107 代謝性骨疾患
Metabolic Bone Disease
キーポイント
● 骨粗鬆症は、骨密度の低下と微細構造の劣化によって定義される疾患で、骨強度を低下させ、骨折のリスクを高める。
● 骨粗鬆症性骨折の主な臨床的危険因子は、高齢、低体重、股関節骨折の家族歴、50歳以降に起こる骨折、グルココルチコイドの使用、介助なしで椅子から立ち上がれないことなどである。男性の骨粗鬆症の50％以上は二次的原因によるものである。
● 閉経後および加齢に伴う骨量減少は、骨形成よりも骨吸収が大きくなるような骨リモデリングのアンカップリングから生じる。
● 閉経後女性および男性の骨折評価指標（FRAX）による骨粗鬆症性骨折のリスク評価は、治療を必要とするほど高い10年骨折リスク（股関節および主要骨粗鬆症性骨折部位）を有する人を決定するために重要である。
● エストロゲン欠乏に起因する高回転型骨粗鬆症に対して、骨吸収抑制薬（例えば、エストロゲン、ラロキシフェン、ビスフォスフォネート［アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロン酸、イバンドロネート、デノスマブ］）および骨形成促進薬（遺伝子組換えヒト副甲状腺ホルモン1-34 PTHrPアナログ、スクレロスチンに対する抗体）を用いた治療は、椎体骨折の発生を減少させることができる。
● ビスフォスフォネート製剤による骨粗鬆症の治療は3～5年間継続し、その後、骨密度Tスコアが-2以上であり、骨折がなく、骨折のリスクが低い場合は、治療を中止して経過を観察することができる。
● 副甲状腺ホルモン関連化合物（PTHおよびPTHrP）とスクレロスチンに対する抗体は、骨芽細胞の成熟と寿命を延ばし、海綿骨量と皮質厚を増加させ、骨強度を改善し、骨折を減少させる。新しく形成された骨量を維持するためには、PTHまたは抗スクレロスチン抗体のフルコース投与後に、抗骨吸収療法が必要である。
● グルココルチコイドによる骨強度の低下は、破骨細胞活性の亢進と骨芽細胞活性の低下に起因し、治療開始後6ヵ月が最も深刻である。ビスフォスフォネート治療は骨折を予防することができ、hPTH（1-34）による治療はグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症を逆転させ、骨折を減少させることができる。
● アロマターゼ阻害剤は血清エストロゲン濃度を低下させ、乳癌術後補助療法を受けている閉経後女性において急速な骨量減少をもたらす。
● ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬はテストステロンとエストロゲンのレベルを低下させ、前立腺がんの治療を受けている男性の骨量の減少を引き起こす。
はじめに
骨粗鬆症は、骨密度の低下と骨微細構造の劣化を特徴とし、骨強度を低下させ、骨折のリスクを高める。骨粗鬆症の特徴は、骨ミネラルと骨マトリックスの両方が失われることである。骨は、有機マトリックス（コラーゲンと非コラーゲンタンパク質）と無機ミネラル成分（ハイドロキシアパタイト結晶中のカルシウムとリン酸塩； 第4章 参照）から構成されている。通常、骨代謝は破骨細胞を介した骨吸収と、それに続く骨芽細胞を介した骨形成とで密接に連関している。骨リモデリングにおけるこの微妙なバランスにより、骨格量に正味の変化は生じない。骨芽細胞はオステオイド（骨基質）を合成し、その後にミネラル化を経て成熟骨基質となる。骨格の約80%は皮質骨で、これは付属骨格と大腿骨頚部に集中しており、20%は代謝活性の高い海綿骨で、これは脊椎、骨端、骨盤に位置している。骨軟化症は、骨基質のミネラル化が低下している疾患である。パジェット病は、無秩序に編まれた骨の発生を伴う骨回転率の増加を特徴とする骨格障害である。
Pearl: 股関節骨折1年後の死亡率は女性12~24%、男性25%である。患者の50％は自立歩行ができず、長期介護が必要となる。
Comment: Hip fractures are associated with a 12% to 24% mortality rate in women and a nearly 25% mortality rate in men within the first year of fracture; in addition, 50% of patients are unable to ambulate independently and require long-term nursing home care. These numbers will continue to grow exponentially as the elderly population of industrialized nations increases.
