というバイオセーフティー上のきわめて深刻な脅威になります。

今後、抗原変異によって、ヒトACE2親和性の高いMERS-CoVが発生する可能性に備えて、MERS-CoVを含むマーベコウイルスに対する適切な監視と研究が必要である (913)。

（なぜ今この記事なのか読み取ってもらえると幸いです）

The latest research from China.

Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) belongs to the C lineage of beta-coronaviruses (CoV) (Marbekovirus) and is associated with a high mortality rate of 35% MERS-CoV has been found in a variety of animal species including bats, camels and hedgehogs.

MERS-CoV has been found in a variety of animal species including bats, camels, and hedgehogs. Other known Marbekoviruses to which MERS-CoV belongs include two closely related tumors, NeoCoV and PDF-2180-CoV, and three closely related tumors, HKU4-CoV, HKU5-CoV, and hedgehog CoV (EriCoV-HKU31).

Phylogenetic analysis showed that MERS-CoV is a sister group to NeoCoV and PDF-2180-CoV. However, when the S1 subunit of the MERS-CoV spike was examined, it was rather similar to that of hedgehog CoVs (EriCoVs).

They also found that MERS-CoV (and HKU4-CoV) use dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) as the cell-side receptor for docking and entry into the cell.

On the other hand, NeoCoV and PDF-2180-CoV bind to ACE2 with high affinity and species specificity using the carboxyl-terminal domain of the S1 subunit of the spike (S1-CTD), indicating that they can efficiently utilize bat and human ACE2 for entry. In contrast, HKU4-CoV, HKU5-CoV and hedgehog CoV (EriCoV-HKU31) did not bind to ACE2.

This means that although the S1 subunit of MERS-CoV is close to HKU4-CoV, HKU5-CoV, and hedgehog CoV, which use DPP4 as a cell receptor, the strain is closer to NeoCoV and PDF-2180-CoV, two species that use ACE2 as a cell-side receptor.

In human ACE2, the molecular determinants that inhibit NeoCoV infection were located near the virus-binding interface, especially near the Asp338 residue. This makes it difficult for NeoCoV and PDF-2180-CoV to cross the species barrier and infect the actual human ACE2.

However, when the T510F mutation was introduced into the receptor binding motif (RBM) of NeoCoV, it was found to efficiently infect human ACE2. (This was not the case with PDF-2180-CoV.)
Furthermore, this NeoCoV infection of human ACE2 could not be cross-neutralized by antibodies targeting SARS-CoV-2 or MERS-CoV induced by the current COVID vaccine.

If MERS-CoV and NeoCoV happened to infect a single host at the same time, ribonucleic acid (RNA) recombination could occur to create a new virus that could use different receptors and infect different hosts, i.e., cause zoonosis.
Conversely, it has been suggested that MERS-CoV may have been created by recombination of NeoCoV with a DPP4-using virus.

The basic reproduction number R0 of MERS-CoV using DPP4 is 0.69, but the R0 of SARS-CoV-2 using ACE2 is 2.5 for the Wu-Han type, 5.08 for the Delta type, and higher for the Omicron type. In other words, if MERS-CoV, which currently uses DPP4 as its receptor, were to be recombined to use human ACE2 as its receptor, it would pose an extremely serious biosafety threat, resulting in the emergence of MERS-CoV with high mortality and infection rates.

Appropriate surveillance and research on MERS-CoV and other marbekoviruses is needed to prepare for the possibility that antigenic mutations may result in the emergence of MERS-CoV with high human ACE2 affinity in the future (913).

(913)

Close relatives of MERS-CoV in bats use ACE2 as their functional receptors