98章 ベーチェット病
Wake Forest Universityの皮膚科の先生方が記載している章になります。
キーポイント
● ベーチェット病は、口腔および性器のアフタとその他の全身的特徴を特徴とする慢性多臓器疾患である。
● 病態生理学は多因子性で、環境、感染、免疫、遺伝的要因が含まれる。
● 診断は、口腔アフタ、性器アフタ、眼病変、皮膚病変を含むベーチェット病の国際基準を用いて確立される。
● 皮膚病変は病理組織学的に好中球性血管反応を示す。
● 治療は全身病変の程度に基づいて行われ、生物学的製剤のような標的薬も含まれるようになった。
● 予後はさまざまであるが、ほとんどの患者は慢性再発寛解型の経過をたどる。
はじめに
ベーチェット病(BD)は複雑で多臓器にわたる自己炎症性疾患である。1937年にトルコの皮膚科医Hulusi Behçetによって報告されたベーチェット病は、再発性の口腔潰瘍、性器潰瘍、ぶどう膜炎を含む三徴候複合体として特徴づけられた。 この疾患に関するその後の研究により、血管、関節、消化管、神経、肺、心臓の病変を伴う慢性再発性多臓器疾患であるとの理解が広まった。
Pearl: BDの親を持つ子供では、臨床症状が早く現れる傾向がある。これは、連続する世代を通じてヌクレオチドリピートが漸増することによる 遺伝的予期として知られている。
Comment: In children with a parent with BD, the clinical manifestations tend to appear earlier. This is known as genetic anticipation due to progressive increases in nucleotide repeats through consecutive generations.
・トルコのBD18家系40例の解析。初発症状の発症年齢は、14家系で第2世代が低く（p = 0.01）、両親の平均（SD）年齢は33.29（9.92）歳であったのに対し、子どもは20.57（7.47）歳であった（t = 7.79、p < 0.0001）。79歳、p＜0.0001）、一方、15家系の子供では、診断基準を満たす年齢がより早かった（p＝0.01）(Ann Rheum Dis. 1998;57(1):45-48.)。
・論文のDiscussionでは「家族例では不安定なトリヌクレオチド反復の拡大が欠陥の遺伝的基盤を形成している可能性を示唆している」として、唐突にトリプレットリピート病の文献が引用されています……。
Pearl: 現在のデータでは、Th17細胞の活性化とIL-17産生がBDの疾患活動性と関連している。BD患者では、IL-17、IL-23、IFN-γの血清レベルの上昇が観察されている。活発なぶどう膜炎、口腔潰瘍、生殖器潰瘍、関節症状を有する患者では、IL-17の血清レベルが高い。
Comment: Current data have linked Th17 cell activation and IL-17 production to BD disease activity. Increased serum levels of IL-17, IL-23, and IFN- γ have been observed in patients with BD. Higher serum levels of IL-17 occur in patients with active uveitis, oral ulcers, genital ulcers, and articular symptoms.
・BD患者、SLE患者、健常者の末梢血から分離したリンパ球の培養上清サイトカイン解析。健常対照群と比較して、ベーチェット病およびSLE患者ではIL-17 A/Fレベルが高く、逆にIL-35レベルは低かった。IL-17A/F、IL-12/23（p40）、IL-23は活動性ベーチェット病患者で最も多く検出され、次いで活動性SLE患者であった。この結果は、IL-17A/F、IL-23、IL-12/23（p40）がTh17およびTh1細胞応答としてBDの免疫病態に関与している可能性を示している。ベーチェット病患者のIL-35レベルは、非活動性患者や健常対照者と比較して低いことから、疾患活動性の状態に応じてTh17細胞とTreg細胞の間に可塑性があるのかもしれない。（Clin Rheumatol. 2018;37(10):2797-2804. ）。
・IL-17阻害薬であるセクキヌマブは、BDに対して有効だったという報告もあります（J Autoimmun. 2019;97:108-113. doi:10.1016/j.jaut.2018.09.002）が、逆にBD様症状が起きたという報告もあります（ Oxf Med Case Reports. 2019;2019(5):omz041. Published 2019 May 31.）（ J Clin Rheumatol. 2024;30(2):e65.）。
Pearl: 性器外アフタもBD患者の最大6％にみられる。臀部や肛門性器に好発するが、大腿、体幹、腋窩、乳房にも生じることがある。これらの病変は痛みを伴い、通常は瘢痕を残して治癒する。
Comment: Extra-genital aphthae can also be observed in up to 6% of BD patients. They are most frequently found on the buttock and anogenital region but can also occur on the thighs, trunk, axillae, and breast (Fig. 98.3). These lesions are painful and usually heal with scarring.
