106 変形性関節症の治療 Treatment of Osteoarthritis
Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition
キーポイント
・変形性関節症の管理は、主に症状と機能の改善に重点が置かれており、構造的な進行を変化させることが証明された治療法はまだ証明されていない。
・物理的治療法は治療の柱であるが、十分に活用されていない。
・予防としては、減量や膝の怪我の回避などがある。
・現在使える薬物療法にはわずかな効果しかなく、副作用や禁忌を伴うことが多い。
・薬理学的な選択肢は、全身療法を行う前の初期段階では、局所療法に重点を置くことができる。
・非ステロイド性抗炎症薬が第一選択薬である。
・外科的アプローチには以下のようなものがある：①人工関節置換術（膝、股関節）は、大多数の患者に有効である。②関節鏡検査が理学療法より優れていることは証明されていない。
・現在、症状や構造を改善するための新しい薬理学的アプローチが臨床試験で研究されている。
はじめに
・変形性関節症（OA）は最も一般的な関節炎であり、世界中で3億200万人の成人が罹患していると推定されている
・OAは公衆衛生上の重大な問題であり、世界的に最も急速に増加している障害原因の一つでもある。 加齢、肥満、膝関節損傷は、OAに罹患する最も一般的な関節である膝OAの一般的な危険因子の一つである。
・疾患の初期段階では、痛みは主に活動に関連したものであるが、疾患の後期では、痛みはより恒常的なものとなり、この恒常的な痛みは予測できない痛みのエピソードによって中断されることがある。
・現在までのところ、構造的な進行を変える治療法は証明されていない。そのため、OA管理においては、疼痛緩和が依然として主な焦点となっている。
Pearl：他の疾患と異なり、OAは治癒も消失もせず、しばしば慢性疼痛を伴う
comment：However, unlike other conditions, OA does not heal or resolve, and thus is often accompanied by chronic pain.
・通常の状況では、痛みは、熱いストーブに触れたときや虚血による胸の痛みのような警告信号である。このような場合、痛みは保護的な役割を果たし、脅威から離れるように、組織が治癒するように安静にするように、あるいは助けを求めるように、個体に信号を送る。その警告の役割が終わると、痛みが持続したり、痛みが続いたりすること、つまり慢性疼痛は不適応とみなされる。
・しかし、他の疾患とは異なり、OA は治癒も消失もしないため、しばしば慢性疼痛を伴う。
・レントゲン所見の変化が少ないにもかかわらず痛みを経験する人や、レントゲン所見が高度であるにもかかわらず症状が軽微な人がいる、いわゆる 「構造と症状の不一致」は、OAにおける痛みの経験には、構造的病理学的な要因だけでなく、さらなる要因が重要であることを示している。
・整形外科の先生に、TKA（人工膝関節置換術）の適応を伺ったところ、画像所見でもなんでもなく、「膝OAによって、ADLが低下している、QOLが低下していること」とおっしゃていました。たしかに、画像ではあまり派手でないのに痛みの強いOA患者さんを紹介すると、思いがけずTKA施行、ADL爆上がり、を経験することがあります。
Myth：変形性関節症は、”非”炎症性であり、滑膜炎は認めない
Reality：Contrary to the designation as a “noninflammatory” arthritis, synovitis is present in a substantial proportion of knees.
・OAは従来、軟骨と骨の疾患として特徴づけられてきたが、最近では、OAは関節全体の疾患であると認識されるようになってきた。
・非炎症性 "関節炎という呼称に反して、滑膜炎は膝関節のかなりの割合でみられる。さらに、軟骨下骨、骨膜、関節周囲靭帯、関節周囲筋、半月板外側3分の1、椎間板周囲組織、骨膜、関節包（その内側の滑膜を含む）には豊富な神経が通っており、OAにおける侵害受容の原因と考えられる。MRIを用いた研究では、骨髄病変を含む軟骨下骨と滑膜炎がOAにおける疼痛体験に重要であることが証明されている。
Pearl：人工膝関節置換術後の患者の約20～30％において、痛覚過敏、アロディニア、放散痛、疼痛の持続がみられる
comment：Indeed, hyperalgesia, allodynia, radiating pain, and pain persistence post-knee replacement in ∼20–30% of patients suggest a role for neurophysiologic alterations such as sensitization in OA-related pain.