・骨粗鬆症は「死に至る病」であるという認識が必要です。
Pearl: 骨は、思春期から20代のあいだに完成する。閉経すると、通常約5～8年かけて骨量の減少が加速し、海綿骨は年間2～3％、皮質骨は1～2％減少する。男性も女性も加齢とともに骨は減少する。生涯を通じて、女性は海綿骨の約50％、皮質骨の約30％が失われ、男性は一般的にこれらの量の3分の2が失われる。
Comment: Bone accretion occurs during adolescence, when there is a large increment in bone mass. Peak bone density is normally achieved after puberty and into the third decade of life. Nevertheless, by age 22 years, most people have achieved nearly all of their peak bone mass. At menopause, an acceleration of bone loss usually occurs over approximately 5 to 8 years, with an annual 2% to 3% loss of trabecular bone and a 1% to 2% loss of cortical bone. Both men and women lose bone with age. Over a lifetime, women lose approximately 50% of trabecular and 30% of cortical bone; men generally lose two-thirds of these amounts.
Pearl: 骨における多くの局所因子が、骨形成と骨吸収の調節、およびこれらのプロセスの結合に影響を及ぼすことを示している。
Comment: New data show that a number of local factors in bone affect the regulation of bone formation and resorption and the coupling of these processes.
・これらの因子には、インスリン様成長因子（IGF）、インターロイキン（IL-1、IL-6、IL-11）、TNF、核因子-κBリガンドの受容体活性化因子（RANKL）、トランスフォーミング成長因子（TGF）-βが含まれる。動物実験によると、IL-1、IL-6、TNFノックアウトマウスはエストロゲン欠乏症でも骨量が減少しない。さらに、炎症性関節炎の動物モデルでは、TNF、IL-1、IL-6はすべて破骨細胞性骨吸収の強力な刺激因子であることが示されている。このような免疫系と骨量の維持との関連は興味深いが、その重要性を理解するにはさらなる研究が必要である。
・原発性骨粗鬆症の背景には、若年成人時の低い骨量のピークや閉経期の急速な骨量減少など、多くのメカニズムがある。加齢に伴う骨量減少の要因としては、加齢に伴うカルシウム吸収障害、副甲状腺ホルモン（PTH）濃度の代償的上昇、骨形成よりも骨吸収が大きいことなどが挙げられる。エストロゲンの欠乏は、RANKL、IL-1、IL-6、TNFを含むサイトカインの放出と関連しており、骨髄における破骨細胞のリクルートと刺激、および骨吸収性サイトカインの産生増加につながり、これが更年期に関連した骨量減少の一因となっている可能性がある。 エストロゲン療法はIL-1の放出を抑制し、卵巣摘出ラットやマウスでは、IL-1の阻害剤（IL-1受容体拮抗薬）が骨損失を抑制する。 L-6のレベルもまた、ヒト骨髄培養や物末梢単球において加齢とともに上昇する。IL-1とTNFは骨芽細胞と間質細胞からのIL-6の産生を誘導する。骨のターンオーバーにおけるIL-6の役割を支持するさらなる証拠としては、卵巣摘出したIL-6ノックアウトトランスジェニックマウスは骨を失わないというデータがある。
・炎症性サイトカインと骨代謝の関わりは興味深いですね。
Pearl: 破骨細胞の活性に影響を与えるタンパク質としては、他にオステオプロテジェリン（OPG）とRANKLの2つが同定されており、これらは骨芽細胞によって産生される。
Comment: Two other proteins that influence osteoclast activity have been identified: osteoprotegerin (OPG) and RANKL, which are produced by osteoblasts.
