COVID-19ワクチンに含まれるナノテクノロジーへの理解
ルミアナ テンチョフ
CAS 情報科学者
2021年2月18日
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脂質ナノ粒子(Lipid nanoparticlesーLNP) は、Pfizer/BioNTechおよびModerna mRNA COVID-19ワクチンの重要な構成要素で、mRNAを保護し、細胞内の適切な場所に効率的に輸送する上で重要な役割を担っています。
ナノテクノロジーを利用した次世代リポソームであり、様々な治療薬の安定的かつ効率的な送達に適しています。
mRNAワクチンは新しいタイプの薬剤として世界的に注目されていますが、1960年代にリポソームが発見されて以来、脂質ナノ粒子は薬物送達システム（DDS）の主流として認知された地位を占めています。
ここでは、リポソームとは何か、その進化と他産業への応用の可能性について詳しく見ていこうと思う。
オミクロンに対する持続的な免疫と将来起こりうる変異体に対するインフルエンザワクチンから学ぶことは、最近のブログ「オミクロンの変異体が、より多様なCOVID-19ワクチン戦略の必要性を加速する」をご覧ください。
リポソームは、親水性の薬物を水溶液の内部に、あるいは疎水性の薬物を脂質二重層の炭化水素鎖の領域に輸送できるため、非常に汎用性の高いナノキャリアであることが証明されている（図1B参照）。
リポソームは、抗がん剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、麻酔剤、遺伝子治療薬などの送達に用いられ、多くの臨床試験で使用されている。実際、リポソームは、コンセプトから臨床応用に成功した最初のナノメディシンデリバリープラットフォームである。例えば、卵巣癌の治療に化学阻害剤ドキソルビシンを送達するドキシル、肝炎ワクチンとしてタンパク質抗原を送達するエパキサルなど、多くの医薬品製剤が承認されており、さらに多くの製剤が開発中である。これらの製品がどのように開発されたかを理解することは、将来の潜在的な用途を解き明かすのに役立ちます。
標的薬物送達システムとしての進化
リポソームは、その利点にもかかわらず、血流中での循環時間が短い、人体内で不安定である、選択的なターゲティングができない、などの欠点がある。これらの課題を克服するために、リポソームの構造に関するいくつかの重要な開発が行われてきた。
組織へのターゲティングを強化するために、リポソームの表面をリガンドや抗体で修飾し、リポソームが細胞上の特定の受容体を認識し結合できるようにした（図1C）。これらはイムノリポソームと呼ばれる。
血流中での寿命を延ばすために、表面はPEGなどの生体適合性のある不活性ポリマーでコーティングされている（図1D）。
カプセル化された薬物の放出を制御するために、科学者たちは、温度やpHレベルに感応する刺激応答性リポソームを設計した。膜透過性は、刺激によって脂質が相転移する間に向上する。
脂質ナノ粒子は、従来のリポソームよりも複雑な内部脂質構造を有し、内部水分の存在も最小限である。固体脂質ナノ粒子（SLN）やナノ構造脂質キャリア（NLC）の開発により、物理的安定性がさらに向上し、エマルションベースの製剤の主な制限の1つに対処しています。キューボソームは、キュービック相の脂質から形成され、ポリマーベースの外層コロナによって安定化された非常に安定なナノ粒子であり、最も新しい改良品である。
核酸のキャリアーとしてのカチオン性脂質ナノ粒子
今日の薬物分子の多くは、低分子化合物や生物製剤である。しかし、科学者たちはますます、従来の生物医薬品から、遺伝子レベルで病気と闘うことができるオリゴヌクレオチド（RNA、mRNA、siRNA、DNAベースの分子）を含むより複雑で特殊な治療法へと移行しつつあります。
核酸ベースの医薬品は、非常に興味深い新しいカテゴリーの生物製剤として登場したが、その採用にあたっては、効率的なデリバリーを確保することが大きな課題となっている。これは、負の電荷や親水性といった核酸の物理化学的性質が、細胞膜を通過する受動的拡散を妨げるためである。また、核酸はヌクレアーゼによる分解を受けやすい。例えば、フリーのmRNAは、体内ですぐに分解され、その効果が薄れてしまう。
これを防ぎ、安定性を向上させるためには、高度な技術が必要であり、そこで脂質ナノ粒子の出番となる。現在、最も広く使われている非ウイルスベクターシステムには、正電荷（カチオン）を帯びた合成脂質が含まれています。これらは、負に帯電した（アニオン性の）核酸とリポプレックスと呼ばれる安定した複合体を形成する。正電荷を持つ脂質によって装飾された核酸は、より安定でヌクレアーゼによる分解を受けにくくなる（図2参照）。
mRNA COVID-19ワクチンに対するアレルギー反応
脂質ナノ粒子は、薬物送達には明らかに有利であるが、望ましくない副作用がある。特に重度のアレルギーに苦しむ人々にとっては、アレルギー反応を誘発する可能性がある。しかし、この反応はまれであり、研究者は、ファイザー／バイオテック社のCOVID-19ワクチンの初回投与100万回につき1.1例のアナフィラキシーが発生したと見積もっています。
脂質ナノ粒子の組成は、2つのワクチン（ファイザー/バイオNTechとモデルナ）で非常に類似しており、イオン化可能なカチオン性脂質、PEG化脂質、コレステロール、そしてヘルパー脂質としてリン脂質ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC）であった。感作のリスクは、PEG3350やPEG5000のような高分子量のPEGを含む製剤で高くなるようで、科学者はこれらの反応がワクチンのPEG-脂質成分に関連すると考えています。mRNAワクチンには、分子量2000のPEGのみが含まれていることに留意する必要があります。
脂質ナノ粒子の将来のアプリケーション
脂質ナノ粒子はドラッグデリバリーの境界を押し広げる一方で、エマルションに代わるキャリアとして、コスメシューティカルズ、化粧品、栄養産業においても大きな可能性を持っている可能性がある。
例えば、化粧品の皮膚への適用に理想的で、活性物質の放出制御と浸透を強化し、皮膚の保湿を高めることができます。さらに、その優れた物理的安定性と他の成分との相容性により、既存の製剤に簡単に加えることができる。これらのシステムを使用することにより、乳化剤が不要となり、より高品質な製品を作ることができます。
先端ナノテクノロジーと脂質ナノ粒子の詳細については、COVID-19ウェビナーにご登録ください。また、科学的な洞察を含むCAS COVID-19のリソースもご覧ください。
参考記事
1 コビドジャブに含まれる脂質ナノ粒子が身体の臓器に「付着」することがファイザー社の研究で判明。
2 PEG化酸化グラフェンは表面不活性化にもかかわらず強い免疫反応を引き起こす。
3 前臨床ワクチン研究で使用されているmRNA-LNPプラットフォームの脂質ナノ粒子コンポーネントは、高い炎症性を有している。
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