127 異常ヘモグロビン症のリウマチ症状 Rheumatic Manifestations of Hemoglobinopathies
Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition
キーポイント
・異常ヘモグロビン症は、グロビン遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患である。
・サラセミアは、グロビン鎖合成における遺伝性の欠陥であり、低色素症および小赤血球症を引き起こす。
・サラセミアにおける骨格の変化は、皮質の菲薄化、骨粗鬆症、および脊椎の圧迫骨折を引き起こす可能性がある。
・鎌状赤血球症は、鎌状赤血球ヘモグロビンのホモ接合遺伝子によって引き起こされる単一遺伝子疾患である。
・骨の血管閉塞性クリーゼは鎌状赤血球症の患者に発生し、典型的には長骨の骨梗塞部位に激しい痛みを引き起こす。
・発熱と関節痛を呈する鎌状赤血球症患者の場合、化膿性関節炎の疑いは高くなる。
・高尿酸血症は鎌状赤血球症やサラセミアの患者に見られることがあるが、痛風はまれである。
はじめに
・ヘモグロビン (Hb) は、2 対の α-グロビンと 2 つの非 α-グロビン ポリペプチド鎖からなる四量体構造を持ち、それぞれがヘム基と結合している。これらの鎖の相互作用により、Hb 分子の四次構造と正常な機能が実現する。Hb の基本的な役割は酸素の輸送である。
・異常ヘモグロビン症は、グロビン遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患である。ヘモグロビンの異常により、赤血球の形状、変形性、粘性が変化することがある。約1000の変異が報告されているが、そのほとんどは臨床的な疾患とは関連がない 。
・鎌状赤血球症やサラセミア症候群を引き起こす遺伝子変異は、筋骨格系に関係する疾患を引き起こすことが多く、この章で説明する。
Pearl： サラセミア という用語は 、ギリシャ語で「血液中の海（地中海）」を意味する言葉に由来し、イタリアとギリシャの人々の貧血を説明するために使用されていた
comment：The term thalassemia is derived from a Greek term that roughly means “the sea (Mediterranean) in the blood” and was used to describe anemias in people from Italy and Greece. The term is now used to refer to inherited defects in globin chain biosynthesis
・現在、この用語はグロビン鎖の生合成における遺伝的欠陥を指すために使用される。 個々の症候群は、合成が悪影響を受けるグロビン鎖に応じて命名される。たとえば、α-サラセミアの患者ではα-グロビン鎖が欠落しているか減少している。β-サラセミアの患者ではβ-グロビン鎖が欠落しているか減少している。δβ-サラセミアの患者ではδ-およびβ-グロビン鎖が欠落しているか減少している。
・1925年にアメリカの小児科医トーマス・クーリー（Thomas Cooley）とペルシア人医師のエリス・バンザック（Elliot Bensalk）が地中海沿岸地域の子供たちに見られる貧血の一種を記載したことから始まります。クーリーはこれを「地中海貧血（Mediterranean anemia）」と呼びましたが、後に「サラセミア」として知られるようになりました。
Pearl：「サラセミア ベルト」は、地中海からアラビア半島を横切り、トルコ、イラン、インドを経て東南アジアと中国南部にまで広がっている
comment：The “thalassemia belt” extends from the Mediterranean across the Arabian Peninsula and through Turkey, Iran, and India to southeastern Asia and southern China
・サラセミアは、事実上あらゆる民族や地理的場所でみられるが、地中海沿岸地域、およびアジアとアフリカの熱帯または亜熱帯地域で最もよく見られる。「サラセミア ベルト」は、地中海からアラビア半島を横切り、トルコ、イラン、インドを経て東南アジアと中国南部にまで広がっている。これらの地域でのサラセミアの有病率は 2.5% から 15%である。
・日本におけるサラセミアの頻度は0.1%程度で、九州や西日本に多いとされています（難病情報センターHPより）
Pearl：サラセミア ヘテロ接合体を有する人のマラリア感染は、症状が軽度ですむ
comment：Malaria infection in thalassemia heterozy- gotes results in milder disease and confers a selective advantage on reproductive fitness.