・エストロゲン欠乏は骨芽細胞のRANKL産生を増加させ、RANKLは未成熟および成熟破骨細胞表面のRANKLと結合することにより破骨細胞の成熟と活性を刺激する。同時に、エストロゲンの欠乏は、RANKLの産生と活性を低下させるデコイ受容体であるOPGの骨芽細胞産生を低下させる。OPGのアデノウィルス投与は、骨粗鬆症のマウス卵巣摘出モデルにおける骨吸収を改善する。骨量の少ない女性を対象とした前臨床動物モデルと臨床試験の両方が完了し、抗RANKLモノクローナル抗体によるRANKL阻害がエストロゲン欠乏性骨量減少を予防することが証明されている。
・当初はOPGを治験薬とするべく開発を進めたが、OPGに対する自己抗体が出現したため中止となり、抗RANKL抗体製剤開発に舵を切ったそうです。
Pearl: 白人とアジア人は骨量が少なく骨粗鬆症のリスクがあるが、アフリカ系アメリカ人は骨密度が高く、骨折の数は3分の1から2分の1である。
Comment: Whites and Asians are at risk for low bone mass and osteoporosis, whereas African Americans have a higher bone density and one-third to one-half the number of fractures.
・アフリカ系アメリカ人はビタミンDと尿中カルシウム濃度が低く、PTH濃度が高く、PTHの骨への作用に対する骨格抵抗性が高いことを示す研究もある（J Clin Endocrinol Metab. 1994 Dec;79(6):1642-7.）。
Myth：コーヒーは骨密度を上げる。
Reality: In a large, prospective study of 9516 women older than 65 years, the following lifestyle factors significantly increased the risk of hip fracture: no walking for exercise, intake of more than two cups of coffee daily, current use of long-acting benzodiazepines and anti-convulsant drugs, current weight less than weight at age 25 years, height greater than 5 feet 7 inches, age older than 80 years, fracture since age 50 years, inability to stand from a chair without using arms, poor depth perception, and self-evaluation of health as fair to poor.
・65歳以上の女性9516人を対象とした大規模な前向き研究では、次のような生活習慣因子が股関節骨折のリスクを有意に増加させた：運動のための歩行なし、1日2杯以上のコーヒー摂取、長時間作用型ベンゾジアゼピンおよび抗けいれん薬の現在の使用、現在の体重が25歳時の体重未満、身長が5フィート7インチ以上、年齢が80歳以上、50歳以降の骨折、腕を使わずに椅子から立つことができない、奥行き知覚が乏しい、健康の自己評価がまあまあから悪い（N Engl J Med. 1995;332(12):767-773.）。
Pearl: グルココルチコイド療法は、最も一般的な骨量減少の二次的原因である。
Comment: Glucocorticoid therapy is the most common secondary cause of bone loss.
・骨粗鬆症性骨折は、グルココルチコイド治療を受けている患者の推定30％から50％にみられる。 グルココルチコイド療法は、腸管カルシウム吸収障害による負のカルシウムバランスの生成、尿中カルシウム排泄量の増加、骨形成の減少、用量依存的な骨細胞および骨芽細胞のアポトーシスの増加、マクロファージコロニー刺激因子による破骨細胞活性の刺激による骨吸収の増加、内因性性性腺ステロイド産生の抑制など、多くの異なる機序によって骨量減少を引き起こす。 グルココルチコイドによる治療は、早期に、場合によっては海綿骨の劇的な喪失を引き起こし、皮質骨への影響は少ない。
・GIOPは腰椎や大腿骨近位部などの海綿骨の多い骨格に好発する。骨密度の低下は二相性であり、最初の1年以内に急速に（6〜12％の低下）起こり、その後は緩徐に（年間約3％の低下）起こる（Bone Miner. 1990;8(1):39-51.）。しかし、骨折のリスクは、治療開始後3ヵ月以内に75％も上昇し、通常、骨密度が大幅に低下する前に起こることから、骨密度測定では捉えられないグルココルチコイドの骨に対する悪影響があることが示唆される（Osteoporos Int. 2002;13(10):777-787.。
Pearl: 股関節骨折を起こした高齢男性は、女性と比較して、最初の1年以内に死亡するか、永久的な障害を負うリスクが高い
Comment: Elderly men who sustain hip fractures have a greater risk of dying within the first year or being permanently disabled compared with women.
