89 強皮症の臨床的特徴と治療 Clinical Features and Treatment of Scleroderma
Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition
キーポイント
・全身性硬化症は、皮膚や内臓に影響を及ぼす全身性結合組織疾患である。
・この疾患過程は、罹患組織における様々な程度のコラーゲン蓄積（線維化）を伴う慢性炎症と、末梢および内臓血管系の閉塞性血管障害を特徴とする。
・強皮症は、特に肺、心臓、消化管、腎臓が侵された場合、高い合併症と死亡率を伴うことがある。
・臓器特異的な疾患の効果的な管理が推奨されるが、疾患修飾療的治療はまだない。
はじめに
・全身性硬化症（強皮症）の最初の記述は、1753年にカリオ・クルツィオ（イタリア、ナポリ）によって発表されたという説がある。しかし、報告された症例を注意深く検討すると、皮膚変化の分布や、17歳の女性が瀉血、温めた牛乳、流石の少量投与で改善したという事実に基づいて、診断が本当は浮腫性硬化症（scleroderma）であったことが示唆される。
・ウィリアム・オスラー卿は、1891年から1897年にかけてジョンズ・ホプキンス病院に在籍していたときに強皮症について述べた。
・オスラーはこの疾患の全身的な性質を認識し、強皮症の重症度に感銘を受け、こう書いている：
『さらに悪化すると、びまん性強皮症は人間にとって最も恐ろしい病気のひとつとなる。ティトヌスのように「ゆっくりと衰え」、彼のように「打ちのめされ、傷つけられ、衰え」、文字通りミイラとなり、縮み続け、ゆっくりと収縮する鋼鉄の皮膚に包まれる運命は、古今東西、どんな悲劇にも描かれていない。』
Pearl：強皮症は、①組織の線維化と②進行性の血管障害を伴う明確な生物学的過程に関連した③複雑な多遺伝子性自己免疫疾患である
comment：Scientific work in the modern era has revealed details regarding the pathogenesis of the disease and has led to the recognition that scleroderma is a complex polygenetic autoimmune disorder associated with a distinct biologic process involving tissue fibrosis and progressive vascular damage.
・いわゆる繊維化、血管障害、自己免疫の3要素からなる疾患です。
Pearl：手指の中手指節関節（MCP）近位部における皮膚の肥厚という単一の所見は、単独で患者を強皮症として分類するのに十分な基準である
comment：The single finding of thickening of the skin proximal to the metacarpophalangeal (MCP) joints of the hands remains a criterion that alone is sufficient to classify a patient as having scleroderma.
・ACRとEULARは新しい分類基準を定義する合同委員会を設立し、2013年に発表した。
・手指の中手指節関節（MCP）近位部における皮膚の肥厚という単一の所見は、単独で患者を強皮症として分類するのに十分な基準である。
・皮膚肥厚がMCP関節の遠位でしか認められない場合は、他の7つの特異的症状の存在に基づいて点数システムが適用される。
・皮膚肥厚がない場合、レイノー現象、爪甲毛細血管異常、強皮症特異的自己抗体陽性の患者は、依然として2013年ACR/EULAR基準を満たしていない（8点）。
ACR/EULAR 2013年 全身性強皮症分類基準
強皮症の分類と臨床的サブセット
Myth：全身性強皮症は、限局皮膚硬化型（limited cutaneous systemic sclerosis）とびまん皮膚硬化型（diffuse cutaneous systemic sclerosis）に分けるだけで、予後予測には十分である
reality：Another less popular classification system divides patients into three groups based on skin changes: limited (fingers only), intermediate (skin up to the elbows or knees), and diffuse (skin above the elbows and/or knees and/or trunk). Studies using this classification found that the intermediate group had distinct clinical outcomes, including an intermediate survival statistic between limited (best) and diffuse (worse) subsets.