・OAが進行すると、神経血管の浸潤が骨軟骨接合部を破壊することがある。これは、知覚神経の成長と神経成長因子の発現増加を 伴う。神経成長因子は知覚神経の成長を刺激し、OAに おける痛みのもう一つの適切なメカニズムである感作を 促進しうる。
・実際、人工膝関節置換術後の患者の約20～30％において、痛覚過敏、アロディニア、放散痛、疼痛の持続がみられることから、OAに関連した疼痛には、感作などの神経生理学的変化が関与していることが示唆される。神経生理学的データも、OAにおける感作の存在を支持しており、OA患者では、対照群と比較して、同レベルの圧力刺激に対する疼痛強度が高く、疼痛閾値が 低く、時間的加重が増加している。
・OA患者は、知覚神経が成長して過敏になって、痛みへの感作が生じ、疼痛閾値がさがる、ということのようです。
・「時間的加重 (temporal summation: TS)とは、侵害刺激が繰り返されると疼痛が次第に増強される反応であり、ワインドアップ (wind up)現象を反映していると考えられている。」
ちなみにwind up現象は、「痛みと感じない刺激でも 短い間隔で反復して刺激すると痛み刺激に変化する現象」 のことであり、疼痛の中枢性感作の生理学的反応の一例として知られています。
Pearl：減量の程度とOA関連アウトカムの改善との間には、有意な用量反応関係があり、どの程度の減量でも効果が得られる可能性は高いが、20％以上の減量が最も効果が高い
comment：There is a significant dose-response relationship between magnitude of weight loss and observed improvements in OA-related outcomes. While any amount of weight-loss is likely to provide benefits, weight-loss of 20% or more provides the most benefit.
・肥満が重要な因子である慢性疾患と同様に、体重減少を達成することは困難であるため、専門家の支援による多方面からのアプローチを考慮すべきである。
・膝関節OAに対しては、食事療法と運動療法に基づく減量介入と肥満手術の両方により、疼痛と機能の有意な改善が認められている。減量の程度とOA関連アウトカムの改善との間には、有意な用量反応関係がある。
・どの程度の減量でも効果が得られる可能性は高いが、20％以上の減量が最も効果が高い。
Myth：下肢OA患者の身体活動（physical activity）は、OAを悪化させないように、無理をしない程度に制限したほうがよい
Reality：Thus, patients should be encouraged to “stick with it” as there is no risk of worsening their OA, and over the long-term they will have improved pain and function.
・成人の股関節や膝関節のOA患者において、身体活動量の増加は疼痛の軽減や身体機能の改善と関連している。
・患者によっては、身体活動を増やすとOAが悪化するのではないかという懸念を持つかもしれないが、現在のところ、身体活動の増加が疾患の悪化に寄与することを示唆するエビデンスはない。さらに、身体活動の増加による全体的な利益は、潜在的なリスクをはるかに上回る。症状の増悪は一般的に短期間で、長期的に症状の改善がみられる。
・このように、OAを悪化させるリスクはなく、長期的には痛みや機能が改善するため、患者には「頑張る」ことを勧めるべきである。
・2018年に発表された身体活動推奨( https://health.gov/paguidelines/second-edition/pdf/Physical_Activity_Guidelines_2nd_edition.pdf)では、OA患者に対して中等度から強度の身体活動を週150分以上（例えば、週3～5回、1回あたり30～60分）を目標にすることが提案されている。
・新ガイドラインでは、活動量を増やすことは有益であり、座りっぱなしの期間を軽い強度の身体活動に置き換えることも健康状態を改善する方法であると強調している。さらに、持続時間の長短にかかわらず、1日の活動量に含めることができる。
・医療専門家は、OA患者に対して、ウォーキング（屋外でのウォーキング、トレッドミルでのウォーキング、エリプティカル・マシンの使用も含む）、水泳、太極拳、筋力強化運動など、衝撃が少なく、関節損傷のリスクが低い運動を行うよう助言することを考慮してもよい。
・一方で、現在までのところ、OAに対してより有益であることが証明されている運動はひとつもない。
