65 免疫抑制剤 Immunosuppressive Drugs

Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition

キーポイント

・免疫抑制剤は、炎症性リウマチ疾患、特に全身性自己免疫疾患の管理において、効果的な寛解導入・維持剤である。
・最も一般的に使用されている免疫抑制剤には、細胞賦活剤（例えば、シクロホスファミドやアザチオプリン）、ミコフェノール酸モフェチル、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリンやタクロリムス）があり、それぞれ独自の作用機序と毒性プロファイルを持っている。ミコフェノール酸モフェチルは、その比較的良好なリスク・ベネフィット・プロファイルから、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、全身性硬化症、筋炎関連間質性肺疾患の管理における中心的薬剤となっている。
・免疫抑制剤の長期使用は、細菌、ウイルス、真菌感染のリスク上昇と関連しており、予防接種に対する反応も低下する。

はじめに

・免疫抑制剤は、免疫系、特にTリンパ球とBリンパ球を機能的、あるいは数的に減弱させる様々な種類の薬剤から構成されるが（表）、自己免疫疾患における免疫調節の根本的な不均衡を永久的に是正するものではない。
・そのため、これらの薬剤は治癒の可能性はないが、寛解導入や特定のリウマチ性疾患症状のコントロールには有効であり、リウマチ性疾患、特に全身性自己免疫疾患の管理における基幹薬剤であり続けている。
・薬剤特有の毒性を除けば、免疫抑制治療の主なリスクは感染症である。有効な感染症のバイオマーカーがないため、免疫抑制剤を長期間使用する患者のモニタリングには、臨床的判断と経験が不可欠である。
・予防接種は一般的に効果が低いが、免疫抑制剤による治療を受けている患者には年1回のインフルエンザワクチン接種が推奨される。肺炎球菌ワクチン接種と帯状疱疹ワクチン接種も、(各国間の)ガイドラインに従って、患者を選んで検討すべきである。

免疫抑制剤の作用機序

免疫抑制剤の作用機序（Firestein and Kelley より）

シクロホスファミド

Pearl：アルキル化剤であるシクロホスファミドの細胞毒性はDNA架橋の量と相関するが、細胞毒性と免疫抑制作用との関係は不明である。

comment：The cytotoxicity of alkylating agents correlates with the amount of DNA cross-linking, but the relationship between cytotoxicity and immunosuppressive effects is unclear.  
・シクロホスファミドは、アルキルラジカルをDNAに置換して細胞死をもたらすアルキル化剤の一種に属する。シクロホスファミドは、このような治療を必要とするほとんどのリウマチ性疾患に対して選択されるアルキル化剤である。
・シクロホスファミドは求核塩基をアルキル化し、DNAやDNAタンパク質の架橋、DNAの切断を引き起こし、結果としてDNA合成の低下やアポトーシスを引き起こす。
・アルキル化剤の細胞毒性はDNA架橋の量と相関するが、細胞毒性と免疫抑制作用との関係は不明である。
・シクロホスファミドの免疫抑制作用には、Tリンパ球やBリンパ球の減少、リンパ球増殖の低下、抗体産生の低下、新しい抗原に対する遅延型過敏症の抑制と既存の遅延型過敏症の相対的維持などがある。 

・つまり副作用が増えるほど、（免疫抑制）作用も強くなるはず、というわけではありません。
・実臨床では、nadir（エンドキサン投与後10-14日で白血球数、好中球数が低下すること）のタイミングで、白血球数や好中球数が保たれている場合、次の投与量を必ずしも増量する必要はありません。ただし、UpToDateをみてみると、『総白血球（WBC）の直前値が3500個/microLを超え、ANCが1500個/microLを超え、患者が改善していない場合は、次回の点滴時のシクロホスファミドの投与量を0.25g/m2体表面積増やすことができる』ということになっています。なんやかんやであと一歩のときは、EBM(evidence based medicine）よりexperience based medicineのほうが役にたつこともあります。

Myth：シクロホスファミドは経口投与よりも静脈内投与のほうが血中濃度が上昇しやすい

Reality：Oral and intravenous (IV) administration of cyclophosphamide results in similar plasma concentrations. 
・シクロホスファミドの経口および静脈内投与により、血漿中濃度は同程度となる。
・シクロホスファミドの血漿中濃度のピークは経口投与の1時間後である。
・初期の臨床試験結果では経口投与の優位性が示唆されたが、その後の臨床試験データでは、有効性は同等であるが、血液毒性は静脈内投与の方がわずかに少ないことが指摘されている。
・ニューモシスチス・ジロヴェシ肺炎のリスクは寛解導入期に最も高く、シクロホスファミドの静注レジメンよりも経口レジメンの方が高い。