・そんなに見たことない気がします（皮膚科フォローが中心？）。
・1992年のトルコからの報告ではBD患者の2.9%(29例/970例)にみられたとのこと（Acta Derm Venereol. 1992;72(4):286.）。
(?)Pearl: 口腔および性器潰瘍の病理組織学的評価は、潰瘍形成と肉芽組織を特徴とする複雑性アフタ症と同じ所見を示し、その下層にはリンパ球、組織球、好中球からなる混合炎症性浸潤が存在し、時には血管内に血栓が存在する。直接免疫蛍光法では、IgM、IgG、C3およびフィブリンの沈着がみられ、免疫複合体血管炎と一致する。
Comment: Histopathologic evaluation of oral and genital ulcers demonstrate the same findings as complex aphthosis, which features ulceration and granulation tissue with an underlying mixed inflammatory infiltrate composed of lymphocytes, histiocytes, neutrophils, and occasionally thrombi within vessels. On direct immunofluores-cence, deposition of IgM, IgG, C3, and fibrin can be seen, con- sistent with an immune complex vasculitis.
・引用文献見てみましたが、とくに記載なし……。
Pearl: 外用カルシニューリン阻害薬であるピメクロリムスは、性器潰瘍の治療薬として単独および経口コルヒチンとの併用で研究されている。ある研究では、ピメクロリムス外用は潰瘍の持続期間を短縮するのに有効であり、別の研究では、疼痛の重症度を減少させたが、病変の回復期間は有意に短縮しなかった。
Comment: Pimecrolimus, a topical calcineurin inhibitor, has been studied alone and in com- bination with oral colchicine for the treatment of genital ulcers. In one study, topical pimecrolimus was effective in reducing the duration of ulcers, while in another study, it decreased severity of pain, but the recovery period of lesions was not significantly reduced.
・ピメクロリムス軟膏、アトピーに使う薬みたいです。日本では売っていないようです（個人輸入では買えるようですが）。
・妊娠中に悪くなる陰部潰瘍にいいかもという個人的印象。
・ウチの皮膚科の先生が毛嚢炎にタクロリムス外用を使っていたような気がします（うろ覚え）。
・BD76人の患者を、ピメクロリムス（PIM）クリームとコルヒチン（COL）錠剤（1〜2g/日）を併用する群と、COL錠剤（1〜2g/日）を単独で1ヵ月間投与する群に無作為に割り付けた。ベースライン時および投与3日目、7日目、10日目、14日目、28日目に68人の患者で臨床評価が行われた。また、性器潰瘍の疼痛は、各診察時に言語による疼痛スコアを用いて評価された。安全性は有害事象報告と臨床検査によってモニターされた。性器潰瘍の平均治癒期間は、PIM＋COL群（4.2±1.5日）がCOL群（4.7±1.8日）より短かったが、統計学的有意差はなかった（p＝0.399）。Visual analog scaleのスコアは両群とも有意に低下した。いずれの治療法も他の治療法より優れていることは認められなかった。しかし、intention to treat集団において、PIM＋COL群では4.2±0.5日、COL群では5.5±1.2日で疼痛が緩和した（p = 0.023）。観察された有害事象は一過性のものであった。COL単独と比較して、COL＋PIMクリームは治癒時間に大きな影響を与えることなく、疼痛持続時間を短縮した（Dermatology. 2009;218(2):140-145. doi:10.1159/000182257）。
・ ベーチェット病（BD）の性器アフタ性潰瘍患者90名を登録した。コルヒチン単独治療を受けた患者のみを選択した。全患者が同意書に署名した。患者は無作為にピメクロリムスまたはプラセボクリームに割り付けられ、1日2回、1週間塗布された。主要アウトカムは治癒期間であった。7日以内を陽性とした。結果はカイ二乗検定で比較した。平均治癒期間は分散分析により比較した。解析は'intention-to-treat'法と'treat-completed'法の両方で行った。 両群とも開始時（性別、年齢、潰瘍の大きさ、痛みの強さ、治療の遅れ）は同様であった。intention-to-treat解析では、ピメクロリムス群で18例が陽性、27例が陰性であった。対照群では陽性4例、陰性41例であった。この差は有意であった（χ(2)=10.167、P=0.001）。治療完了時の解析では、ピメクロリムス投与群では18例が陽性、22例が陰性であった。プラセボでは陽性4例、陰性41例であった。この差は有意であった（χ(2)=12.574、P = 0.0004）。ピメクロリムス群とプラセボ群の平均治癒期間の比較では、intention-to-treat解析（10.7 vs. 20.7日、F = 17.466、P < 0.0001）および治療完了解析（8.3 vs. 20.7日、F = 29.289、P < 0.0001）の両方で有意な促進が示された（Int J Rheum Dis. 2010;13(3):253-258.）。
Pearl: 塩酸ベンジダミンのような抗炎症洗浄剤および局所プロスタグランジンE2ゲル（0.3mg）を1日2回使用することで疼痛を軽減することができ、ある研究では局所プロスタグランジンE2が新たなアフタ形成の予防に役立っている。
Comment: Anti- inflammatory washes such as benzydamine hydrochloride and topical prostaglandin E2 gel (0.3 mg) twice daily can help decrease pain, and topical prostaglandin E2 helps prevent formation of new aphthae in one study.