Pearl: 関節リウマチ患者では、関節周囲や全身の骨量が減少し、骨折の発生率も一般集団に比べて高い。
Comment: Patients with rheumatoid arthritis experience periarticular and generalized bone loss and an increased incidence of fractures compared with the general population. T lymphocytes, tissue macrophages, and synovial-like fibroblasts release inflammatory cytokines (IL-1, TNF, and IL-6) and inhibitory Wnt signaling proteins such as Dkk-1 and RANKL, which stimulate preosteoclasts in the bone marrow and synovium to actively resorb bone; in addition, osteoblast maturation is altered. In an animal model of inflammatory arthritis induced with collagen, animals pretreated with OPG did not have bone loss within the periarticular bone or the presence of erosions.
・Tリンパ球、組織マクロファージ、滑膜様線維芽細胞は、炎症性サイトカイン（IL-1、TNF、IL-6）とDkk-1やRANKLのような抑制性Wntシグナルタンパク質を放出し、骨髄や滑膜の破骨前駆細胞を刺激して骨を積極的に吸収させる。コラーゲンで誘発した炎症性関節炎の動物モデルにおいて、OPGで前処理した動物は、関節周囲の骨欠損やびらんを認めなかった。
Myth：関節リウマチの女性におけるグルココルチコイド療法は少量でも骨密度を低下させる。
Reality: Some data, however, show that low-dose glucocorticoid therapy in women with rheumatoid arthritis does not have adverse skeletal effects, possibly because of a decrease in disease activity in association with the suppression of inflammatory cytokines and improved physical activity and function.
・もちろん少量ステロイドでも骨粗鬆症のリスクにはなりますが、Kelleyの文脈だと関節リウマチ患者間での比較であれば、ステロイド量よりも炎症および身体活動性低下のほうが骨に対する悪影響は大きいということみたいです。
・関節リウマチ患者95人を対象に骨量減少に対する疾患活動性、罹病期間、機能的能力、およびコルチコステロイド治療の重要性を評価した。骨量減少は主に疾患活動性に関連すると思われる身体活動の障害と関連し、ステロイドは関連しなかった。ステロイドの抗炎症作用は臨床的改善につながり、関節リウマチにおける骨に対するこれらの薬剤の期待される負の効果を打ち消すかもしれない（Scand J Rheumatol. 1996;25(6):367-376.）。
・プレドニゾン（1日6.6mg）を投与しない群と投与したRA女性22人を対象に、カルシウム代謝指標と骨密度を測定した。イオン化カルシウム濃度、総カルシウム濃度、インタクトPTHおよびオステオカルシン濃度は、2群で同等であった。腰椎、大腿骨近位部の骨密度測定値は、プレドニゾンを投与しない群と投与した群で有意差はなかった（J Rheumatol. 1991;18(3):339-344.）。
Pearl: 強直性脊椎炎は、罹患初期であっても、脊椎や大腿骨近位部の骨折や骨密度の低下と関連している。
Comment: Ankylosing spondylitis is also associated with fractures and reduced bone density in the spine and proximal femur, even early in the disease.
Pearl: アザチオプリンは骨強度に影響を与えない。
Comment: in contrast, azathioprine (Imuran) and rapamycin (sirolimus) do not appear to adversely affect skeletal homeostasis.
・ラットによる動物実験では、シクロスポリンと比較しアザチオプリンでは骨減少はみられなかった（J Bone Miner Res. 1995;10(1):132-138.）。
Myth： 定量的CTスキャンはDEXAより正確である。
Reality: Quantitative CT scanning allows for the direct measurement of trabecular bone in the central region of the spine, but the procedure entails a comparatively high radiation exposure, and time and precision errors are usually higher than those associated with DEXA.