Pearl：シクロホスファミドは肝障害では減量不要、腎障害では減量をする

Comment：Although the half-life of cyclophosphamide is increased to 12 hours in patients with liver failure compared with 8 hours in control subjects, toxicity is not increased, suggesting that exposure to cytotoxic metabolites is not increased and dose modification in liver disease is generally not required.
In clinical practice, initial cyclo- phosphamide doses are therefore decreased by approximately 30% in patients with moderate to severe renal impairment.
・シクロホスファミドの半減期は、対照被験者では8時間であるのに対し、肝不全患者では12時間に延長するが、毒性は増加しないことから、細胞毒性代謝産物への曝露は増加せず、肝疾患における用量の変更は一般に必要ないことが示唆される
・臨床現場では、中等度から重度の腎障害を有する患者では、シクロホスファミドの初回投与量を約30％減量し、その後の投与量は臨床反応と白血球数への影響に応じて漸増する。シクロホスファミドは透析によって除去されるため、透析後に投与するか、シクロホスファミド投与翌日から透析を開始することもできる。

・膠原病の重症病態（肺腎症候群でGBM抗体病かAAVかわからないときや、NPSLEでひどい状態とか）で、血漿交換と免疫抑制剤のタイミングっていつも悩みますが、血漿交換自体は2~3時間で終わるので、基本的に待てなければステロイドだけ入れておいて、血漿交換して、その後シクロホスファミドを投与、ってやっています。

ループス腎炎治療プロトコル

ループス腎炎治療プロトコール

Pearl：シクロホスファミドは長期使用により、骨髄抑制作用に対する感受性が上昇し、通常、投与量を経時的に減少させる必要がある

Comment：With long-term use, sensitivity to the myelosuppressive effects of cyclophosphamide is increased, and doses usually need to be decreased over time.
・シクロホスファミドの単回静脈内投与後、白血球数がnadirになるおおよその期間はそれぞれ8～14日および21日である。 白血球数のnadirは、1g/m 2（約25mg/kg）投与で約3000個/mm 3、1.5g/m 2投与で1500個/mm 3である。長期使用により、シクロホスファミドの骨髄抑制作用に対する感受性が上昇し、通常、投与量を経時的に減少させる必要がある。
・nadirに応じて、次回のシクロホスファミドの投与量を調整します（Ann Rheum Dis . 2012 Jun;71(6):955-60.）

Myth：シクロホスファミドパルス静注療法も、経口レジメと同等の悪性腫瘍リスクがある

Reality：Few malignancies have been reported in patients treated with pulse IV cyclophosphamide regimens. Current data do not allow quantification of the long-term risk of malig- nancy associated with pulse IV cyclophosphamide treatment, but it is likely to be substantially smaller than that associated with oral regimens.
・シクロホスファミドのパルス静注レジメンで治療された患者で報告された悪性腫瘍はほとんどない。現在のデータでは、シクロホスファミドのパルス静注療法に関連する悪性腫瘍の長期リスクを定量化することはできないが、経口レジメンに関連するリスクよりもかなり小さいと思われる。
・膀胱癌のリスクは31倍（95％信頼区間[CI]、13倍から65倍）に増加し、シクロホスファミドは悪性腫瘍（膀胱癌以外）のリスクを2倍から4倍に増加させる
・悪性腫瘍のリスクはシクロホスファミドの累積投与量とともに増加し、80g以上のシクロホスファミドを投与された患者の53％に悪性腫瘍が発生した。
・シクロホスファミドの経口投与は、アクロレインの尿中濃度を希釈し、膀胱がアクロレインにさらされる時間を最小限にするため、患者に水分を十分に摂取させ、頻繁に膀胱を空にして、午前中に単回投与するのが最適である。

・シクロホスファミドの悪性腫瘍リスクはよく耳にしますが、パルス静注レジメンで寛解導入のみに使用し、累積投与量を減らせば、リスクは結構減らせそうです。
・クリーブランドクリニックで血管炎専門でお仕事されていた先生は、「実際はほとんどの血管炎患者が外来で治療するから、経口投与で治療が多かった」とおっしゃってました。医療体制が異なると、実際のプラクティスもだいぶ違うようです。

