123 アミロイドーシス Amyloidosis

Takizawa.N.M.D.

2024年7月5日 12:47

Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition

キーポイント

・AA型アミロイドーシスは、慢性炎症や感染症の合併症として発症する後天性のアミロイドーシスである。
・AAアミロイドーシスでは、前駆体タンパク質は血清アミロイドタンパク質（Serum Amyloid A:SAA）であり、肝臓で生成される急性期反応の正常な構成要素である。
・SAAの持続的かつ長期的な上昇は、アミロイド形成のリスクの上昇と関連しており、持続的な炎症を引き起こす疾患は、AAアミロイドーシスを合併する可能性がある。
・AAアミロイドは主に脾臓と腎臓に沈着する。臨床症状は進行性の蛋白尿を主とする腎臓病で、末期腎不全（ESRF）のリスクを伴う。
・全身的な治療は、腎機能をサポートする一般的な手段（例えば、コルヒチンは家族性地中海熱[FMF]で重要な役割を担っており、SAA産生抑制に有効であれば、生涯継続すべきである）とともに、基礎疾患に的を絞るべきである。
・腎移植片内でアミロイドが再発するリスクは約14％あるが、SAA濃度が持続的にコントロールされていれば、ESRFでは腎移植を考慮すべきである。
・将来的には、肝臓でのSAAの産生、あるいは既存のアミロイドの安定性やクリアランスをターゲットにした治療が可能になるかもしれない。

はじめに

・アミロイドーシスは、タンパク質のミスフォールディングと、可溶性であったタンパク質が不溶性のアミロイド線維として細胞外に沈着することを特徴とする、異種の疾患群を表す用語である。これらの沈着物が蓄積すると、組織構造や臓器機能が徐々に破壊される。
・全ての症例において、アミロイド沈着物の構造は極めて均一であり、約10 nmの剛直なフィブリルを特徴とし、安定したβ-プリーツシート構造を形成する。診断のゴールドスタンダードは、組織のコンゴーレッド染色であり、典型的な所見は交差偏光下でのアップルグリーンの複屈折である。

・アミロイド線維を形成するタンパク質の多くは、β2ミクログロブリン、免疫グロブリン軽鎖、トランスサイレチンなど、通常の折りたたみ状態でβ構造を持つか、血清アミロイドAタンパク質を含むアポリポタンパク質など、α-ヘリックス構造からβ-シート構造を形成することができるものである。

β-シート構造　
・アミノ酸が連結したものをペプチドといい、つながっているアミノ酸の数が2個ならジペプチド、3個ならトリペプチド、数個～十数個程度までならオリゴペプチド、それ以上多数ならポリペプチドと呼びます。タンパク質は数百から数千個のアミノ酸がつながったポリペプチドで構成されます。
・ポリペプチド主鎖の間で形成される規則的な構造として、αヘリックス、βシート、βターンがよく見られます。これらをタンパク質の二次構造といいます。二次構造は主に距離が近いアミノ酸同士の水素結合によって形成されます。αヘリックスは主鎖がらせん状に回転した構造です。・βシートは主鎖が平面状に少しジグザグしながら伸びた構造です。

https://idenwatch.com/seikagaku5-3/

Pearl：ヒトでは30種類以上の前駆体タンパク質がアミロイドを形成し、そのうち13種類が全身性アミロイドーシスを引き起こす

comment：More than 30 different precursor proteins form amyloid in humans, of which 13 can cause systemic amyloidosis
・アミロイド線維は組織内に沈着し、臓器内の沈着物の典型的な分布パターンと関連することがある。例えば、フィブリノゲンAα鎖は腎糸球体内で、β2ミクログロブリンは関節内で主に凝集する
・アミロイドーシスの中には、特にAAアミロイドーシスと透析関連β2ミクログロブリン(Aβ2M)アミロイドーシスのように、腎代替療法を受けている患者を中心に減少しているものもある。いずれの場合も、医療の改善を反映している。

