69 尿酸降下療法 Urate-Lowering Therapy
Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition
キーポイント
・尿酸降下療法（ULT）は痛風における高尿酸血症の管理の中心である。
・痛風におけるULTの目標は、再燃の頻度を減らし、関節破壊進行と痛風結節沈着を予防することである。この目標は、血清尿酸（sUA）濃度を5〜6mg/dL未満に低下させ、維持することで達成できる。
・最適なULTには、併存疾患を考慮した患者選択、継続的な教育、treat-to-targetアプローチの採用、治療開始時の効果的な予防的な抗炎症治療が必要である。
はじめに
・痛風の長期管理は、主に尿酸降下療法（ULT）の最適な使用に基づいている。ULTには、(1)キサンチンオキシダーゼ（XO）阻害薬（アロプリノール、フェブキソスタット)、(2)尿酸排泄促進薬（プロベネシド、レシヌラド、ベンズブロマロン、スルフィンピラゾン）、(3)ウリカーゼ（ペグロチカーゼ）などがある。（注：レスヌラド、スルフェンピラゾンは日本にはない）
Myth：体重減少は尿酸値低下に効果が高い
Reality：Although even modest amounts of weight loss can be important to overall health, resulting reductions in serum urate (sUA) are modest4 and insufficient in many patients with gout.
・プリン体（特に肉類と魚介類）、果糖、ビール、酒類の摂取を減らすなどの食事療法に加え、体重過多の痛風患者にとって減量は重要な目標である。適度な減量であっても全身の健康には重要であるが、その結果得られる血清尿酸値（sUA）の減少はわずかであり、多くの痛風患者では不十分である。少数の病的肥満痛風患者グループにおいて、肥満手術は平均34kgの術後体重減少に伴い平均sUAを約25％減少させた（Ann Rheum Dis 73(5):797– 802, 2014.）。
Myth：尿酸降下薬は痛風発作が消失した後に始めるべきである
Reality：Although it has long been suggested that ULT should be initiated only after flare resolution (with the rationale that its earlier initiation could amplify the duration and magni- tude of symptoms), this dogma has been challenged.
・長年、ULTはflareが消失した後にのみ開始すべきであるとされてきたが（それ以前の開始は症状の持続期間と程度を増大させるという理論的根拠がある）、このドグマには疑問が投げかけられている。
・57人の痛風男性患者を対象としたランダム化比較試験において、痛風再燃時にアロプリノールを開始した場合、痛みや痛風再燃の再発は、背景となる抗炎症薬とともに投与されたプラセボと比較して差がなかった（Am J Med 125(11):1126–1134.e1127, 2012.）。 重要なことは、継続中のULTを合併する痛風フレアの発症は、ULT中止の適応にはならないということである。
・痛風発作中に痛風発作に対するう治療と同時に尿酸降下薬を開始すると、コンプライアンス向上が期待でき、かつ発作自体の遷延には関与しないということから欧州リウマチ学会の推奨では発作中から開始するこことなっています（Arthritis Care Res (Hoboken) . 2020 Jun;72(6):744-760. ）
Pearl：尿酸降下薬の開始の適応は、各国によって基準が異なる
・仮説的な患者コホートを対象とした非病原性痛風における費用対効果分析の結果から、1年以内に2回以上の急性痛風発作を発症した患者では、アロプリノールの投与が費用対効果に優れていることが示唆されている（J Rheuma- tol 22:908–914, 1995. ）
・生涯に1〜2回の再燃歴しかない痛風患者314人を対象とした2年間の二重盲検プラセボ対照試験では、フェブキソスタットの投与開始と漸増により、再燃の発生率が有意に低下し、MRIで検出される滑膜炎も減少した。（Arthritis Rheumatol 69:2386–2395, 2017. ）
・痛風の経過の初期にULTを開始することに加えて、無症候性高尿酸血症の患者におけるULTの潜在的な役割について、特に心血管系（CVD）および慢性腎臓病（CKD）における予防効果に関する仮説に基づき、多くの推測がなされてきた（ 第100章 参照）。
・無症候性高尿酸血症におけるフェブキソスタットの使用を検討した2つの研究では、相反する結果が得られている。1つはステージ3のCKD患者を対象としたもので、2年間の追跡調査においてプラセボに対するフェブキソスタットの腎機能維持効果は示されなかった（Am J Kidney Dis 72:798–810, 2018. ）。対照的に、無症候性高尿酸血症の高齢者（65歳以上）1,000人以上を対象とした無作為化非盲検試験では、ULTの有用性が示唆された。特に、フェブキソスタット治療（対無治療またはアロプリノール100mg/日）は、あらゆる原因による死亡、脳血管障害、非致死的冠動脈疾患、心不全、その他の動脈硬化性疾患、心房細動、腎障害の複合エンドポイントにおいて、25％の減少（ハザード比[HR]0.75；95％信頼区間[CI]、0.59〜0.95）と関連していた（Eur Heart J 40:1778–1786, 2019.）。この研究におけるULTの有益性は、主に腎機能障害の発生率の低下によってもたらされたようである。
・このように、無症候性高尿酸血症に対してULTを開始するかどうかはまだコントラバーシャルであります。以下に、米国リウマチ学会、欧州リウマチ学会、そして日本のガイドラインを示します。個人的には、高尿酸血症自体による炎症の誘導、動脈硬化・血圧上昇の可能性を考えると、CKDや虚血性心疾患で、スタンダード治療を行った上で、add-onすることはやってもいいのかな、と思います。つまり日本のガイドラインはバランスがいい気がします。
Myth：ULTにより尿酸値が正常になったら、ULTの中止はしばしば可能である
Reality：Taken together, these reports suggest that ULT should be “lifelong” in most patients.