・軽度の再発性アフタ性潰瘍（RAU）患者35名を対象に、プロスタグランジンE2（PGE2）外用薬による単相二重盲検臨床試験を行った。PGE2はゲルとして1回0.3mgを1日2回10日間塗布した。ビヒクル単独が対照となった。患者は1日目、3日目、5日目、7日目、10日目に診察を受け、また毎日日誌をつけた。試験を完了した33人の患者（94％）のうち、18人に活性型PGE2が、15人にプラセボが割り付けられた。試験を完了できなかった2人のボランティアは、厳密な試験デザインに関連した技術的な理由で除外されたものであり、試験製剤に対する副作用を理由とした辞退ではなかった。活性型PGE2ゲルを使用した患者は、10日間の試験期間中、プラセボを使用した患者よりも新規病変が有意に少なかった（P < 0.05）。確立したアフタ性潰瘍の治癒速度や疼痛緩和に関しては、PGE2ゲルとプラセボゲルの間に有意差は認められなかった。したがって、プロスタグランジンE2はRAUの予防に有用であると考えられる。（Br Dent J. 1993;175(4):125-129.）
(?)Pearl: コルヒチンを1日0.6～2.4mg経口投与すると、口腔および性器アフタの大きさと頻度を減少させることができる。
Comment: The addition of oral colchicine, dosed 0.6 to 2.4 mg daily, can decrease the size and frequency of oral and genital aphthae.
・BDにおけるコルヒチンのRCTは3つしかなくて（3つもある？）、そのうちの2つが引用されています。
・Yurdakul 先生のものは、観察期間中のOU総数が減ったとの記載はあります（Yurdakul S, et al. Arthritis Rheum. 2001;44(11):2686-2692.）。
・Davatchi先生のものは、IBDDAMスコア（BDの症状によるスコア）の平均スコアが減ったとの記載はあります（Davatchi F, et al. Mod Rheumatol. 2009;19(5):542-549. ）。
・両RCTをみても、大きさと頻度についての記載はどこにもありません……。
Pearl: ダプソン（50～150mg/日）は、単独またはコルヒチンと併用する口腔および性器潰瘍の代替治療である。
Comment: Dapsone (50 to 150 mg/day) is an alternative treatment for oral and genital ulcers, either alone or in combination with colchi- cine.
・皮膚科では結構使うんですかね。
・本研究は、二重盲検/プラセボ対照臨床試験において、ベーチェット病の粘膜皮膚症状に対するダプソンの効果、およびダプソンの予防的役割の可能性を検討することを目的とした。国際研究グループの基準によりベーチェット病と診断された20名の患者を対象とした。患者は無作為にダプソン100mg/日投与群とプラセボ投与群に割り付けられ、二重盲検法により3ヵ月間投与された。3ヵ月後、患者はクロスオーバーされ、さらに3ヵ月間追跡された。患者は各診察で、口腔潰瘍、性器潰瘍、その他の皮膚症状、全身症状の数、大きさ、期間、頻度を評価することによりフォローアップされた。パタジー検査は毎回行った。検査項目はヘモグロビン濃度、白血球数、ESR、C反応性蛋白であった。ダプソン投与群では、口腔潰瘍、性器潰瘍、その他の皮膚症状および全身症状の発生率が有意に減少した。プラセボ投与群では、これらのパラメータに有意な変化はみられなかった。ダプソン投与群では、pathergy testの結果および他の臨床検査値もすべて低下した。この研究は小規模なものであったが、ダプソンがベーチェット病の粘膜皮膚症状の治療に有効であること、またおそらく全身症状に対する予防にも有効であることを示している。この結果は、より長期間の追跡を伴う大規模な研究につながるはずである（Sharquie KE, et al. J Dermatol. 2002;29(5):267-279.）。