AAアミロイドーシス

・AAアミロイドーシスの診断は、嗄声の原因究明のための喉頭生検における喉頭アミロイドーシスのように、罹患臓器の生検で偶発的に発見されることもあれば、他の基礎因識のない患者に蛋白尿がある場合など、臨床的にアミロイドーシスが疑われる場合に行われることもある。
・どちらの場合にも、組織学的検査がアミロイドーシスの診断のゴールドスタンダードであり、組織生検をアニリン染料コンゴーレッドで染色し、交差偏光下で観察したときに、リンゴのような緑色の複屈折によってアミロイド沈着物の存在が証明される。

Myth：組織生検のコンゴーレッド染色が陰性であれば、アミロイドーシスは否定的である

reality：Nevertheless, a negative result does not necessarily rule out amyloidosis, because amyloid deposits can be patchy. Congo red staining is also not a very sensitive test, because it is dependent on an adequate amount of amyloid, correct staining of the tissue, and an adequate observer experience.

・アミロイド沈着は斑状であることもあるので、陰性だからといってアミロイドーシスが否定されるとは限らない。また、コンゴーレッド染色は、アミロイドの量、組織の正しい染色、観察者の経験に左右されるため、あまり感度の高い検査ではない。
・アミロイドーシスと診断されただけでは十分ではない。アミロイド沈着物をサブタイプ分けして、その根底にある前駆体タンパク質を正しく同定し、アミロイドーシスのタイプを細分化する必要がある。

・AAアミロイドーシスは一般的に蛋白尿を呈するため、最もよく生検される臓器は腎臓である。アミロイドーシスの可能性に対する認識が高まり、早期に疑われるようになれば、直腸生検や皮下脂肪吸引などの侵襲性の低いスクリーニング生検の実施率が高まる可能性がある。
・AAアミロイドーシスは慢性炎症の結果として発症し、ほとんどの患者は蛋白尿性腎疾患を呈する。AAアミロイドーシスでは、アミロイド前駆体蛋白は血清アミロイドA蛋白（SAA）であり、これは正常な血清成分である。

アミロイドーシス診療ガイドライン2010

Pearl：SAAは好中球による細菌の取り込みを促進することでオプソニンとして作用し、炎症反応を持続させる樹状細胞の抑制作用をダウンレギュレートすることもできる

comment： SAA can act as an opsonin by promoting bacteria uptake by neutrophils and can also downregulate the inhibitory action of dendritic cells to sustain the inflammatory response.
・SAAは好中球による細菌の取り込みを促進することでオプソニンとして作用し、炎症反応を持続させる樹状細胞の抑制作用をダウンレギュレートすることもできる。このことは、SAAがC反応性タンパク質（CRP）と同様に、炎症と免疫の制御に関与していることを示唆している。
・SAAは主に肝細胞で合成されるが、炎症性サイトカイン、特にTNF、IL-1、IL-6に反応して、マクロファージ、平滑筋細胞、脂肪細胞、内皮細胞でも合成される。健康な人の血漿中SAA濃度の中央値は3mg/Lで、急性期反応では2000mg/Lを超える。正常では、SAAはマクロファージに取り込まれ、リソソームコンパートメントに運ばれ、その後分解される。アミロイドーシス患者では、この経路が破壊され、SAA単量体がタンパク質分解切断を受けてAA線維を形成し、これが組織内に沈着する。

・AA型アミロイドーシスは、英国ではAL型、Aβ 2M型に次いで3番目に多くみられる全身性アミロイドーシスであり、毎年新規症例の約10％を占めている。
・AAアミロイドーシスには、多種多様な慢性炎症性疾患が合併している
・炎症が発症してからアミロイドと診断されるまでの潜伏期間の中央値は約17年であるが、炎症の程度に大きく左右されるため、AA型アミロイドーシスの発症は炎症発症後12ヵ月で生じることもある。 AA型アミロイドーシスは年齢に関係なく発症し、小児にみられるアミロイドーシスの主な型である。