・ULTによる治療に成功した無症候性痛風患者において、治療中止はしばしばsUAの急激な上昇を招き、2年以内に約3分の1の患者で発作が再発する（Ann Rheum Dis 33:304–307, 1974.）。同様に、それまで安定していた痛風患者において、ULTの連続投与から "間欠的 "レジメンに減量すると、再燃率が有意に高くなる（J Rheumatol 16:1246–1248, 1989.）。一方、結節性痛風においてULTを中止すると、大多数で痛風再燃が再発し、半数近くで有棘が再発する（J Rheumatol 20:1383–1385, 1993. ）。
Pearl：血清尿酸値の目標値は、集団ベースの分布に基づいて範囲を定義している臨床検査室におけるsUAの上限正常値をはるかに下回ることが多い
Comment：It is important to recognize that these target goals often fall well below the upper-limit normal for sUA in clinical laboratories that define ranges based on popula- tion-based distributions.
・sUAを6.0mg/dL未満（360μmol/L未満）に低下させ維持することは、痛風の長期的転帰を改善することにつながり、リウマチ学の管理ガイドラインで提唱されているtreat-to-targetアプローチは、痛風結節のある患者ではさらに低い目標値（5.0mg/dL未満または300μmol/L未満）を提唱する先行勧告もある。 ULTは、sUAが1mg/dL減少するごとに、再燃の長期リスクを約60％減少させる（Arthritis Rheum 51:321–325、 2004.）。さらに、sUA濃度を6.0mg/dL未満に到達させ、維持することが、全身の尿酸貯留量を減少させるために重要であることを示唆するエビデンスがある。
Pearl：痛風の再燃は、使用される薬剤に関係なくULTの最も一般的な「合併症」であり、抗炎症予防が痛風治療を成功させる重要な要素となっている
Comment：Rebound gout flare is the most common “complication” of ULT regardless of the agent used, rendering anti-inflammatory prophylaxis a key component of successful gout treatment.
・ULTに合併する痛風の再燃は、sUA濃度の低下により、尿酸ナトリウム結晶が関節や関節周囲の沈着物から関節に動員されるために起こると考えられている。
・治療に関連した痛風発作の頻度は、より迅速で強力な尿酸降下介入を行うほど高くなるようであり、予防薬がない場合でも、低用量ULTを開始し、目標sUA値を達成するために段階的に増量することで、少なくとも部分的に軽減することができる。コルヒチンやナプロキセン250mg/日2回などの低用量非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）はいずれも、ULT開始時の痛風発作の軽減に有効である。
・低用量のグルココルチコイド（例えば、プレドニゾン換算で1日10mg以下）は、このような状況で一般的に使用されているが、その使用を支持するデータは限られている。
・先行研究結果から、低用量コルヒチン経口投与（0.6mg、1日2回）による抗炎症予防は、痛風の再燃を予防し、ULT開始後6ヵ月まで継続する必要があることが示唆されている（ J Rheumatol 31(12):2429–2432, 2004. ）。
・不十分な治療コンプライアンスが効果的なULTの大きな障害となっており、痛風における服薬アドヒアランスは50％以下であることが常に報告されている。痛風の治療アドヒアランスは、調査された7つの慢性疾患の中で最も低く、疾患管理における患者教育の重要性が強調されている。
・コンプライアンスに強く影響するため、NSAIDかコルヒチン（腎機能悪ければ0.5mg隔日や週1-2回などで）をしっかり使用したほうがよさそうです。少なくとも6カ月間使用です。
キサンチンオキシダーゼ阻害薬
アロプリノール
キーポイント
・最も一般的に使用されている尿毒症治療薬に対するアロプリノールの利点は、1日1回投与であること、「排泄過少症」と「排泄過剰症」の両方に有効であること、腎不全患者にも有効であることなどである。
・アロプリノール過敏症症候群（AHS）は、アロプリノールの使用に関連した重篤な有害事象であるが、まれなものである。
・sUAの目標値を達成するためには、300mg/日を超えるアロプリノールの投与がしばしば必要となる。
・エビデンスおよびコンセンサスに基づく痛風治療ガイドラインでは、低用量のアロプリノール（≦100mg/日）を初期に使用し、目標sUA値を達成するために徐々に増量することが推奨されている。
はじめに