・あまり一般的でない分類法では、皮膚の変化に基づいて患者を3つのグループに分けている：限局性（指のみ）、中間性（肘または膝までの皮膚）、びまん性（肘および/または膝より上および/または体幹の皮膚）。
・この分類を用いた研究では、限局性（最良）とびまん性（悪化）の中間的な生存統計値を含め、中間群には明確な臨床転帰が認められた（Ann Rheum Dis 73:1060–1066, 2014.）
・実際はほとんどが、セントロメア抗体陽性で、皮膚硬化も手指、あっても手背くらいに限局する症例な印象です。
Pearl：皮膚硬化の程度は、臓器障害の重症度および全予後の予測因子となる
comment：Measurement of changes in skin thickness (modified Rodnan skin score) is used as a surrogate measure of disease severity and a predictor of the extent of organ involvement and overall prognosis (see the Skin Involvement section).
・皮膚の厚さの変化（modified Rodnan skin score）の測定は、疾患の重症度の代用指標として、また臓器浸潤の程度および全予後の予測因子として用いられる
・強皮症患者は時間とともに不可逆的な障害を蓄積していくので、活動性の測定は病勢が回復する可能性のある早期に行うのが最も良い。
・びまん性皮膚疾患の患者において、皮膚スコアの改善はより良好な臨床転帰と関連している。
メドガー全身性強皮症重症度評価scale
・これは難病申請に使う厚生省の重症度分類と似てるけどちょっと違います。
Myth：強皮症の疾患活動性を測定するゴールドスタンダードがある
reality：Currently there is no “gold standard” to measure disease activity in scleroderma, and defining biomarkers or other measures of disease activity remains a major challenge.
・現在のところ、強皮症の疾患活動性を測定する "ゴールドスタンダード "は存在せず、疾患活動性のバイオマーカーやその他の指標を定義することは依然として大きな課題である。
・RAにおけるCDAIやSDAI、ANCA関連血管炎におけるBVAS、SLEにおけるSLEDAIといった確立したものはない、ということです。
強皮症における自己抗体と関連する臨床症状
・強皮症で最も頻繁に観察される3種類の自己抗体は、抗セントロメア抗体、抗トポイソメラーゼI抗体（抗Scl-70抗体）、および抗RNAポリメラーゼIII抗体である。
・抗セントロメア抗体は限局性強皮症患者において高い特異性を示すが、びまん性強皮症患者の約5％に認められる。
・全体として、疫学的研究から抗セントロメア抗体は一般に良好な予後の予測因子であることが示されている。
・強皮症の標的とは異なるエピトープに対する抗セントロメア抗体は、原発性シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性胆管炎の患者にも認められる。
・抗Scl-70抗体は主にdcSScにみられるが、lcSScの30％までに検出される。
・抗RNAポリメラーゼⅢ抗体が陽性であった患者の約25%〜40％は、高血圧クリーゼや腎不全を伴う強皮症腎を発症するリスクが高い。このリスクは、皮膚が急速に進行する初期段階で最大となる。様々な国で行われた研究により、抗RNAポリメラーゼIII陽性の被験者において、強皮症と基礎にある悪性腫瘍との関連が一貫して認められている。 癌（最も一般的なのは乳癌と肺癌）の発見は、しばしば強皮症の発症と密接な時間的関係をもって起こる。
・抗核抗体陽性かつ、セントロア抗体、抗Scl70抗体、RNAポリメラーゼⅢ抗体の3種類とも陰性の強皮症も悪性腫瘍リスクが増加することが知られています（Arthritis Rheum 2017; 69(6): 1306-1312）。
・悪性腫瘍は強皮症発症の前後3年に多く、この場合はcancer-associated sclerodermaと考えられます。
レイノー現象
キーポイント
・レイノー現象（Raynaud phenomenon:RP）は一般集団によくみられ、通常は良性の臨床経過を示す。
・強皮症では、RPは臨床的に症状が強く、趾虚血を伴うことがある。
・強皮症に伴うRPでは、進行性の内皮機能障害と構造的血管損傷を伴う血管運動調節異常が起こる。
・RPの治療には、過剰な血管反応性の抑制、微小血栓イベントの予防、構造的血管障害の改善が含まれなければならない。
Myth：レイノー現象がある患者は強皮症の可能性が高い
reality：Various surveys throughout the world estimate a prevalence of RP ranging from about 3% to 15% of the general population.
