マック技報Talk_008 〜普段使いのフローリアクター_その1（エステル化反応編）〜
マックエンジニアリング株式会社・技報担当
《マイクロリアクター専用ウェブサイト》
普段使いのフローリアクター（連続フロー式反応器）である「常圧型マイクロスケールCSTR®」を使用したラボスケール連続フロー合成（連続生産）の実施例です。久し振りのマック技報更新となりましたが、今回もまた、長文になることを気にしつつも、写真や動画を交えてお伝えします。
１．はじめに
今回の内容は「常圧型マイクロスケールCSTR®」を使用したラボスケール連続フロー合成の実施例です。
この記事の目標は、通常の研究開発（ラボスケール）の中で行われる、ごく普通の有機合成にこそ「フローリアクターが使える、すなわち、バッチ合成と同等の反応条件で連続フロー合成すれば、バッチ合成と同等の収率で目的物を得ることができる」ことを示すことです。
今回のテーマのエステル化反応ですが、ラボスケールでも工業生産（商用）スケールでも、非常に多くの場面（反応工程）で使われているので、（あまりにも当たり前過ぎて）連続フロー合成のテーマであっても学術論文に取り上げられません。このため、学術論文における連続フロー合成のテーマが、特殊な合成（例：従来のバッチ合成では不可能だが、連続フロー合成では可能な合成）に片寄りがちで、「フローリアクター＝特殊な合成を行うための反応器」といったイメージが出来上がっているように感じます。実際は全く違って「フローリアクター＝バッチ式で少量合成している化合物を、スケールアップして（安全・安心を大前提とした）大量合成する際に使う反応器のひとつ」です。決して「反応の活性化エネルギーを小さくして、反応速度を上げるといった（魔法の）道具」ではありません。合成対象の化合物（目的物）としては、「目新しいものに限定されるわけではなく、むしろ、（今回のエステルのような）ごくごく身近に溢れかえっているものがメイン」です。フローリアクターは、汎用樹脂（PE、PP、SBR）等の大量生産工程には数十年前から実用化されており、加えて、近年では医薬原薬（含：バイオ原薬）の生産工程でも実用化されつつあります（参照：PMDA・原薬及び製剤の連続生産に関するガイドライン）。
一方では、現在はSDGsの時代ですので、実験室においても（合成操作を実施する）実験担当者と地球環境に配慮（安全・安心が大前提）し、個人的なイメージとしては、「少量＝1g未満」、「大量＝10g以上」となってきたように感じています。さらに言えば、合成しようとする目的物の量が少量（1g未満）であればバッチ式反応器（バッチリアクター）、大量（10g以上）であれば連続フロー式反応器（フローリアクター）を選択するのが良いと考えています。なお、その中間（1g〜10g）は、ケース・バイ・ケースです。当然ながら、連続フロー式反応器での取り組みは、その先へ続く工業生産（連続生産）へ直結します。
２．エステル化反応の連続フロー化
そのエステル化反応ですが、具体的には「ベンジルアルコール(1)と安息香酸無水物(2)を出発物質とした安息香酸ベンジル(3)の合成」です。
フローリアクターとしてCSTR（連続撹拌槽型反応器、常圧型マイクロスケールCSTR®）を使いましたが、流路閉塞の可能性が低いので、PFR（管型反応器、マイクロリアクター、チューブリアクター、カラムリアクター、等）にも応用できます。さらに、バッチリアクター（フラスコ、リアクション・バイアル、等）を含む「各種リアクターの比較評価用」としても、「連続フロー合成の練習用（学生実験用）」としても、広く応用できる合成例だと思います。
2-1. バッチ合成（事前検討）
通常の手順どおり、いきなり連続フロー合成を行うのではなく、まずバッチリアクター、具体的には、リアクション・バイアル（容量：3mL程度）を使ったバッチ合成（いわゆるマイクロスケール有機合成実験）を行い、おおよその最適条件を掴んでおきました。
なお、この合成においては、「その後に行う連続フロー合成をイメージ（ここでは、常圧型マイクロスケールCSTR®）し、そのイメージに近い装置や反応条件で実施すること」が必須です。
《成功へ繋がる、3つの重要ポイント》
1. 反応時間ではなく、滞留時間に注目する
バッチ合成の反応条件の中で「反応時間」は重要な項目のひとつですが、それに替わり、連続フロー合成の反応条件の中では「滞留時間」が重要な項目になります。多くの場合「反応時間＝反応槽に入れた反応基質全てを（目標とする）反応温度まで昇温した時点からの経過時間」ですが、一方、「滞留時間＝反応基質全てを反応槽中で混合した時点からの経過時間」となります。加熱条件のバッチ合成であれば、温度については（操作上は予備加熱も可能ですが）室温からのカウント開始になります。
今回の実験では、加熱用アルミブロックを130℃に加熱しておき、そのアルミブロックの穴へ、（全反応基質を仕込んだ直後の）リアクション・バイアルを設置しました（この時点で滞留時間カウント開始）。その後、反応液の温度は100℃まで徐々に上昇して安定しました。
2. 操作し易い滞留時間は、1時間程度（30min〜120min）