・骨量を評価する技術には、二重エネルギーX線吸収測定法（DEXA）と脊椎の定量的CTスキャンがある。DEXAを用いた骨密度評価では、X線写真による軟部組織と骨の減衰を組み込んでBMDを算出する。DEXAは精密かつ安全で、放射線被曝も少ない。再現性の誤差は約0.6％～1.5％であり、経時的なわずかな変化を検出することができる。定量的CTスキャンは脊椎中央部の海綿骨を直接測定することができるが、この手技は比較的高い放射線被曝を伴い、時間と精度の誤差は通常DEXAに関連する誤差よりも大きい。
Pearl: 股関節の骨密度の測定は、他の部位の測定よりも股関節骨折の予知性が高い。
Comment: Measurement of bone density in the hip is more predictive of hip fracture than is measurement at another site. Studies show that in women older than 65 years, hip bone density is predictive of spine and hip fracture and that conventional spine density does not add to the diagnostic utility of a single hip bone density test in assessing the risk of fracture.
・二重X線吸収法で測定した股関節の骨密度が、他の骨の測定値よりも股関節骨折の予測因子として優れているかどうかを調べるために、65歳以上の女性8134人を対象に、複数の部位で骨密度を評価した。65人の女性が平均1.8年の追跡期間中に股関節骨折を起こした。大腿骨頸部骨密度が1SD減少するごとに、股関節骨折の年齢調整リスクは2.6倍増加した（95％CL 1.9, 3.6）。骨密度が最低四分位の女性は、最高四分位の女性に比べて股関節骨折のリスクが8.5倍高かった。大腿骨頸部の骨密度は、脊椎（p < 0.0001）、橈骨（p < 0.002）、踵骨（p = 0.10）の測定値よりも良い予測因子であった。股関節骨密度の低さは、他の部位の骨密度よりも股関節骨折の強い予測因子である（Lancet. 1993;341(8837):72-75.）。
Pearl:骨折リスク評価（FRAX）の閾値は国によって異なる。
Comment: In the United States, a 10-year risk of hip fracture of 3% or more or a major osteoporotic fracture of 20% or more is the threshold to recommend treat- ment. The fracture risk threshold for treatment is individualized by country, however, so it is important to enter the country in which one is practicing medicine.
・米国では、10年間の股関節骨折リスク3％以上、または骨粗鬆症性大骨折リスク20％以上が、治療を推奨する閾値である。
・日本では椎体骨折の頻度が多いことから、大腿骨ではなく主要骨粗鬆性骨折の確率（75歳未満で15%以上）を用いています。
Pearl: カルシウムの推奨1日摂取量を超える追加補充は、心血管疾患を増加させるという報告がある。
Comment: Recent studies underscore the fact that only recommended daily allowances of calcium and vitamin D are useful for bone health in post-menopausal women and elderly men. Additional supplementation over the recommended daily allow- ance has resulted in reports of increased cardiovascular disease.
・カルシウムサプリメント使用やカルシウム・ビタミンD併用療法が心筋梗塞の相対リスクを上昇させたというメタ解析があります（BMJ. 2008;336(7638):262-266.）（BMJ. 2011;342:d2040.）。しかしその後のメタ解析では心血管イベントリスクと関係しないという報告もあり、一定の見解は得られていません（J Bone Miner Res. 2015;30(1):165-175.）。
Pearl: 骨粗鬆症、性腺機能低下症、および性欲減退の症状を有する男性は、テストステロン補充療法が有効である。
Comment: Men with osteoporosis, hypogonadism, and symptoms of low libido may benefit from testosterone replacement therapy. This therapy can be administered as testosterone cypionate or enanthate (50 to 400 mg intramuscularly every 2 to 4 weeks) or as a trans- dermal testosterone replacement patch that is applied to the scrotal area (Testoderm, 4 to 6 mg/day) or elsewhere (Androderm, 2.5 or 5 mg/day). Most studies find that bone mass increases with testosterone replacement when levels of testosterone were low at the initiation of therapy.