・世界中の様々な調査で、RPの有病率は一般人口の約3％から15％と推定されている。RPは女性に多く（3〜4対1）、原発性では20歳以前に発症する可能性が高い。
・一次性RPでは、基礎疾患がないにもかかわらず、血管痙攣が繰り返し起こる。発症時の年齢が若く（20歳未満）、症状が左右対称で、重症度が軽度から中等度であり、趾潰瘍や組織壊疽との関連がなく、爪甲毛細血管検査が正常で、ANA抗体価が陰性であることは、すべて一次性RPを示す。
・甲状腺機能低下症はRPの素因となる。
・強皮症の臨床的特徴は、発症時にRPと爪甲毛細血管異常変化を認めるが診断基準を満たさない患者の約20％〜30％で、通常3〜4年以内に発現する。
・RPと爪甲毛細血管変化を有し、さらに強皮症関連自己抗体が陽性の患者は、来院から2～3年以内に70〜80％の確率で強皮症を発症する。
レイノー現象と急性指趾虚血の治療アプローチ
・衣服は、患部の四肢を温めるだけでなく、体幹の体温を温かく保つことを目標に、重ね着をしてゆったりとしたものにする。
・その他の治療法としては、感情的苦痛を最小限に抑え（交感神経緊張を低下させる）、喫煙、交感神経刺激薬（注意欠陥障害治療薬など）、片頭痛治療薬（セロトニン作動薬など）、非選択的β遮断薬（プロプラノロールなど）などの悪化因子を避けることが考えられる。
・手足だけでなく、体の芯から温まる、そして穏やかに過ごしましょう、という感じです。
Pearl：スタチンはレイノー現象、血管虚血に期待される薬剤である
comment：HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors (statins) can potentially modify progression of vascular injury and prevent vascular ischemia through different pleiotropic functions, such as by improvement of endothelial dysfunction, reduction of clotting, and introduction of mild anti-inflammatory effects.95 Data suggest that statins may increase the number of endothelial progenitor cells and improve vascular remodeling after injury.
・HMG-CoA（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA）還元酵素阻害薬（スタチン）は、内皮機能障害の改善、血液凝固の減少、穏やかな抗炎症作用の導入など、さまざまな多面的機能によって、血管傷害の進行を修正し、血管虚血を予防する可能性がある。
・スタチンは内皮前駆細胞の数を増加させ、傷害後の血管リモデリングを改善するというデータがある。
・強皮症におけるスタチン使用の無作為プラセボ対照試験では、趾潰瘍の数が有意に減少したことが示されたが、より多くの研究が必要である
・何かと登場するスタチンですが、LDL-Choを下げる以外の作用が、上記のようにあるようです。
Myth：強皮症患者の皮膚潰瘍は常に血管障害・虚血に由来する
reality：Skin ulcers can develop as a complication of avascular fibrotic or damaged thinned skin and are very common at sites of trauma, such as over the digital MCP or proximal interphalangeal (PIP) joints or at the tip of the elbows, particularly when joint contractures are present at these sites
・皮膚潰瘍は無血管性線維化や損傷した菲薄化した皮膚の合併症として発症することがあり、外傷部位、例えば趾MCP関節や近位指節間関節（PIP関節）上や肘関節の先端部、特にこれらの部位に関節拘縮がある場合に非常によくみられる。
・基礎疾患である血管疾患や組織の虚血の結果として潰瘍が認められることがある（「血管疾患の治療」の項を参照）
Pearl：毛細血管拡張が多いほど、肺高血圧症のリスクが増加する
comment：Thus the development of telangiectasias may indicate ongoing vascular injury and abnormal vascular repair or angiogenesis. The total burden of telangiectasias is associated with increased risk of pulmonary hypertension, suggesting that they are clinical biomarkers of systemic vascular disease
・毛細血管拡張症は、血管に由来する発赤したマット状の皮膚病変である
・毛細血管拡張の総量は肺高血圧症のリスク上昇と関連しており、毛細血管拡張が全身性血管疾患の臨床的バイオマーカーであることを示唆している
Pearl：強皮症患者の皮膚乾燥はしっかり治療すべきである
comment：Dryness of the skin surface results from damage to the exocrine structures caused by decreased or absent natural oil (sebum) production. This dryness can worsen pruritus, leading to skin trauma as a result of repetitive scratching. Ulceration and secondary tissue infection also may result. The best approach to treatment is characterized by frequent topical application of an emollient preparation, periodic cleansing with soap and water, and use of topical antibiotics for any traumatic skin ulceration.