Pearl：シクロホスファミドのパルス静注療法中に蕁麻疹、アナフィラキシーをみたら膀胱保護剤のメスナを疑う

Comment：Unusual hypersensitivity reactions include urticaria and ana- phylaxis, although the bladder protectant mesna is a more likely cause of allergic responses in patients receiving both drugs.
・珍しい過敏反応としては、蕁麻疹やアナフィラキシーがあるが、両薬剤を投与されている患者では、膀胱保護剤のメスナがアレルギー反応の原因である可能性が高い。

・リツキシマブやインフリキシマブといったモノクローナル抗体製剤のinfusion reactionはしばしば経験しますが、確かにシクロホスファミドパルスでは経験はありません。稀だし、かつメスナの方が可能性が高いということ、知りませんでした。

アザチオプリン

作用メカニズム

・アザチオプリンはヌクレオチドの合成を阻害してリンパ球の増殖を抑制する
・免疫抑制には白血球減少は不必要である。アザチオプリンは循環リンパ球数を減少させ、リンパ球増殖を抑制し、抗体産生を阻害し、単球産生を阻害し、ナチュラルキラー細胞活性を抑制し、細胞媒介性免疫および体液性免疫を阻害する。

アザチオプリンの代謝

アザチオプリンは、グルタチオン S-トランスフェラーゼと 非酵素的機序により、酵素的にメルカプトプリン（6-MP）に変換される。キサンチンオキシダーゼとチオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）は、6-MPを不活性代謝物の6-メチルチオウリン酸と6-メチルメルカプトプリンに代謝する。ヒポキサンチン-グアニン-ホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）は、6-MPを活性で細胞毒性のあるチオプリンヌクレオチドに代謝する。

・TPMT活性が低いか、アロプリノールなどの薬物によってキサンチンオキシダーゼが阻害されると、アザチオプリンやメルカプトプリン投与後の解毒作用が低下し、細胞毒性代謝物の生成が増加する。

TPMT活性とNUDT15遺伝子（日消誌 2020；117：195-207）

・日本人は全般に TPMT の活性が低く、さらに IBD の多くの症 例で使用されるメサラジン製剤が TPMT 活性を抑制することから、欧米人に比べてチオプリン の服用量は低く設定されている．
・日本人では，TPMT 遺伝子多型自体はまれで，変異があっても副作用 の頻度が大きく変わらないことが報告されている ため，TPMT 以外のチオプリン代謝に関わ る何かしらの経路が日本人の重篤な副作用の原因 と考えられ，候補となる遺伝子の解析が進められてきた

・2015 年には ALL の分野から人種横断的な GWAS が行われ，NUDT15 と TPMT が 6-MP の 耐用量と相関するという報告がなされた

Figure 1. チオプリンの代謝経路（文献 1）をもとに一部改変）：アザチオプリンおよび 6-MP はさまざまな代謝酵素によ る代謝を受けながら，最終的に 6-T（d）GTP による DNA/RNA 合成阻害作用によって免疫調節機能を発現している． NUDT15 は、その 6-T（d）GTP を脱リン酸化する機能があり、いわばチオプリンの作用について、最後のブレーキ役を果たす．

NUDT15コドン139遺伝子型検査結果別のチオプリン初期治療量

・NUDT15 遺伝子多型検査が 2019 年 2 月 1 日付で日本で保険適応となりました。欧米ではTPMT遺伝子型（または酵素活性）を測定してからアザチオプリンの投与量を調整しますが、日本では低活性TPMT遺伝子型を持つ人はほとんどいません。なので、NUDT15遺伝子多型検査を行うのみでよいわけです。