・シピオン酸テストステロンまたはエナント酸テストステロン（50～400mgを2～4週間ごとに筋肉内投与）として、または陰嚢部（Testoderm、4～6mg/日）またはその他の部位（Androderm、2.5または5mg/日）に貼付する経皮テストステロン補充パッチとして投与できる。ほとんどの研究では、治療開始時のテストステロン濃度が低い場合、テストステロン補充により骨量が増加することが示されている。
・日本でも自由診療として経皮的投与をおこなっている施設もあるようです。
Pearl: 非経口カルシトニンは1984年に骨粗鬆症の治療薬としてFDAにより承認され、1995年にはカルシトニン点鼻薬が閉経後骨粗鬆症の治療薬として承認された。
Comment: On the basis of data showing an increase in total body calcium, parenteral calcitonin was approved by the FDA for the treatment of osteoporosis in 1984, and calcitonin in a nasal spray was approved for the treatment of post-menopausal osteoporosis in 1995.
・非経口カルシトニン（100IUを週3回または毎日皮下または筋肉内投与）は、特に骨代謝の高い患者において、脊椎および場合によっては前腕の骨密度を維持するか、または骨量をわずかに増加させることができる。 84鼻腔噴霧カルシトニンは鼻粘膜から吸収され、非経口投与薬の約40％の効力を有する（例えば、50～100IUの注射用カルシトニンは200IUの鼻腔噴霧カルシトニンに匹敵する）。 85閉経後5年以上経過した骨粗鬆症女性において、カルシトニン経鼻投与（200IU/日）は、プラセボと比較して脊椎骨密度を2％～3％増加させるが、大腿骨近位部の骨量には影響を及ぼさない；閉経早期にはより高用量が必要である。 85 , 86骨粗鬆症患者におけるカルシトニン経鼻スプレー療法は、5年間で椎体骨折を36％減少させる。 86
非経口カルシトニンの副作用には、吐き気、潮紅、注射部位の局所刺激などがある。カルシトニンの経鼻投与は、鼻炎および乾燥や痂皮のような鼻症状の潜在的な副作用を伴うが、忍容性は良好である。非経口的または経鼻的にカルシトニンを投与された患者は、骨粗鬆症性骨折の存在下でも有益な鎮痛反応を得ることができる。最近、カルシトニン点鼻薬は、男性における前立腺がんのリスクを増加させるという懸念のためにヨーロッパでは使用中止となったが、現時点では米国ではまだ処方されている。
Pearl: ビスホスホネート製剤は骨減少症女性の骨折リスクを減少させる。
Comment: These results suggest that in post-menopausal women with osteopenia, treatment with a potent anti-resorptive agent can result in a significant reduction in risk of incident fractures.
・ビスフォスフォネート製剤は骨粗鬆症患者の骨折を予防するが、骨減少症の女性における有効性は不明である。閉経後女性における骨折のほとんどは骨減少症で起こる。そこで研究者らは、骨減少症（Tスコアが-1〜-2.5）の閉経後女性（股関節の平均Tスコアは約-1.6、10年間の股関節骨折リスクは2.3％）を対象に、ゾレドロネート5mg投与群（ゾレドロネート群）と生理食塩水投与群（プラセボ群）のいずれかに18ヵ月間隔で無作為に割り付けた。脆弱性骨折は、プラセボ群の190人の女性とゾレドロネート群の122人の女性に発生した（ハザード比[HR]、0.63；95％信頼区間[CI]、0.50～0.79； P< 0.001）。プラセボ群と比較して、ゾレドロネートを投与された女性は、非椎体脆弱性骨折（HR、0.66；P= 0.001）、症候性骨折（HR、0.73； P= 0.003）、椎体骨折（オッズ比［OR］、0.45； P= 0.002）、および身長減少（ P< 0.001）のリスクが低かった。これらの結果は、骨減少症の閉経後女性において、強力な抗骨吸収剤による治療が骨折の発生リスクを有意に減少させることを示唆している（N Engl J Med. 2018;379(25):2407-2416.）。
Pearl: PTH製剤と骨吸収抑制薬の併用はそれぞれの単独使用よりも骨密度が上昇する。
Comment: A number of recent studies have evaluated whether rhPTH 1-34 or rhPTH 1-84 is more effective in combination with an anti-resorptive agent (either bisphosphonates or raloxifene) than rhPTH alone in increasing BMD and reducing fractures.