・浮腫と関連して、炎症の徴候や症状がよくみられる。皮膚の紅斑、強いそう痒、疼痛は、活動性のびまん性皮膚疾患の進行に特徴的である。この疼痛は "針とピン "の感覚を伴う神経障害性である。
・病変の進行により、皮膚付属器の欠損、発毛の低下、汗腺および外分泌腺の消失が起こるため、皮膚表面は乾燥し不快となる。
・皮膚表面の乾燥は、天然油脂（皮脂）産生の減少または欠如による外分泌構造の損傷に起因する。この乾燥はそう痒症を悪化させ、繰り返し掻くことによる皮膚外傷につながる。潰瘍形成および二次的な組織感染も起こりうる。
・最良の治療法は、エモリエント製剤の頻繁な外用、石鹸と水による定期的な洗浄、外傷性皮膚潰瘍に対する抗生物質の外用である。
・特に浮腫期の強皮症の皮膚は痒みがあるようです。そこに乾燥が加わると、痒みはより強くなると思います。綺麗にたもって、保湿もしっかり指導します。乾燥対策は忘れがちだと自省しています。。
胃腸障害
キーポイント
・腸管運動障害は強皮症患者に普遍的にみられ、消化管のどの部分にも起こりうる。
・口腔咽頭の病変は一般的で、歯周病、咀嚼、嚥下異常などの問題を引き起こす。
・上部消化管の症状はより一般的な症状であるが、下部消化管の機能障害は重大な合併症を引き起こすことがある。
・下部消化管の重篤な機能障害は全予後不良と関連している。
Myth：強皮症患者の食道運動機能低下は、すべて平滑筋の繊維化に由来する
reality：Functional studies of esophageal motility suggest that neural dysfunction is common in patients with scleroderma and that this may precede myopathic dysfunction and histologic changes in smooth muscle layers.
・食道運動の機能的研究により、強皮症患者では神経機能障害がよくみられ、筋機能障害や平滑筋層の組織学的変化に先行している可能性が示唆されている。
・マノメトリー評価により、平滑筋の組織学的異常を認めない部位に食道運動機能低下があることが確認されている。
・これらの異常の原因は不明であるが、腸管コリン作動性ニューロンに対する自己抗体が関与している可能性が示唆されている。
・神経機能障害が食道筋疾患に先行するという臨床的、実験的証拠がある。
肺病変
キーポイント
・肺疾患は強皮症患者の罹患率と死亡率の主な原因である。
・肺線維症は限局性強皮症およびびまん性強皮症の両者で発症し、重症度や転帰の点で様々な経過をたどる。
・非白人で抗トポイソメラーゼ1（Scl-70抗体）陽性の患者は一般に予後が悪い。
・肺機能検査（スパイロメトリーと拡散能）は、ILDのスクリーニングとモニタリングに有用である。
・高分解能CTにおける肺線維化の程度は予後を予測する。
・肺動脈性肺高血圧症の危険因子としては、強皮症の発症年齢が高いこと、lcSScであること、多数の毛細血管拡張が存在することなどが挙げられる。
Myth：強皮症患者における咳嗽は、間質性肺炎を示唆する
reality：Coughing in patients with scleroderma often is not the result of a primary lung problem but rather is a manifestation of GERD with associated laryngeal irritation.