・痛風を伴わない無症候性高尿酸血症の治療薬としては承認されていないが、アロプリノールの使用には他の健康上の利点があることを示唆するエビデンスがある。高尿酸血症は、心血管系の罹患率および死亡率と独立して関連しており、ULTが心臓保護に役立つ可能性があるとの憶測を生んでいる。 少なくとも2件のプロスペクティブ研究で、アロプリノールを投与された患者において全死亡リスクが低下したことが示されている（Rheumatology (Oxford) 48(7):804– 806, 2009. Ann Rheum Dis . 2015 Jul;74(7):1368-72.）
・アロプリノールはまた、内皮機能を促進し、局所および全身の血流を改善する。
・アロプリノールの有益性の少なくとも一部は、XO阻害とは無関係である可能性が示唆されている。この推測は、最近の大規模ランダム化比較試験において、追跡期間中央値32ヵ月間において、フェブオキシスタットを投与された患者と比較して、アロプリノールを投与された痛風患者では、全死因死亡または心血管系死亡のリスクが20〜30％低いことが示されていることからも支持される（N Engl J Med 378:1200–1210, 2018.）。
Myth：アロプリノールで治療されている患者の多くは、目標尿酸値を達成できている
Reality：allopurinol is often maintained at inappropriately low doses (e.g., ≤300 mg daily) in everyday clinical practice,46 although greater doses are often required to appropriately man- age the signs and symptoms of gout.
・アロプリノールは、米国では800mg、欧州では900mgという高用量で承認されているが、痛風の徴候や症状を適切に管理するためには、より高用量が必要とされることが多いにもかかわらず、日常臨床では不適切な低用量（例えば、1日300mg以下）で維持されることが多い。
・最も一般的に使用される用量であるアロプリノール300mg/日で目標sUA値6.0mg/dL未満を達成できる患者は、わずかな割合であることはよく知られている。目標sUA値を5.0mg/dL未満とした場合、アロプリノール300mg/日投与では痛風患者の1/4しか達成できず、600mg/日投与ではその割合は78％に増加する。
・痛風治療のガイドラインでは、アロプリノールを低用量（例えば、1日100mg）から開始し、目標値を達成するために必要に応じて2〜5週間ごとに100mgずつ増量することが推奨されている。2つの研究から得られたデータによると、アロプリノールを100mg増量するごとに、sUAはさらに1.0mg/dLまで低下する。
・少量から開始して、漸増する”Start lower、 Go slower”が重要です。
・日本では目標達成（尿酸値 6mg/dl未満）に、おおよそ200-300mg/日必要になり、FDAは最高量800mgとしています。
・G3以上のCKDがあっても、50〜100mgの少量から漸増すれば問題なく使用可能とされます。実際透析患者さんでも300mg/日の使用で難渋していた慢性結節性痛風が改善した症例も経験しています。
Pearl：アロプリノール過敏症症候群（AHS：allopurinol hypersensitivity syndrome）はほとんどがアロプリノール開始後60日以内に発症する
Comment：AHS is an uncommon but potentially fatal treatment compli- cation with approximately 90% of cases occurring within 60 days of allopurinol initiation
・AHSは、紅斑性落屑性発疹（Stevens-Johnson症候群に類似）、発熱、好酸球増多、および肝炎や腎不全などの末端臓器障害の存在を特徴とする。
・アロプリノールの初回投与量が多いこと、腎機能が低下していることとの関連に加え60、AHSは HLA-B∗5801陽性者にかなり多くみられるようである。
フェブキソスタット
キーポイント
・フェブキソスタットはキサンチンオキシダーゼ（XO）の強力な阻害剤で、アロプリノールとは異なる化学構造を持つ。
・フェブキソスタットは、アロプリノールが不耐性や有効性の欠如のために有効でない患者にとって重要な代替薬である。
Pearl：欧米でのフェブキソスタット投与量は40〜120mg/日である
Comment：Febuxostat is available in 40 mg tablets in the United States, in 80 mg tablet doses in the United States and Europe, and 120 mg tablet doses in Europe. Usual dosing ranges from 40 mg to 120 mg daily.