・鎌状赤血球貧血と同様に、サラセミアは風土病性マラリアの影響を受ける地域で最もよく見られる。サラセミア ヘテロ接合体のマラリア感染は、症状が軽度で、生殖適応度に選択的優位性をもたらす。サラセミアの遺伝子頻度は固定化しており、何世紀にもわたってマラリアにさらされてきた集団では高くなっている。
・サラセミア患者でマラリアが重症になりづらいメカニズムは以下のように考えられています。
1. 赤血球の寿命の短縮：サラセミア患者の赤血球は形態や機能に異常があり、通常の赤血球よりも寿命が短いです。マラリア原虫は赤血球内で増殖するため、赤血球の寿命が短いと原虫が十分に増殖する前に赤血球が破壊される可能性が高くなります。
2. 赤血球の構造の変化：サラセミア患者の赤血球は形態が変化しているため、マラリア原虫が効率的に侵入しにくくなっていると考えられます。特に、βサラセミアではヘモグロビンの不均衡が生じ、これが赤血球の構造に影響を与えます。
3. 免疫反応の強化：サラセミア患者では、しばしば脾臓が肥大し、脾臓の機能が活発になることがあります。脾臓は血液を浄化し、異常な赤血球や感染細胞を除去する役割を持つため、これがマラリア原虫の除去を助ける可能性があります。
Pearl：鎌状赤血球症患者の鎌状ヘモグロビン（Hb S）は、酸素を放出すると、他のHb Sと結合して硬い棒状となり、赤血球を歪んだ狭い三日月型に曲げることで、独特な鎌状赤血球を形成する
comment：HbS is capable of carrying oxygen, but once the oxygen is released, the Hb joins with other Hb S molecules to form rigid rods that bend the normally flexible, disk-shaped red blood cells into distorted narrow crescents.
・鎌状赤血球貧血は、鎌状ヘモグロビン（Hb S）のホモ接合遺伝によって引き起こされる単一遺伝子疾患である。
・HbS は酸素を運ぶことができるが、酸素が放出されると、Hb は他の Hb S 分子と結合して硬い棒状になり、通常は柔軟で円盤状の赤血球を歪んだ狭い三日月形に曲げる。鎌状赤血球は、血管壁や他の血球に付着して血流を妨げる。
・黒人アメリカ人の約 10% はヘテロ接合体であり、片方の親から鎌状グロビン遺伝子を、もう一方の親から正常遺伝子を受け継いでおり、鎌状赤血球形質を持っている。著しい脱水症や低酸素症に陥らない限り、臨床的に重大な問題は発生しない。
・鎌状赤血球形質を持つ両親の子供の 4 分の 1 はホモ接合体で、赤血球には主に Hb S が含まれ、Hb A は含まれない。これらの患者は重度の溶血性貧血と血管閉塞の発作を起こし、急性の疼痛発作と進行性臓器障害を引き起こす。
・鎌状赤血球症（Hb S症）は、本来日本には存在しません（小児慢性特定疾病情報センターHPより）
・鎌状赤血球症におけるホモ接合、ヘテロ接合について復習です。
1. ホモ接合（SS）：両方の親から鎌状赤血球症のアレル（S）を受け継いだ場合、個体はホモ接合であり、鎌状赤血球症を発症します。
2. ヘテロ接合（AS）：1つの親から鎌状赤血球症のアレル（S）、もう1つの親から正常なヘモグロビンのアレル（A）を受け継いだ場合、個体はヘテロ接合であり、通常は病気を発症しませんが、鎌状赤血球形質（キャリア）を持ちます。
Myth：鎌状赤血球患者では、脾梗塞の結果、成人になって脾機能が失われる
reality：Repeated splenic infarctions in childhood result in “autosplenectomy” and loss of splenic function by age 6 to 8 years in approximately one-half of patients
・鎌状赤血球症の特徴は血管閉塞性疼痛発作であり、これは最も一般的な臨床症状だが、個人によって発生頻度が異なる。鎌状赤血球、好中球、内皮細胞、血漿因子の複雑な相互作用によって生じる。その結果、組織が低酸素状態になり、組織が死滅して痛みが生じる。脱水、感染症、寒冷気候によって発作が誘発されることもあるが、半数の症例では誘発因子が見つからない。
・小児期に脾臓梗塞を繰り返すと、患者の約半数が 6〜 8 歳までに「自家脾臓摘出」に至り、脾臓機能が失われる。
Pearl：鎌状赤血球症患者では、急性腹症に類似する腹痛を呈することがある
comment：Abdominal pain may mimic acute abdomen of other causes.