・強皮症患者の咳嗽は、一次的な肺疾患の結果ではなく、むしろ喉頭刺激を伴うGERDの症状であることが多い。
・口腔咽頭機能障害やGERDの結果としての誤嚥、二次感染、心不全はすべて強皮症の肺疾患の経過を複雑にする可能性がある。慢性的な誤嚥を伴うGERDは、強皮症におけるILD発症の潜在的な誘因であると考える研究者もいる。
・GERDは間質性肺炎と関連する、という話はこれまでもよく話題になっていました。
・最近、PPIはGERDを合併しているSSc-ILD患者の予後を改善するという報告がでています（Rheumatology, 2023, 00, 1–8 https://doi.org/10.1093/rheumatology/kead023））
・PPIの有害事象（骨粗鬆症、CKD、肺炎、collagenous colitisなど）を考えると、強皮症患者全例でPPI、はよくないと思いますが、少なくともGERD症状があって、CTで間質性肺炎が疑われる症例では積極的に使うべきかなと思います。
Myth：強皮症患者の間質性肺炎は、早期治療開始が重要であり、多くの症例が治療対象となる
reality：Ultimately, it remains very important to pursue careful selection of patients and to start on treatment only those with evidence of active lung disease. In fact, in most cases, no or minimal progression to severe disease is seen despite some evidence of underlying pulmonary fibrosis.
・結局のところ、患者を注意深く選択し、活動性の肺疾患の証拠がある患者だけに治療を開始することが非常に重要であることに変わりはない。
・実際、ほとんどの症例では、基礎に肺線維症が認められるにもかかわらず、重篤な疾患への進行は見られないか、あってもごくわずかである。治療が必要な患者の同定は、連続検査を行い、肺機能検査とHRCTスキャンの両方を注意深く評価することが最も効果的である。
・SSc-ILDの治療開始のタイミングはいつも悩みます。上記のアルゴリズムをイメージしつつ、本人と相談して、という感じになっています。
・ほとんどのSSc-ILDは治療を必要としません。
・下は2023年ACRの全身性自己免疫性リウマチ疾患関連間質性肺炎の治療推奨です（interstitial-lung-disease-guideline-summary-treatment-2023.pdf）。強皮症の間質性肺炎ではステロイドは避ける、scleroderma lung study-2の結果をうけて、まずはMMFです。抗線維化薬のnintedanibも入ってきています。
Pearl：強皮症患者の肺高血圧症では、抗凝固薬もカルシウム拮抗薬も無効である
comment：Anti-coagulation is not recommended in that studies suggest a worse outcome in scleroderma patients who are anti-coagulated. Calcium channel blockers play no role in the treatment of scleroderma-related PAH.
・従来の治療法としては、利尿療法（ループ利尿薬およびカリウム温存利尿薬）および必要に応じて酸素療法がある。
・抗凝固療法は、抗凝固療法を受けた強皮症患者の予後が悪化することを示唆する研究結果があることから、推奨されない。
・カルシウム拮抗薬は強皮症に関連したPAHの治療には何の役割も果たさない。
・強皮症肺高血圧はさっさと使える血管拡張薬を使う、ということでしょうか。
腎障害
キーポイント
・強皮症腎クリーゼ（SRC）は、強皮症患者の5％から10％にみられる生命を脅かす病態である。
・SRCの危険因子には、早期のびまん性皮膚疾患（dcSSc）、コルチコステロイドの使用、抗RNAポリメラーゼIII抗体の存在が含まれる。
・ACE阻害薬による早期の薬理学的介入は、疾患の進行を抑制し、場合によっては逆行させるために極めて重要である。
Pearl：腎不全の有無にかかわらず、突然の高度の血圧上昇を示す強皮症患者、高血圧の有無にかかわらず突然の腎不全を示す患者、高血圧や腎不全の有無にかかわらず突然発症する微小血管障害性溶血性貧血を示す患者では、SRC（腎クリーゼ）を考慮する必要がある
comment：SRC needs to be considered in patients with scleroderma who have sudden and severe elevation of blood pressure, with or without renal failure; in patients with sudden renal failure, with or without hypertension; and in patients with sudden-onset microangiopathic hemolytic anemia, with or without hypertension or renal failure.