「常圧型マイクロスケールCSTR®基本構成」を使用する場合には、（必須ではありませんが）滞留時間が1時間程度となるように、各種の反応条件（反応温度、基質濃度、溶媒、触媒、等）を調整しましょう。
ただし、滞留時間が数分間あるいは数時間であっても、マイクロスケールCSTR®による連続フロー合成は可能です。そのためには、基本構成に含まれない装置（例：密閉型マイクロスケールCSTR®、セラミックポンプ）の追加導入や、実験室設備面等の課題（例：昼夜連続実験に関する社内ルール）のクリア等が必要です。
しかしながら、「フローリアクター＝バッチ式で少量合成している化合物を、スケールアップして（安全・安心を大前提に）大量に合成する際に使う反応器のひとつ」である以上、ラボスケール連続フロー合成を実施する上での諸般の事情が許す範囲において、バッチ合成の段階で、滞留時間を（短すぎず長すぎず）1時間程度にコントロールすべきではないかと思います。
3. 早期に実施すべき反応条件
最初に「反応温度：室温、滞留時間：1時間」を実施し、次に、「反応温度：（室温以外の）良い結果が得られると推定される温度、滞留時間：1時間」を実施しましょう。その後は、これら2回の結果を踏まえて他の条件（反応温度、基質濃度、滞留時間、溶媒、触媒、等）を実施しましょう。
【補足説明】最初に「反応温度：室温（22℃）、滞留時間：1時間」を実施し、次に「反応
温度：良い結果が得られると仮定される温度（100℃）、滞留時間：1時間」を実施した。
このバッチ合成を実際に行った結果、「反応温度：100℃、滞留時間：1時間」で、収率90%で反応が進行することを確認し、（各種リアクターの比較評価実験を行うことを念頭にした）今回の実験では、この反応条件を連続フロー合成にあえて選択しました。というのも、連続フロー化すると収率がどのように変化するのか（アップするのか、ダウンするのか）を確認し易くしたかったからです。
ちなみに、「反応温度：120℃、滞留時間：1時間」で連続フロー合成した場合、バッチ合成と同程度の収率（95%）で反応が進行することを（別途行った実験にて）確認しています。
なお、反応温度と滞留時間以外の具体的な反応条件（基質濃度、溶媒、触媒、等）については、次の「2-2. 連続フロー合成」の項で、併せて説明します。
2-2. 連続フロー合成
2-2-1. 装置
2-2-1-1. 主な装置・器具・部品
始めに全体のイメージを見て下さい。
ほぼ全て市販の装置・器具・部品を組み合わせたもので、主なものは以下のとおりです。
・常圧型マイクロスケールCSTR®（反応槽数：5、受液槽：1） 1セット
※CSTR本体材質：PTFE ※液張り量：約14mL（5槽合計）
・ホットスターラー 1セット（含：温度センサー）
・注入用シリンジポンプ（例：ワイエムシイ社YSP-101） 2セット
・抜出用シリンジポンプ（例：ワイエムシイ社YSP-201） 1セット
・ルアー接続二方コック（注入用FEPチューブ装着） 2セット
・注入用FEPチューブ（外径1/16インチ、内径1.0mm） 2本
・抜出用FEPチューブ（外径1/8インチ、内径2.17mm） 1本
・注入用ルアーロック・シリンジ（20mL） 2本
・抜出用ルアーチップ・シリンジ（ルアーロックなし、50mL） 1本
・シリンジポンプを活用する反応液抜き出し装置（次項参照） 1セット
【注】チューブやシリンジの材質：PFA、FEP、PE、PPにこだわる必要はありません。注入液（原料）や反応液（生成混合物）に対する耐薬品性、耐熱性、および、コストを勘案して選択して下さい（例：ガラス、ステンレス、PTFE、ETFE、PEEK）。
2-2-1-2. シリンジポンプを活用する反応液抜き出し装置
反応液抜き出し装置には、これまでチューブポンプ（ローラーポンプ）を推薦（参照：マック技報_20TR03、および、同_21TR08）してきましたが、使い勝手やメンテナンスを考慮した上で別の形式を考案しました。多少コストは増えるものの、シリンジポンプ（吸引機能およびプログラム運転機能付き）を活用するこの形式を「常圧型マイクロスケールCSTR®基本構成」参照：「写真：常圧型マイクロスケールCSTR®基本構成」）とし、今後、推薦します。
この反応液抜き出し装置の最大の特長は、当初より残っていた課題、すなわち、「還流条件下の連続フロー合成」を可能にしたことです（参照：マック技報Talk_002）。
加えて、抜出用シリンジへ入る前の流出反応液を容易にサンプリングできますので、例えば「30min間隔のサンプリング」も可能です。
2-2-1-3. 温度記録計
別途購入しなければなりませんが、K型熱電対センサーを備えた温度記録計を使用すれば、反応槽（第1〜5槽）内の液温を個別に実測できます。また、温度記録計の機種（例：サトテックTM-947SDJ）によっては、その実測データをcsv形式で記録（SDカード）できます。csv形式のデータであれば、WindowsでもMacでも読み込めますので、Excel等の表計算ソフトによりグラフ化することも自由自在です。