・鎌状赤血球症患者における骨の障害は、急性過程と慢性症状の両方において、この疾患の最も一般的な臨床症状である。すべての患者は、通常、乳児期後期に始まり、生涯にわたって続く、痛みを伴う血管閉塞発作を経験する。
・患者は、通常、胸部、腰部、四肢の痛みを訴える。（虚血による）腹痛は、他の原因による急性腹症に類似することがある。感染がなくても、発熱がみられることがある。微小血管閉塞はどの臓器でも発生する可能性があるが、骨髄などの血流が少ない組織でよく発生し、Hb S の脱酸素化と重合により、骨血栓症、梗塞、壊死が起こる。
・梗塞が椎体に及ぶと、椎体の崩壊や魚の口のような変形が生じる可能性がある。 骨梗塞はどの骨でも発生する可能性があるが、長骨に起こりやすい傾向がある。最も一般的な部位は、脛骨/腓骨 (30%)、大腿骨 (25%)、橈骨、尺骨、上腕骨 (21%) である。
Pearl：1〜2歳から7歳未満の幼児では、手足の小さな骨の骨髄に血管閉塞が現れ、指炎が発生する
comment：In young children, in the range of 1 to 2 years of age and younger than 7 years, vaso-occlusion manifests in the bone marrow of the small bones of the hands and feet and dactylitis occurs
・1〜2歳から7歳未満の幼児では、手足の小さな骨の骨髄に血管閉塞が現れ、指炎が発生する。骨髄、髄質骨梁、皮質骨の内層に広範囲の梗塞が起こるため、患者は 1 本以上の指に痛みを伴う腫れが生じる ( 図 127.2 )。続いて骨膜下の新しい骨が形成され、2 週間以内に症状が治まると、レントゲン写真では罹患した指が「虫食い」のような外観になる ( 図 127.3 )。まれに、骨端線が侵されると早期癒合や指の短縮が起こる。
・鎌状赤血球症の患者は、骨髄炎などの感染症のリスクが高くなる。特に、機能的な脾臓組織の喪失に起因すると考えられる莢膜細菌による骨髄炎が一般的である。骨髄炎の最も一般的な原因は サルモネラ菌で 、次いで 黄色ブドウ球菌 、グラム陰性腸内細菌が続く。 腸内細菌由来の感染症の頻度に関する提案された説明の 1 つは、腸の微小梗塞につながる血管内鎌状化である。
memo：液性免疫が低下したときに注意する微生物（つまり、脾機能低下の際）
S：Streptococcus pneumoniae（肺炎球菌）
N：Neiserria meningitidis（髄膜炎菌）
K：Klebsiella pneumoniae（クレブシエラ）
H：Haemophilus influenzae（インフルエンザ桿菌）
S：Salmonella typhi（腸チフス菌）
C：Capnocytophaga canimorsus（カプノサイトファーガ・カニモルサス）/Cryptococcus neoformans（クリプトコッカス・ネオフォルマンス）
P：Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）
Pearl：骨端線が鎌状赤血球症の発作による梗塞に侵されると、関節液貯留・急性滑膜炎を生じることがある
comment：When the epiphysis is involved by infarction of sickle cell crisis, a joint effusion may develop. This presentation is an acute synovitis and is clinically indistinguishable from a septic joint.
・骨端線が鎌状赤血球症の発作による梗塞に侵されると、関節液貯留が生じることがある。この症状は急性滑膜炎であり、臨床的には化膿性関節と区別がつきません。発熱と関節痛を呈する鎌状赤血球症患者の場合、臨床医は化膿性関節炎を強く疑うべきであると示唆されている。
・鎌状赤血球症患者の別の形態の関節炎は、患者の大多数で多関節性（80%）かつ対称性（60%）であり、一般的に下肢の大きな関節に影響を及ぼす。 症状は 1 週間未満で治まり、レントゲン写真上の変化は関節周囲の骨減少症、骨の侵食、関節スペースの狭小化と一致する。
・思春期は平均して 12〜 24 か月遅れ、骨年齢も同様である。
・長骨の関節面の梗塞につながる血管閉塞は、大腿骨で最も多く発生し、次いで上腕骨で発生する。33 歳までに、患者の 50% が大腿骨頭の無血管性壊死を発症する。
Myth：鎌状赤血球症患者の血管閉塞性クリーゼ患者への輸血は、さらなる虚血を誘発する可能性がある
reality：Blood transfusions increase arterial oxygen pressure and Hb oxygen affinity, thereby reducing red blood cell sick- ling, and they also improve microvascular perfusion. Furthermore, regular blood transfusion regimens suppress endogenous erythropoiesis and therefore the production of red cells containing sickle Hb.
・輸血により、動脈酸素圧と Hb 酸素親和性が向上し、それによって赤血球の鎌状化が軽減され、微小血管灌流も改善される。さらに、定期的な輸血療法により、内因性赤血球生成が抑制され、鎌状 Hb を含む赤血球の生成が抑制される。
・サラセミアの患者とは異なり、輸血を受けていない鎌状赤血球症の患者は、鉄の吸収増加による全身の鉄過剰症にはならない。むしろ、血管内溶血とそれに伴う過剰な尿中鉄喪失に関連して、鉄欠乏症を呈することがある。鎌状赤血球症の病態生理の一部である炎症は、ヘプシジンの合成を増加させ、その結果として鉄の吸収を減少させ、網内系内での鉄の保持を強化する。
ヘプシジンの役割
Pearl：サラセミアでは、毛が逆立った様な頭蓋骨が生じることがある
comment：In the skull, marrow expansion causes widening with thinning of the outer table and thickening of the inner table, with remodeling of the skull (tower skull; Fig. 127.6).
・頭蓋内では、骨髄拡張により頭蓋が広がり、外板が薄くなり、内板が厚くなり、頭蓋骨のリモデリングが起こる（塔状頭蓋、 図 127.6 ）。
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？