Pearl：アザアチオプリンとアロプリノール併用による薬物相互作用は、リウマチ膠原病領域における最も重要で致命的となるものの一つである

Comment：One of the most important and potentially fatal drug interactions in rheumatology is the ability of allopurinol to dramatically increase the cytotoxic effects of azathioprine through inhibi- tion of xanthine oxidase–mediated inactivation of mercaptopurine. 
・リウマチにおける最も重要で致命的な薬物相互作用のひとつは、キサンチンオキシダーゼを介したメルカプトプリンの不活性化を阻害することにより、アザチオプリンの細胞毒性作用を劇的に増大させるアロプリノールの能力である。 
・アザチオプリン投与中の患者における高尿酸血症および痛風の治療には、さまざまな戦略が用いられているが、これは移植後によくみられる臨床的問題である。アロプリノールも投与されている患者では、アザチオプリンの投与量を少なくとも3分の2に減らすことが提唱されている。しかし、75％の減量後も骨髄抑制が起こる可能性があるため、慎重なモニタリングが必要である。
・アザチオプリンとスルファサラジン、ガンシクロビル、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルバマゼピン、コトリモキサゾール、クロザピンなどの他の薬剤との併用も、骨髄抑制のリスクを高める可能性がある。

・添付文書上は、アロプリノールは併用注意、フェブキソスタットとトピロキソスタットは併用禁忌となっています。実際は3剤とも併用禁忌と考えておくほうが安全だと思います。

ミコフェノール酸モフェチル

作用メカニズム

・MPAは、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼを可逆的に阻害する。イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼは、グアノシンプリンのデノボ合成に不可欠な酵素である。リンパ球は、他の多くの細胞とは対照的に、デノボプリン合成経路に決定的に依存しており、骨髄毒性を伴わずにB細胞やT細胞の増殖を可逆的に阻害できることから、MPAの比較的選択的な標的である。
・MPAは、グアニン合成の低下、DNA合成の低下、リンパ球増殖の低下、マイクロRNA発現の変化、抗体産生の低下をもたらす。MPAはまた、線維芽細胞、内皮細胞、および動脈平滑筋細胞の増殖を阻害し、コラーゲン、細胞外マトリックスタンパク質、および平滑筋アクチンの沈着と収縮を妨げる。

Pearl：MMFはループス腎炎のみならず、ANCA関連血管炎の寛解導入、寛解維持としても有効である

Comment：In a systematic review of four trials involving 618 patients, MMF was not superior to cyclophosphamide for renal remission, and there was no significant difference for adverse events (infections, leukopenia, gastrointestinal symptoms, herpes zoster, end-stage renal disease, and death) except for a lower incidence of alopecia and amenorrhea with the use of MMF compared with cyclo- phosphamide.97 Notwithstanding its appeal as a safer alternative to cyclophosphamide for remission induction therapy of lupus nephritis, MMF is most commonly used for maintenance therapy of lupus nephritis. 
A network meta-analysis of 53 randomized trials of cyclophosphamide, calcineurin-inhibitors, and MMF, involv- ing 4222 patients with proliferative lupus nephritis, provided no conclusive evidence as to the best induction therapy but did confirm MMF was the most effective maintenance therapy.102 MMF is an alternative remission induction agent for patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis and evidence of low disease activity and who are not at risk of experiencing organ damage. 
・618人の患者を対象とした4つの試験の系統的レビューでは、MMFはシクロホスファミドよりも腎寛解に優れておらず、有害事象（感染症、白血球減少、消化器症状、帯状疱疹、末期腎不全、死亡）についても、シクロホスファミドと比較してMMFを使用した方が脱毛症と無月経の発生率が低いことを除いて、有意差は認められなかった。 MMFはループス腎炎の寛解導入療法においてシクロホスファミドに代わるより安全な治療薬であるにもかかわらず、ループス腎炎の維持療法に最も一般的に使用されている。
・増殖性ループス腎炎患者4222人を対象としたシクロホスファミド、カルシニューリン阻害剤、MMFの無作為化試験53件のネットワークメタ解析では、最良の導入療法に関する決定的な証拠は得られなかったが、MMFが最も効果的な維持療法であることが確認された。 MMFは、抗好中球細胞質抗体関連血管炎で、疾患活動性が低く、臓器障害のリスクがない患者に対する代替寛解導入療法である。

・なので、現在我々がMMFを第一選択で使用するのは、活動性のループス腎炎の寛解導入・寛解維持です。軽症AAVの寛解導入（＋寛解維持）、強皮症関連間質性肺炎、PM/DM関連間質性肺炎、あたりにも検討はできますが、保険適応の問題があります。