・この2018年のphysical activity guidelines for americansには、ウォーキングは1日1万歩までなら膝OAを悪化させないと記載されています。下肢OA患者さんには、「頑張って運動しましょう、1日1万歩目指しましょう」と声かけをしていきたいと思います。
・また、physical activityは細切れでも、1日を通して合算して達成できればいい、ということも伝えましょう。
身体活動（physical activity）の種類
適切な歩行スピードは？
・最近の話題からです。
・BMI30くらいの膝OA患者さんに、1日のうち10分間のウォーキングを、<50歩/分、>100歩/分よりも50-100歩/分程度の（早歩きくらい？）ものに置き換えると、長期的にTKAの施行を減らせるかもしれないという報告がありました。
・1日に10分間、50-100歩/分程度の早歩きを勧めるのもありかもしれません。
・筋力トレーニングも重要である。年齢に関係なく筋力増強は可能である。
・水中での運動プログラムも選択肢の一つである。水中(プールなど)での運動は関節への負荷を軽減するため、患者の痛みが軽減され、患部の関節の可動域が広がる。強化運動も有酸素運動も水中環境で行うことができる。水中エクササイズは、陸上エクササイズに比べ、痛みや機能の改善につながるが、その程度はそれほど大きくはない。
Pearl：手指OAのエクササイズについて具体的な推奨を行うことは、エクササイズの種類や、現在までに限られた数の研究で研究された手指OAの種類が均一化されておらず、困難である
comment： Making specific recommendations for hand OA exercises is difficult because of
heterogeneity of types of exercises and types of hand OA studied to date in a limited number of studies.
Pearl：Varus Thrust（内反スラスト）は、脛骨大腿内側コンパートメントへの荷重を増加させる異常な歩行パターンで、痛みは関節軟骨のすり減りを加速させる
comment：An example of an abnormal walking pattern that increases loading over the medial tibiofemoral compartment is called varus thrust. Patients who walk with a varus thrust have a transient lateral shift of the knee when they take a step.
・下肢OA、特に膝関節OAの患者は、歩行などの体重を支える活動時に、関節に異常な負荷がかかったり、負荷が増大したりするような運動パターンを示す。
・脛骨大腿部内側コンパートメントへの荷重を増加させる異常な歩行パターンの一例として、 バルススラストと呼ばれるものがある。 バルススラストで歩行する患者は、一歩踏み出したときに膝が一過性に外側にずれる。過体重や肥満も関節への負荷を増加させる。
・歩行リトレーニングとは、大腿骨内側の脛骨大腿関節にかかる負荷を軽減するために、歩行パターンを変化させる行動戦略のことである。歩行リトレーニング戦略の例としては、つま先出しを増やす歩行、つま先入りを増やす歩行、膝への負荷をリアルタイムで軽減するバイオフィードバックなどがある。
・歩行の際に、踵から先につくと、膝への負担が増えるようです。よって、つま先からついて、またつま先で地面をけるように歩くことを意識することが大事なようです。
・ラテラルウェッジインソールは、膝関節の内側が主なOA患者の歩行時に脛骨大腿骨内側コンパートメントに負荷をかけるために、靴のなかに装着する装具である。これらのインソールには、下肢を身体の正中線に近づけることで脚の位置を整えようとする、外側が高くなったヒールウェッジが含まれている。
・同様に、内側ウェッジインソールも膝外側OA患者に使用できる。
・以前永幡先生に教えてもらったものとちょっと違う気もしますが、、amazonでもたくさんでてきます。
Pearl：杖の使用について決定的な推奨をするのに十分な研究はないが、リスクとコストは最小限であるため、適切な場合には検討すべきである
comment：While there is insufficient research available to make conclusive recommendations for cane use, the risks and costs are minimal and therefore should be considered when appropriate.