・最近の多くの研究で、rhPTH 1-34 または rhPTH 1-84 と抗骨吸収剤（ビスフォスフォネートまたはラロキシフェン）の併用が、rhPTH 単独よりも BMD の増加および骨折の減少に効果的かどうかが評価されている（N Engl J Med. 2003;349(13):1207-1215.）（N Engl J Med. 2003;349(13):1216-1226.）。興味深いことに、PTHとアレンドロネートの併用は、1～1.5年以上にわたる骨減少症の女性および男性における腰椎の骨増加を促す効果が低いことが2つの研究で明らかになった。それにもかかわらず、PTH単独、デノスマブ単独、またはPTHとデノスマブの併用療法を1年間受けた閉経後骨粗鬆症女性の最近の研究では、併用療法は腰椎BMDを9.1％、股関節BMDを4.9％増加させ、どちらか一方の治療単独よりも有意に大きかった（Lancet. 2013;382(9886):50-56.）。PTHとデノスマブによる治療をさらに12ヵ月間継続すると、腰椎のBMDは12％に、股関節全体のBMDは6％にさらに増加し、デノスマブを1年間追加投与しても、腰椎と股関節全体の骨量は安定したままであった（J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(5):1694-1700.）。
・日本だと保険適応の問題で併用はできないですが。
Pearl: ステロイド吸入薬を長期間使用している患者は、骨量減少のスクリーニングを受けるべきである。
Comment: To prevent bone loss in patients with pulmonary diseases who require glucocorticoid therapy, treatment with inhaled glucocorticoids has been studied. be screened for bone loss.
・吸入グルココルチコイドは骨回転を抑制し、骨損失を増加させるようであるが、この効果は用量依存的である。ジプロピオン酸ブデソニドの吸入が800μg/日未満では骨粗鬆症のリスクは増加しないが、800μg/日を超えるとリスクが増加する。新しい吸入ステロイドは、旧来のものよりも強力である。例えば、アドエア200μg/日は、プレドニゾン5mg/日近くに相当する。 141したがって、ステロイド吸入薬を長期間使用している患者は、骨量減少のスクリーニングを受けるべきである。
Pearl: 成人では、グルココルチコイドの隔日投与は骨量減少を予防しない。
Comment: In adults, alternate-day glucocorticoid therapydoes not prevent bone loss.