・フェブキソスタットは、米国では40mg錠、米国および欧州では80mg錠、欧州では120mg錠が販売されている。通常の投与量は1日40mg〜120mgである。フェブキソスタットの投与は低用量（1日40mg～80mg）から開始し、2週間後にsUA値が6.0mg/dLを超える場合は高用量（1日80mg～120mg）に増量する。第2相試験では、フェブキソスタット40mg、80mg、120mg/日を投与された患者のsUA値が6.0mg/dL未満となったのは、それぞれ56％、76％、94％であり、プラセボ投与群では0％であった。
・フェブキソスタットは主に肝臓で代謝されるため、腎投与の必要はないかもしれない。
・日本では上限60mg/日となっており、欧米の半分となります。たしかにフェブキソスタット60mg/日でも目標に達しない症例はあります。（実臨床ではアロプリノールに変更して、300mg/日以上でようやく目標に達成したりする症例もあります、、）
・主要評価項目（心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、血行再建術を必要とする不安定狭心症の複合）では差が認められなかったが、大規模無作為化CARES試験では、痛風患者における全死因死亡率および心血管死という事前に規定された副次的評価項目において、フェブキソスタット投与はアロプリノール投与よりも20〜30％リスクが高いことが示された。 11プラセボ群がないこと、脱落率が50％に近いことなどの重要な限界を認識した上で、79CARES試験はフェブキソスタットが生存率を低下させることを示したのではなく、アロプリノールと比較してフェブキソスタットのリスクが高いことを示唆した。
・これは有名なCARES試験です（N Engl J Med 2018;378:1200-10.）。プラセボに比べてフェブキソスタットがリスクを増加させたわけでなく、アロプリノールと比較して、という点は注目です。面白いのは、同じ号のletterに、この差は、フェブリク群が尿酸値を下げすぎた影響ではないか（つまり尿酸値と死亡率にはU字カーブがみられるという既存の報告より：Am J Kidney Dis 2014;64:550-7）というコメントがありました。たしかに5mg/dl未満の割合は、フェブ基礎スタット群で多いようです（表の右下の方）。興味深いです。
尿酸排泄促進薬
キーポイント
・プロベネシド、レシヌラド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロンは、痛風治療において世界中で最もよく使用されている尿毒症治療薬である。（注：レシヌラド、スルフェンピラゾンは日本にはない）
・高尿酸血症を引き起こす最も一般的な病理学的欠陥である尿酸の排泄が不十分な患者では、1日2回または3回の投与が必要となることが多い。
・レシヌラドは強力な尿毒症治療薬で、レシヌラド単独療法は腎毒性のリスクが高いため、XO阻害薬との併用で1日1回投与が承認されている。
・プロベネシドとスルフィンピラゾンは、中等度から重度の腎機能不全がある場合、有効性が制限される可能性がある。
はじめに
・腎における尿酸塩の複雑な処理系が提唱されており、次の4つの要素がある82：(1)ほぼ完全な糸球体濾過、(2)近位での再吸収、(3)尿細管での尿酸塩の分泌、(4)より遠位での2回目の再吸収である。
・尿酸排泄促進薬は、尿酸の分泌後の再吸収を減少させるため、尿酸の排泄を促進し、血中尿酸を減少させる。尿酸排泄促進薬は痛風で最も一般的な生理学的欠陥である尿酸の排泄不足に対処する。尿酸の腎排泄を促進することに加えて、尿酸排泄促進薬はペニシリンを含む他の多くの化合物の尿細管分泌を阻害する可能性がある。
Pearl：ロサルタンはURAT1の阻害を介して尿酸排泄促進作用を有するが、他のアンジオテンシン受容体拮抗薬にはこの作用は認めない
Comment：Along with salicylates, losartan has perhaps been most closely scrutinized for its hypouricemic properties, an effect that is mediated via inhibition of URAT1 and appears to be specific to this angiotensin receptor blocker
・サリチル酸塩は、低用量(例えば、1g/日未満)では活性分泌を抑制し、高用量(4～5g/日以上)では尿酸の再吸収を抑制するという、腎尿酸排泄に対する逆説的な作用を示す。