Myth：妊娠前のループス腎炎患者がMMFからアザチオプリンに変更すると高率で再燃する

Reality：Switching from MMF to azathioprine in 19 patients with SLE did not result in deterioration of global disease activity, and another study in 54 patients with SLE who had quiescent lupus nephritis showed that replacing MMF with azathioprine rarely leads to renal flares, and pregnancy outcomes were favorable. 
・ミコフェノール酸は妊娠中に使用すると流産や先天奇形に関連するため、妊娠を希望する女性は可能な限り避けるべきである。
・19人のSLE患者でMMFからアザチオプリンに切り替えても、全体的な疾患活動性の悪化はみられなかった。また、休止期ループス腎炎をもつ54人のSLE患者を対象とした別の研究では、MMFからアザチオプリンに切り替えても、腎フレアーはほとんどみられず、妊娠転帰も良好だった。

シクロスポリンとタクロリムス

作用メカニズム

・カルシニューリン阻害薬は、 イムノフィリンとして 知られる細胞質結合タンパク質の グループの一つであるシクロフィリンと複合体を形成することにより、 IL-2やその他の サイトカインの産生を阻害し、リンパ球の増殖を抑える。 この複合体はセリン/スレオニンホスファターゼであるカルシニューリンと結合し、これを阻害する。カルシニュ ーリンホスファターゼ活性の阻害は、活性化T細胞核因子(NFAT)の細胞質から核へ の転座を妨げるが、この転座はIL-2などのサイトカイン遺伝子の転写と T細胞の活性化に必要である 

T細胞活性化の段階

T細胞活性化の段階。免疫抑制剤の標的は複数ある。T細胞レセプターの刺激はカルシニューリンの活性化をもたらすが、この過程はシクロスポリン（CyA）やタクロリムスによって阻害される。カルシニューリンは活性化T細胞核因子（NFAT）を脱リン酸化し、核内に侵入してIL-2プロモーターに結合することを可能にする。グルココルチコイドは、リンパ球や抗原提示細胞におけるサイトカイン遺伝子の転写を、いくつかのメカニズムによって阻害する。T細胞のIL-2遺伝子転写を最適化し、T細胞のアネルギーを防ぎ、T細胞のアポトーシスを抑制するには、共刺激シグナルが必要である。IL-2レセプターの刺激により、細胞は細胞周期に入り増殖する。この段階は、IL-2レセプター抗体や、IL-2レセプターのライゲーションによって誘導されるセカンドメッセンジャーシグナルを阻害するシロリムスによってブロックされる。細胞周期に入った後、アザチオプリンとミコフェノール酸モフェチル（MMF）はプリン合成を阻害することによりDNA複製を阻害する。

Myth：腎不全患者では排泄が低下するため、シクロスポリンとタクロリムスの投与は避けるべきである

Reality：Cyclosporine and tacrolimus elimination is not altered in renal failure125; however, because of their nephrotoxicity, cyclosporine and tacrolimus are avoided in patients with impaired renal function. Liver disease impairs the excretion of cyclosporine and tacrolimus metabolites.
シクロスポリンとタクロリムスの排泄は、腎不全では変化しない； しかし、腎毒性があるため、腎機能が低下している患者ではシクロスポリンとタクロリムスの投与は避ける。肝疾患はシクロスポリンとタクロリムスの代謝物の排泄を阻害する。

シクロスポリンとの臨床的に重要な薬物相互作用

aシクロスポリンとの相互作用のほとんどは、タクロリムスにも当てはまると思われる。
bアムロジピンがシクロスポリン濃度を上昇させるか否かについては、相反するデータがある。

Pearl：高血圧はシクロスポリンによる治療を受けている自己免疫疾患患者の約20％にみられる。

Comment：Hypertension occurs in approximately 20% of patients with auto- immune disease who receive treatment with cyclosporine. The magnitude of increase in blood pressure (BP) is usually mild but clinically significant because it increases the risk of stroke, myo- cardial infarction, heart failure, and other adverse cardiovascular events associated with elevated BP. 
・高血圧はシクロスポリンによる治療を受けている自己免疫疾患患者の約20％にみられる。血圧（BP）上昇の程度は通常軽度であるが、脳卒中、心筋梗塞、心不全、およびBP上昇に関連するその他の有害な心血管イベントのリスクを高めるため、臨床的に重要である
・シクロスポリンは肝酵素、カリウム、尿酸、脂質濃度を上昇させ、マグネシウム濃度を低下させる可能性があるため、これらの酵素や濃度を治療開始前、時には治療開始後に測定することが賢明である。
・治療開始前に、少なくとも2回、できればそれ以上、最近の正常な血圧と血清クレアチニンの測定を行うべきである。