・Kelleyには詳細の記載はありませんが、下記の研究があります。
・グルココルチコイドを隔日投与しているリウマチ性疾患患者25人と、年齢、性別、人種をマッチさせ、毎日ステロイド療法を受けている患者25人を対象に、光子吸収デンシトメトリーにより骨塩量を測定した。皮質（骨幹部）質量、海綿骨（骨幹部）質量、皮質／海綿骨質量比の平均値は、両群で差がなかった。ステロイド誘発性骨減少症は、皮質量と海綿体量の比の上昇として定義され、両治療レジメンで発生した（交互投与では25例中8例、連日投与では25例中11例）。したがって、交互投与レジメンの患者において骨量減少が証明された。カルシウム、イオン化カルシウム、アルカリホスファターゼ、副甲状腺ホルモンの血清レベルは両群で同程度であった（Arthritis Rheum. 1981;24(7):892-898. doi:10.1002/art.1780240705）。
・コルチコステロイドによる治療は骨粗鬆症を引き起こす可能性がある。一般に、ステロイドを連日投与すると骨量が減少すると考えられているが、最近の知見によると、隔日投与でも骨量が減少する可能性がある。異なる影響を受ける可能性のある皮質骨と海綿骨は、定量的コンピューター断層撮影法によって、独立して評価することができる。気管支喘息の患者20人を対象に、1年間の慢性副腎皮質ステロイド隔日投与期間中、この手法を骨格に適用した。プレドニン25mgを隔日投与した場合、1年間で平均3.5％の海綿骨減少が認められた。骨量減少は用量依存的、年齢依存的であった。若い患者では50mg/2日投与で1年間に最大17％の海綿骨が減少した。皮質骨は同期間において有意な影響を受けなかった（Eur J Clin Pharmacol. 1983;25(5):615-620. doi:10.1007/BF00542348）。
Pearl: 乳癌治療中の女性におけるアロマターゼ阻害剤は骨量減少と関連している。
Comment: Aromatase inhibitors in women undergoing breast cancer treatment are associated with bone loss.
・閉経後の女性は、チトクロームP-450酵素によって脂肪や筋肉などの組織でアンドロゲンがエストロゲンに芳香化されるため、循環エストロゲン濃度が低く保たれている。この酵素の阻害は現在、閉経後の乳癌女性に用いられている。アロマターゼ阻害薬には、非ステロイド系可逆的阻害薬（アナストロゾール、レトロゾール）とステロイド系可逆的阻害薬（エキセメスタン）の2つのクラスがある。これらの薬剤は、アンドロゲンからエストロゲンへの変換を阻害し、その結果、血清エストロゲン濃度が低下し、骨リモデリングが増加する。アロマターゼ阻害薬をタモキシフェンまたはプラセボと比較した臨床試験では、骨折率は3％から7％であった。 2年間の研究では、アナストロゾールはタモキシフェンと比較して、骨代謝マーカーが有意に高く、腰椎の骨量減少と骨折率は約2倍であった。
Pearl: ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬は、子宮内膜症の女性や前立腺がんの男性の治療に用いられる。これらの化合物は、エストロゲンレベルを低下させることによって骨喪失を誘発し、その結果、骨のターンオーバーが促進される。
Comment: Gonadotropin-releasing hormone antagonists are used to treat women with endometriosis and men with prostate cancer.
・ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬は、子宮内膜症の女性や前立腺がんの男性の治療に用いられる。これらの化合物は、エストロゲンレベルを低下させることによって骨喪失を誘発し、その結果、骨のターンオーバーが促進される。ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬または睾丸摘出術からなるアンドロゲン除去療法を受けた前立腺がんの男性50,000人以上を対象とした研究では、骨折または骨折による入院のリスクの増加が認められた。アンドロゲン除去療法に関連する骨折の全体的なリスク増加はわずかであったが、骨折のリスクはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬の投与回数と有意に関連していた。
他の研究では、アンドロゲン除去療法によりすべての部位で骨量が増加し、1年後には腰椎で年間2％～8％、股関節で2％～6％減少すると報告されている。 166前立腺がんの罹患率が高く、この治療法の使用が増加していることから、骨量の評価および骨量のさらなる減少の予防がおそらく適切であろう。腫瘍医は現在、アンドロゲン除去療法開始時にBMDを測定し、30歳以降の骨折歴、股関節骨折の家族歴、喫煙歴、グルココルチコイドの使用、低テストステロン値、関節リウマチなどの骨粗鬆症の臨床的危険因子を検討することを推奨している。BMDが低い（Tスコア＜-2.5）、またはTスコアが-1～-2.5で他の危険因子がある場合は、カルシウムとビタミンDの補充とビスフォスフォネート製剤（ゾレドロン酸、アレンドロネート、リセドロネート、デノスマブ）による治療を開始する。患者がアンドロゲン除去維持療法を受けている間は、腰椎と股関節のBMDを少なくとも年1回測定すべきである。