Pearl：AA患者の約28%では、明らかな炎症性の原因が見つからない

comment：In approximately 28% of AA patients, no obvious underlying inflammatory cause can be found.
・先進国では、炎症性関節炎がAAアミロイドーシスの最も一般的な原因であり、患者の5％が発症している。しかし、FMFのような単発性周期性発熱症候群はAAアミロイドーシスのリスクが最も高い。未治療のFMF患者の60％以上がAAアミロイドーシスを発症し、アミロイドは未治療例の25％でTNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）とクリオピリン関連周期性症候群（CAPS）を合併する。
・慢性炎症に対する治療法が改善されるにつれて、AA型アミロイドーシスの起源は、炎症性関節炎から、まれな遺伝性周期性発熱症候群やサイトカイン症候群に関連した病態へとシフトしている可能性がある。
・AA患者の約28％では、明らかな炎症性の原因が見つからない。このような患者では、AAアミロイドーシスの原因が不明とされる前に、未診断の周期性発熱症候群や、縦隔や腸間膜に存在するサイトカイン分泌性のキャッスルマン病が考慮されるべきである。

Pearl：AAアミロイドーシスで最初に侵される臓器は脾臓であるが、通常無症状である

comment：Splenic involvement is seen on SAP scintigraphy almost without exception, suggesting that the spleen is the first organ to be involved, although this is usually asymptomatic.

・AAアミロイドーシスの最も初期の臨床的特徴は、通常、蛋白尿である。末梢の浮腫はしばしば検査を促し、患者の90％以上は糸球体アミロイド沈着による非選択的蛋白尿である。血尿がみられることはまれである。ネフローゼ症候群は患者の50％以上にみられる。腎障害は一般的で、患者の約10％が末期腎不全（ERSD）を呈する。次に多い症状は、肝脾腫や甲状腺腫大などの臓器腫大である。
・脾臓病変はSAPシンチグラフィーでほぼ例外なく認められ、脾臓が最初に侵される臓器であることを示唆しているが、これは通常無症状である。脾破裂は極めてまれであるが、起こりうる。ビリルビンや血清トランスアミナーゼの上昇はほとんど報告されず、肝不全は例外的にまれである。
・心臓病変と神経障害病変は、いずれもAAアミロイドーシスでは極めてまれであり、非常に進行した疾患の特徴である。

1. 骨シンチグラフィー
骨シンチグラフィーは、放射性同位元素（例えば、テクネチウム-99m標識化合物）を使用して骨の代謝活動を可視化する方法です。アミロイドーシスの中でも、特にトランスサイレチンアミロイドーシス（ATTRアミロイドーシス）の診断において有用です。
・99mTc-DPD: 99mテクネチウム標識ジホスホネート（DPD）は、トランスサイレチン関連アミロイドーシスの診断に特に有効です。
・99mTc-PYP: 99mテクネチウム標識ピロリン酸（PYP）は、心アミロイドーシス（特にATTRアミロイドーシス）の検出に使用されます。
・99mTc-HMDP: 99mテクネチウム標識ヒドロキシメチレンジホスホネート（HMDP）は、心アミロイドーシスの診断に利用されることがあります。

2. ヨード標識シンチグラフィー
・123I-SAPシンチグラフィー: 123ヨード標識セラムアミロイドPコンポーネント（SAP）は、全身性アミロイドーシスの診断に使用されます。SAPはアミロイド繊維に特異的に結合するため、全身のアミロイド沈着部位を可視化することができます。

3. フルオロデオキシグルコース（FDG）PET/CT
FDG-PET/CTは、18F標識フルオロデオキシグルコースを使用して、体内の異常なグルコース代謝を可視化する方法です。アミロイドーシスの診断においては、特にAL（免疫グロブリン軽鎖）アミロイドーシスの診断や病変部位の評価に役立ちます。

4. その他の標識化合物
研究段階のものを含め、他の放射性標識化合物もアミロイドーシスの診断に使用されることがあります。例えば、11C-PiB（ピッツバーグ化合物B）PETは、主にアルツハイマー病の診断に使用されますが、アミロイドーシスの診断にも応用されています。

アミロイドーシスの診断において使用されるシンチグラフィー（核医学イメージング）の主な方法について ChatGPTに聞いてみました

・JCS2020 心アミロイドーシスのガイドラインから引用です。https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2020/02/JCS2020_Kitaoka.pdf
Tcピロリン酸シンチグラフィの有用性が強調されています。