・ロサルタンは、サリチル酸塩と並んで、おそらく最も精査されている低尿酸血症作用であり、この作用はURAT1の阻害を介して媒介され、このアンジオテンシン受容体拮抗薬に特異的と思われる。 このような "二次的 "高尿酸血症治療薬で達成されるsUA低下の程度は、一般に緩やかである。ロサルタンを50mg/日の降圧用量で使用した場合、平均sUA低下率は9％であった（Am J Hypertens 21(10):1157–1162, 2008）。
・ロサルタンの尿酸降下作用は、高血圧治療で使用されるヒドロクロロチアジドと併用すると無効となることを認識することが重要である。
Pearl：尿酸排泄促進薬は、ULT処方全体の5%未満である
Comment：In a population-based study from the United King- dom, uricosuric therapy accounted for less than 5% of all ULT prescriptions
・プロベネシド、レシヌラド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンは、痛風に伴う高尿酸血症の治療に使用され、尿中尿素排泄量が少ない（24時間尿中尿素排泄量が700mg未満）痛風患者に適応される。プロベネシドはペニシリン療法の補助薬としても承認されており、血漿中濃度を上昇させ、ペニシリンおよび他のペニシリン誘導体の終末半減期を延長する。
・痛風患者の大部分には有効である可能性があるが、尿毒症治療薬はアロプリノールよりもはるかに使用頻度が低く、痛風管理ガイドラインではULTの第二選択薬に指定されている。 1イギリスの集団ベースの研究では、尿毒症治療薬はULT処方全体の5％未満であった。
・尿酸排泄促進薬は、ACRやEULAR推奨では第二選択として位置付けられており、基本的にはXO阻害薬との併用が進められています。尿路結石と高度腎機能障害では使用できません。高尿酸血症の病型分類のなかで、尿酸排泄低下型は6割、尿酸排泄低下型＋腎負荷型は3割とされています。つまり9割には尿酸排泄低下が関与しているのに、処方は少ないようです。。
・確かに高尿酸血症の成り立ちは上記のように分類されますが、XO阻害剤（アロプリノール、フェブキソスタット）は尿酸産生を抑制することで、尿酸排泄低下型（腎排泄・腎外排泄）にも尿酸産生過剰型どちらのタイプにも有効です（PMID: 27423335）。なので、、治療選択の際に細かく分類するメリットはあまりないかもしれません。2nd lineとして尿酸排泄促進薬を検討する際に、ちょっと思い巡らすくらいでいいのかもしれませんね。
ウリカーゼ
ペグロチカーゼ
キーポイント
・ペグロチカーゼは尿酸からアラントインへの変換を促進する。
・ペグロチカーゼの静脈内投与は、sUAの急速かつ顕著な低下と関連しており、このことは全身尿酸値の急速な減少において特に重要であると考えられる。
・ペグロチカーゼの反復投与には、抗原性と薬剤に向けられる免疫反応が大きな制限となる（sUAが6.0mg/dL以上に上昇することで前兆される問題）。
Tips
・哺乳類のウリカーゼを改変したペグロチカーゼは、生物学的非経口投与薬である。
・他の哺乳類種と異なり、ヒトはUAをアラントインに変換する機能的ウリカーゼを合成する能力を失っており、後者は5〜10倍可溶性である。
・日本で使用するウリカーゼは、ラスブリカーゼで、適応病名は「がん化学療法に伴う高尿酸血症」のみです。
・ティラノサウルスもウリカーゼを保有しておらず、痛風に苦しんでいた、という逸話があります。（Nature . 1997 May 22;387(6631):357. ）
最後に各薬剤の大まかな値段
・アロプリノール 100mg 1錠 7.8円
→300mg 1ヶ月 3割負担で210.6円
・フェブキソスタット 10mg 1錠 25.2円 20mg 1錠 46.6円 40mg 1錠 86円
→60mg 1ヶ月3割負担で1,193円
・プロベネシド 250mg 1錠 13.7円
→2g 1ヶ月 3割負担で 986円
・ベンズブロマロン 50mg 1錠 5.9円
→150mg 1ヶ月 3割負担で 159円
・ラスブリカーゼ 1.5mg1V 12290円 7.5mg1V 51084円
→0.2mg/kg 最大7日間 体重50kgで3割負担の場合 1日22,699円 7日間158,893円
というわけで、エビデンスとコストのバランスからもアロプリノールが第一選択というのは妥当なところです。
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？