・痛みを伴うOAを有する下肢関節の反対側の手で使用する 杖（例えば、左膝や股関節のOAの場合は右手で持つ）は、進行した膝OAの人によく処方される。
・歩行補助具を必要とする進行した疾患の患者では、杖やその他の補助具を使用することでバランスを保ち、転倒のリスクを減らすこともできる。したがって、杖のような歩行補助具は、歩行障害のリスクがある患者や転倒のリスクがある患者に推奨すべきである。杖の使用は、階段の昇降に症状および/または不安定さがある患者にも勧められる。
・痛いほうと逆の手で持つんですね。意外に知りませんでした。
Pearl：ヨガは膝OA患者には推奨される
Myth：ヨガは股関節OAの患者にも推奨される
reality： However, yoga is likely not advisable for individuals with hip OA due to concerns about certain hip abduction movements that may be painful and/or harmful
・ヨガは、瞑想、呼吸法、リラクゼーション、運動を取り入れたインドの心身修養法である。OAに対するヨガに関する研究は多くないが、現在の研究では、疼痛と身体機能の改善による有益な効果が示唆されている。
・したがって、太極拳やヨガに興味があり、インストラクターを利用できる患者には、OA、特に膝関節OAの治療介入として太極拳やヨガを提供すべきである。
・しかし、股関節OAの患者には、股関節を外転させるような動作は痛みを伴い、有害である可能性があるため、ヨガは推奨されない。
Pearl：OAの治療において、”痛みゼロ”という目標は現実的でなく、失望を避けるためにも、適切なゴールを設定すべきである
comment：Further, a goal of “zero pain” is not realistic; setting reasonable expectations about “pain management” as focusing on making “pain manageable” so that they can carry out their activities with minimal limitations or restrictions from their symptoms is necessary to avoid disappointment.
・期待値を設定することも重要である。ほとんどの患者は薬物療法を期待し望んでいるが、OA症状の管理には、減量（適応がある場合）や身体活動を通じて、患者の積極的な関与と参加が必要であることを説明する必要がある。
・さらに、"痛みゼロ "という目標は現実的ではない。"痛みの管理 "について、患者さんが症状による制限や制約を最小限に抑えて活動を行えるよう、"痛みを管理可能 "にすることに焦点を当てた合理的な期待を設定することが、失望を避けるために必要である。
・これは結構大切なポイントな気がします。RAにおける寛解（=病気を忘れる状態）は、OAでは目指すものではなく、ただし症状は最小限にできるようにやっていきましょう、というスタンスを伝える、ということでしょうか。
膝股関節OAの管理アルゴリズム
局所療法
・NSAIDs外用薬に関連する副作用は経口薬に比べ少ないことから、NSAIDs外用薬は、その安全性と有効性のプロファイルから、特に高齢者の膝や手のOA疼痛に対する治療の第一選択薬と考えられる。
・NSAIDs外用薬はOAにおいて最も有効性と安全性のデータが得られているが、ある特定の外用薬を他の外用薬（カプサイシンやリドカインなど）より明確に推奨することはできない。
・カプサイシン外用薬は、関節組織周囲の末梢神経に作用して鎮痛をもたらす。
Pearl：カプサイシンを手から洗い流す前に目を触ると、焼けるような痛みを感じることを患者に注意しなければならない
comment：Patients should be advised to use gloves, swabs, or tissue to avoid direct contact, and to wash hands if applied using hands. In particular, patients must be cautioned about the burning pain they will experience if they touch their eyes prior to washing capsaicin off their hands.
・カプサイシン外用薬と非ステロイド性抗炎症薬外用薬との比較試験は、現在までに行われていない。
・局所カプサイシンの局所副作用は、局所NSAIDsよりもはるかに大きい。筋骨格系疾患で実施された前述のメタアナリシスでは、有害事象の発生率はプラセボと比較してカプサイシンの方が高く（54％対15％）、中でも塗布部位の灼熱感、刺痛、紅斑が挙げられている。
・患者には、直接の接触を避けるために手袋、綿棒、ティッシュを使用し、手で塗布する場合は手を洗うように助言すべきである。特に、カプサイシンを手から洗い流す前に目を触ると、焼けるような痛みを感じることを患者に注意しなければならない。
・けっこうしっかりカプサイシンの注意点が書かれていて面白かったです。そりゃそうだというか、唐辛子を扱うことの注意と同義でしょうか。
Pearl：OAに対するグルココルチコイドの関節内注射は短期的には有効である
comment：Evidence from a Cochrane review of randomized or quasi-randomized controlled trials of intra-articular steroid versus sham or no treatment suggested pain relief from steroid injections was short-term, that is, a moderate effect 1 to 2 weeks after end of treatment, small-to-
moderate effect at 4 to 6 weeks, small effect at 13 weeks, and no clear evidence of an effect at 26 weeks.