全身性軽鎖（AL）アミロイドーシス

・全身性軽鎖アミロイドーシスは、アミロイドーシスの中で最も重篤で最もよく診断される病型であり、未治療のまま放置した場合の生存期間の中央値はわずか12ヵ月である。この疾患は、免疫グロブリン軽鎖を産生するB細胞クローンの合併症である。ALアミロイドーシスは、多発性骨髄腫の全症例の15％、リンパ形質細胞性リンパ増殖性疾患、および単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）の全症例の約5％を含む、形質細胞異常症のいずれにも合併する可能性がある。
・最もよく罹患する臓器は心臓（約70～80％）と腎臓（約60％）である。 ALアミロイドーシスにおける心病変は予後の重要な決定因子であり、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）を引き起こす。腎臓病変はAA型アミロイドーシスと同様に蛋白尿を伴い、ネフローゼ症候群や腎不全に進展することがある。
・ALアミロイドーシスでは滑膜へのアミロイド沈着により関節症が起こることがある。患者には亜急性だが進行性の対称性関節症がみられ、肩、膝、手首、手の小関節が主に侵され、肘や臀部よりも侵される。朝のこわばりがなく、関節の診察で軽度の圧痛しかないことが、アミロイド関連関節症と関節リウマチの鑑別に役立つが、アミロイド結節は診断を混乱させることがある。

・S先生に、「PMRとしてステロイドで治療されていたが全く反応しない、多関節腫脹圧痛・腱付着部炎のあるALアミロイドーシスの症例」を教えていただきました。エコーもがっつり滑膜炎、付着部炎だけど、ひどい滑膜炎の割にCRP≒0だったとのこと。関節液をコンゴーレッド染色してもらい、診断がついたようです。すごい！！、そして診断してみたい。。

Pearl：顎跛行やsicca症状を呈する患者では、アミロイドーシスも鑑別として考慮すべきである

comment：Amyloidosis should also be considered as a differential in patients presenting with jaw claudication or sicca syndrome
・顎跛行やシッカ症候群を呈する患者では、アミロイドーシスも鑑別として考慮すべきである。
・ALアミロイドーシスの限局性皮膚および結節性肺は、シェーグレン症候群を合併することがある。

β2ミクログロブリンアミロイドーシス

・β2ミクログロブリンアミロイドーシスは、長年のESRF患者にみられる病態である。腎不全によりβ2ミクログロブリンの循環血漿中濃度が高くなり、透析では十分に除去されない。β2ミクログロブリンの長期間の上昇は、β2ミクログロブリンアミロイド沈着の素因となる。血液透析を3年間続けると、患者の20〜30％がβ2ミクログロブリンアミロイド沈着を起こすと推定されている。β2ミクログロブリン線維の骨関節沈着が支配的であることから、この病態はリウマチ専門医にとって重要である。透析技術の向上により、この種のアミロイドーシスの発生率は著しく低下している。

野生型トランスサイレチンアミロイドーシス（ATTR）

・前は「老人性全身性アミロイドーシス」と呼ばれていた野生型トランスサイレチンアミロイドーシス（ATTR）は、主に高齢男性において駆出率が保たれた心不全（HFpEF）の原因として診断されることが多くなっている。トランスサイレチンの沈着は、心臓壁、平滑筋、線条筋、脂肪組織、腎乳頭、肺胞壁に起こるが、脾臓や腎糸球体が侵されることはまれである。
・ATTRの臨床症状は主に心臓の沈着によるものである。ATTR患者のかなりの割合がCTSや脊柱管狭窄症も併発しており、リウマチ専門医を受診する可能性があることが示唆される。

遺伝性アミロイドーシス

・家族性アミロイドポリニューロパチーとも呼ばれる遺伝性全身性アミロイドーシスは、常染色体優性遺伝の疾患であり、進行性の末梢神経障害や自律神経障害に加えて、心臓や腎臓などの内臓器官の病変を特徴とする。
・少なくとも9つの遺伝子の変異がこの病態を引き起こす可能性があるが、浸透率は様々であるため、基礎となる変異に基づいて臨床的表現型を確実に予測することはしばしば困難である。リウマチ専門医が注目する遺伝性アミロイドーシスには、蛋白尿を引き起こすもの（AAアミロイドーシスとの鑑別疾患となる）があり、フィブリノゲンα鎖、AApoA1、AApoAIV、ゲルソリンなどが含まれる。