・腎不全の有無にかかわらず突然の高度の血圧上昇を示す強皮症患者、高血圧の有無にかかわらず突然の腎不全を示す患者、高血圧や腎不全の有無にかかわらず突然発症する微小血管障害性溶血性貧血を示す患者では、SRCを考慮する必要がある。
・SRCは患者の5〜10％にみられ、ほとんどがびまん性強皮症である。通常、発症から2〜4年以内に発症する。罹患後期の発症はまれである。
・SRC発症のリスクが最も高い患者はびまん性皮膚強皮症患者で、特に急速に進行する皮膚疾患を有する患者である。SRCはlcSSc患者ではまれな合併症である（約1％〜2％）。
・高用量のコルチコステロイド（プレドニン40mg/日以上）または低用量のシクロスポリンで治療を受けているアフリカ系アメリカ人およびびまん性皮膚疾患患者は、SRCを発症するリスクが高い。低用量プレドニゾンの長期使用もSRCのリスクを高める可能性がある。このため、コルチコステロイドの使用を避けるか、必要であれば1日15mg未満の用量を使用することが推奨される。
・約10％の症例では、血圧が正常でもSRCが発症する。正常血圧のSRCは通常予後が悪い。
・SRC患者の約3分の2は透析による腎機能補助を必要とするが、約半数は機能が回復して治療を中止できる。しかし、最長24ヵ月間の透析療法で回復する患者もおり、SRCが他の腎不全の原因と異なる点である。
Pearl：強皮症患者における治療抵抗性腎クリーゼはC5阻害薬（エクリズマブ）が有効である可能性がある
comment：A study demonstrated that a significant decrease in complement hemolytic activity is present in SRC versus non-SRC patients, indicating that complement consumption does occur during a renal crisis.Similar findings in other patients and some case reports suggest that early administration of the C5 inhibitor eculizumab may have some therapeutic rationale in patients with life-threatening SRC refractory to conventional treatment.
・ある研究では、SRC患者では非SRC患者に比べて補体溶血活性が有意に低下しており、腎クリーゼ時に補体の消費が起こることを示している。
・他の患者における同様の所見やいくつかの症例報告から、従来の治療に抵抗性で生命を脅かすSRC患者において、C5阻害薬エクリズマブの早期投与が治療的合理性を持つ可能性が示唆されている。
・非常に高額な薬剤です。
・もう一度、2024/1月時点での適応病名です。
発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）における血栓性微小血管障害の抑制
全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化 療法による症状の管理が困難な場合に限る）
視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防
Pearl：腎クリーゼを経験した強皮症患者は、透析が必要になるかどうかにかかわらず、ACE阻害剤を生涯継続することが推奨される
comment：It is recommended that ACE inhibitor therapy should be continued lifelong in all patients experiencing SRC, regardless of whether they require renal replacement therapy
・SRCを経験したすべての患者では、腎代替療法を必要とするかどうかにかかわらず、ACE阻害薬治療を生涯継続することが推奨されている。
・診断を確定し、腎障害の程度を判定して予後を知るために、腎生検を行うべきである。腎生検によって他の形態の糸球体炎症を検出することは、異なる特異的治療法を決定することになるため重要である。
・SRC患者は腎機能危機から3年以内に回復する可能性があり、多くの場合12〜18ヵ月以内に回復する。
・腎移植後にSRCが再発することはまれである（5％）。3年後の腎移植片の生存率は約60％であり、これは全身性エリテマトーデスで観察される割合に匹敵する。
・腎移植は、これ以上自然回復が見込めないことがはっきりするまでは勧められない。この判断は、腎生検で障害の程度を評価し、急性クリーゼから回復後少なくとも6ヵ月待つことで可能である
・勉強になります。。
・ちなみに、ACE阻害薬は、腎クリーゼの際の治療の中心ですが、腎クリーぜの予防としてACE阻害薬を使用することは、むしろリスクをあげる可能性が指摘されています。ACE阻害薬の使用は2.5倍（！！）増加するという報告もあります（Bütikofer et al. Arthritis Research & Therapy (2020) 22:59 https://doi.org/10.1186/s13075-020-2141-2 ）
現在の強皮症治療に関する推奨
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？