・滑膜炎はOAにおける重要な病理学的実体であり、OA の進行に関与しているという証拠がある。
・関節内ステロイドとプラセボまたは無治療のランダム化 または準ランダム化比較試験のCochraneレビューから 得られたエビデンスによると、ステロイド注射による疼痛 緩和効果は短期的であり、治療終了後1～2週で中程度の 効果、4～6週で小～中程度の効果、13週で小程度の 効果、26週で明確な効果のエビデンスはない。
・超音波検査で滲出液または滑膜炎が認められた膝関節OA患者を対象に、2年間にわたって12週間ごとにトリアムシノロンと生理食塩水の関節内注射を比較した無作為化試験では、疼痛緩和効果に差はみられなかった。
・NICE guideline 2022からです。関節ヒアルロン酸注射はやらないこと、関節内グルココルチコイドは他治療が無効やできない場合に検討するけど、2-10週くらいしか効かないよってしっかり説明すること、となっています。
Intra-articular injections
1.4.9 Do not offer intra-articular hyaluronan injections to manage osteoarthritis.
1.4.10 Consider intra-articular corticosteroid injections when other pharmacological treatments are ineffective or unsuitable, or to support therapeutic exercise. Explain to the person that these only provide short-term relief (2 to 10 weeks).
・日本では多く施行されているヒアルロン酸です。
・関節内ヒアルロン酸に関する発表済みおよび未発表の臨床試験から得られたデータの大部分は、全体として、OAにおける疼痛に対する有効性はないか、あるいは臨床的には無関係な小さな効果であり、機能に対する効果はないことを示している。
関節局所注射まとめ
・まとめると、関節局所注射の治療法としては、関節内グルココルチコイドが依然として主流である。
・ほとんどの学会のガイドラインではヒアルロン酸の使用は推奨されていないが、関節内グルココルチコイドを含む他のアプローチが無効であった場合、特に人工関節置換術を遅らせる、あるいは人工関節置換術を待つ間に何らかの代替的な症状管理を行う試みとして、臨床医は試行を試みることができる。
全身療法
Myth：アセトアミノフェンはOAの疼痛緩和効果が実証されている
reality：Thus, from an efficacy standpoint, acetaminophen is no longer considered appropriate as a single agent for managing OA pain.
・伝統的に、OA管理における薬理学的治療の「第一選択薬」とみなされてきた。アセトアミノフェンに関する臨床試験のメタアナリシスでは、OA疼痛を改善する効果はプラセボと比較してわずかであり、経口NSAIDsと比較して有効性は低い。さらに最近のネットワークメタ解析では、アセトアミノフェン（パラセタモール）は様々な用量で疼痛症状に対してほぼ無効な効果を示し、臨床的に重要な最小差（100mmの視覚的アナログスケールで4.5mmの差に相当する効果量-0.18）に達した用量はなかった。
・したがって、有効性の観点からは、アセトアミノフェンはOA疼痛を管理するための単剤としてはもはや適切ではないと考えられる。
・アセトアミノフェンを常用する場合、一般に1日総量3g以下が最大安全量とされているが、特に高齢者では肝毒性に注意する必要がある。長期的にアセトアミノフェンを使用している患者については、胃腸毒性についてもモニタリングを行う必要がある。2g/日を超える用量のアセトアミノフェンを常用すると、消化管出血/穿孔が起こることがある。
・2g/日を超えるアセトアミノフェンが消化管リスクになるという報告があります。古いものですが。。表の下の方ですが、アセトアミノフェン2gで1.9倍、2g以上で3.7倍、リスクが増加するという英国のデータベースからの報告です
・日本では鎮痛目的のアセトアミノフェンは1日上限4gまで使用可能です。アセトアミノフェンは安全性が高いイメージがありますが、ここまで読んでいくと、1日2gくらいまでに制限するほうが安心かもしれません。
Pearl：従来の（トラマドール以外の）オピオイドもトラマドールも、OA痛 に対する有効性は示されていない
comment：However, neither traditional (non-tramadol) opioids nor tramadol have shown benefit for OA pain, and there is only very mod- est benefit over the long-term demonstrated for the management of noncancer pain