Pearl：心電図は正常のこともあるが、心病変が進行している場合は、電圧が小さく、病的なQ波（偽梗塞パターン）がみられる

comment：Cardiac amyloidosis is instead evaluated by a combination of electrocardiogram (ECG), imaging, and cardiac biomarkers. The ECG may be normal, but in advanced cardiac involvement, small voltages and pathologic Q waves (pseudo-infarct pattern) are seen
・心アミロイドーシスは、心電図（ECG）、画像診断、心臓バイオマーカーを組み合わせて評価する。心電図は正常のこともあるが、心病変が進行している場合は、電圧が小さく、病的なQ波（偽梗塞パターン）がみられる。高血圧や他の左室肥大の原因がない場合、二次元ドップラー心エコー図で平均左室壁厚が12mmを超えると、心病変を示唆する。

Myth：心臓MRIにおける心内膜下の後期ガドリニウム増強の所見は、心アミロイドーシスに特異的である

reality：Cardiac MRI (CMR) is recognized as a useful tool in detecting patients with early
cardiac involvement with the finding of subendocardium late gadolinium enhancement62; however, AA patient often have renal impairment, and CMR is relatively contraindicated with
an eGFR <30 mL/min. In addition the cardiac appearances associated with uremia are often difficult to distinguish from cardiac amyloidosis, even by CMR.
・心臓MRI（CMR）は、心内膜下の後期ガドリニウム増強の所見により、早期の心病変を有する患者を検出する有用な手段と認識されている；しかしながら、AA患者はしばしば腎障害を有しており、eGFR＜30mL/minではCMRは比較的禁忌である。
・さらに、尿毒症に伴う心臓の外観は、CMRでも心アミロイドーシスとの鑑別が困難なことが多い。
・とはいえ、AAアミロイドーシスにおける心病変はまれである。

AAアミロイドーシスの治療

・目標はSAA/CRP値を生化学的に正常化することである。
・AAアミロイドーシス患者の約40％が腎代替療法（RRT）を必要とし、透析までの期間の中央値は78ヵ月である。

Pearl：コルヒチン治療は、原因不明のAAアミロイドーシスに対して試行されることがある

comment：Colchicine treatment is sometimes trialed in AA amyloidosis patients with an unknown underlying etiology with monitoring of SAA levels.
・FMFでは、コルヒチンはAAアミロイドーシスの発症予防として0.6〜1.2mg/日の用量で広く使用されている。コルヒチンの長期使用は、AAアミロイドーシスを有するすべてのFMF患者に使用されるべきである；しかし、急性発作にはコルヒチンの役割はない。必要な低用量は、下痢を除けば、一般に忍容性が高い。妊娠中や授乳中でも安全に使用できる。
・コルヒチン治療は、SAA値をモニターしながら、原因不明のAAアミロイドーシス患者に試行されることもある。

・抗IL-6レセプター抗体であるトシリズマブをAAアミロイドーシスの治療に使用することで、SAAレベルの低下においてTNF阻害剤よりも有効であるというエビデンスが得られている。リツキシマブやアバタセプトのような他の生物学的製剤の使用に関するエビデンスは限られている。抗サイトカイン療法は、遺伝性の自己炎症性疾患にも有効である。現在までのところ、IL-1受容体拮抗薬かIL-1βに対するモノクローナル抗体による治療が、疾患活動性とそれに伴うアミロイドーシスの抑制に有効であったという報告が多い。 FMFやTRAPSを合併したアミロイドーシス患者に対して、トシリズマブ（IL-6受容体遮断薬）が有効であったという報告があるが、抗TNF薬の効果は低いようである。

・トランスサイレチンアミロイドーシスの治療薬として、タファミジス、パチチシランといった薬剤が使用可能となっています。注目されている領域です。

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