・従来の（トラ マドール以外の）オピオイドもトラマドールも、OA痛 に対する有効性は示されていない。米国におけるオピオイドの蔓延と過剰摂取の増加は、オピオイドの中毒の可能性を浮き彫りにしている。トラマドール以外のオピオイドやトラマドールには、鎮静、転倒リスクの増加、便秘、呼吸抑制、認知状態の変化など、他にも多くの有害作用がある。
・全体として、オピオイドはOA患者の日常管理には使用すべきではない。
・しかし、NSAIDsが禁忌であったり、忍容性がなかったり、効果がなかったり、他のアプローチが無効であったりする患者に対しては、トラマドールを考慮すべき選択肢となりうる。
・デュロキセチンは中枢に作用するセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）である。3つの試験のメタアナリシスで、OAにおける疼痛と機能の改善が示された。 副作用は、プラセボと比較してデュロキセチン使用者に多く、吐き気、便秘、口渇、下痢、疲労、めまい、傾眠、不眠などがみられた。
・忍容性と副作用の問題から、デュロキセチンの使用は制限されている。それでも、広範な疼痛および/または疼痛過敏症の患者には、デュロキセチンの使用を考慮してもよい。
Pearl：RAに使われる薬剤は、OAに有効性が証明されているものはない
・ACR2019のOA治療推奨をしめします。RAで使用される薬剤は、ことごとく”strongly against”となっています。（Arthritis & RheumatologyVol. 72, No. 2, February 2020, pp 220–233）
Pearl：グルコサミンとコンドロイチンは、（経口）摂取された場合実際に軟骨に取り込まれるかは明らかではない
comment：While it may be appealing to imagine that one can ingest a molecule that would then be incorporated into cartilage to improve its function, it is not clear that ingested glucosamine or chondroitin is actually incorporated into cartilage. There has been much controversy in the literature about efficacy of these compounds, with some differentiation between glucosamine hydrochloride versus glucosamine sulfate.
・グルコサミンもコンドロイチンもグリコサミノグリカンであり、軟骨中の高分子アグリカンの構成成分である。これらの分子は軟骨の健全な機能に寄与している。
・ただし、、、ある分子を摂取すれば、それが軟骨に取り込まれ、軟骨の機能を向上させることができると想像するのは魅力的かもしれないが、摂取したグルコサミンやコンドロイチンが実際に軟骨に取り込まれるかは明らかではない。
・メタアナリシスでは、出版バイアスや、有効性が指摘されたのは業界がスポンサーとなった試験のみで、業界がスポンサーとならなかった試験では有効性が示されなかったという懸念が強調されている。治療ガイドラインは、一般的にこれらの薬剤を推奨していない。
関節形成術
・膝関節では、人工関節置換術は、すべての関節部位を 置換する「全置換術」（Total Knee Arthroplasty:TKA） と、内側コンパートメントのみを 置換する「単コンパートメント置換術」（Unicompartmental Knee Arthroplasty：UKA）がある。
・臨床的には、人工股関節置換術の方が人工膝関節置換術 よりも全体的な成績が良いと一般的に認識されている。
Myth：人工股関節・膝関節手術は、人工関節の耐用年数の観点から、ギリギリまで待った方がよい
reality：This observation argues for not waiting until the patient is completely debilitated before
surgery.
・すべての患者が人工関節置換術後、ある程度改善する 傾向はあるが、術前の機能が悪い患者が、術前の機能がよい患者と同じレベルの術後機能を達成するわけではないことは認識されている。
・この観察から、患者が完全に衰弱するまで手術 を待たない方がよいことがわかる。
・一部の臨床家は、手術前に理学療法によるコンディショニングや最適化を考慮することを提唱している。
・OAに冒された他の関節も、肩や足首を含め、関節形成術の対象とすることができ、第一CMC関節、第一MTP関節、足首のOAに対する他の外科的アプローチも行われている。
・こちらも整形外科の先生に聞きましたが、あまりにOAを放置しすぎて周りの靭帯、筋肉が弱ってしまうと、せっかくTKA、THAを行っても、なかなかADLが改善しなくなってしまうと言われていました。我々内科医は、整形外科の先生に、紹介早すぎって言われることを恐れずに、早め早めに紹介することを心がけたいです。
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