なお、反応槽内の液温を実測するには、直径0.5mmのK型熱電対センサーを温度記録計に接続し、自作した「熱で溶かして先端を封じたFEPチューブ（外径1/16インチ、内径1.0mm）」で保護して、常圧型マイクロスケールCSTR®の外蓋の穴から（内蓋、パッキンを通過して）反応槽内へ（撹拌子の回転を妨げない程度に）挿入します（今回は第1および5槽に挿入）。
2-2-2. 試薬調整
この実験では「2種類（A液、B液）の溶液を調整し、これらを常圧型マイクロスケールCSTR®へシリンジポンプ2台で注入する」想定で試薬を調整しました。
【使用した試薬】 ※FF和光＝富士フイルム和光純薬
・ベンジルアルコール（BnOH） 東京化成 >97.0%
・安息香酸無水物（Bz2O） FF和光 和光一級
・N,N,N',N'-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミン FF和光 和光特級
・ジフェニルエーテル（DPE） FF和光 和光特級
※反応収率算出のための内部標準として添加
・1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI） FF和光 試薬特級
※ただし、凝固点を下げるためにトリグリムを添加（5wt%）したもの
【A液内訳】
・ベンジルアルコール（BnOH） 30mmol
・ジフェニルエーテル（DPE） 15mmol
・1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI） x mL
【B液内訳】
・安息香酸無水物（Bz2O） 36mmol
・1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI） y mL
【注】1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）45mLを「試薬調整後のA液とB液が等量になるように」振り分け（すなわち、x+y=45）、それぞれの液を調整した。
試薬調整後、それぞれ、シリンジポンプ用の注入用シリンジ（20mL）に充填しました。
2-2-3. 実験
まず、実験装置を組み立てました（参照：実際の実験装置の写真）。
次に、クライゼン管の（冷却管が接続していない方の）蓋を開け、常圧型マイクロスケールCSTR®の中央槽へ、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）15mLを注入した後、撹拌（設定値：1000rpm）と加熱（設定値：130℃）を開始しました。
CSTRの第1槽が設定温度（100℃）まで昇温後、注入用シリンジポンプ2セットを使い、AおよびB液をそれぞれ7mL/hの流量で、CSTRの中央槽へ注入開始しました。同時に、反応液抜き出し装置（含：抜出用シリンジポンプ）の動作を開始しました。
【今回の抜出用シリンジポンプのプログラム設定】
・抜出用シリンジポンプ：ワイエムシイ社YSP-201
・流量：AおよびB液の流量がともに7mL/min（=滞留時間1h）
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phase 1 rate 3mL 3mL/min（⇒3mLを3mL/minで吸引する=1min吸引）
phase 2 LP:ST （⇒ ループ①のスタート地点）
phase 3 LP:ST （⇒ ループ②のスタート地点）
phase 4 PS:60 （⇒ 60secの停止）
phase 5 LP:09 （⇒ ループ②を9回繰り返す=合計9min停止）
phase 6 rate 3mL 3mL/min（⇒3mLを3mL/minで吸引する=1min吸引）
phase 7 LP:99 （⇒ ループ①を99回繰り返す=合計990min動作する）
phase 8 STOP （⇒ プログラムの終了）
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《注1》プログラム設定前に、必ず吸引（Withdraw）の設定にしておくこと《注2》ループ①：phase 2 〜 7、ループ②：phase 3 〜 5
《注3》phase 7の設定では「ループ①を99回繰り返す（990min動作する）」ようになっているので、実験計画に従って、その都度、設定し直すか、（設定値はそのままで）手動で強制的に停止する。
《注4》上記のプログラム動作開始：
『Rate』長押し⇒表示PH:01⇒『Start/Stop』
《注5》上記のプログラム動作の手動停止：
『Start/Stop』⇒Pumping等のLED点滅⇒『Rate』長押し
---------------------------------------------------------------------------phase 1および6の「3mL」とは「第6槽の液張り量」に基づく数値。「第6槽に溜まる流出液を、溢れないように（=第5槽へ逆流しないように）10分間ごとに全て抜き出す」という考え方による設定値。このため、流量が変われば（=滞留時間が変われば）phase 5の設定値を変えて、流出液が第6槽から溢れないようにしなければならない。
例えば、AおよびB液の流量がともに14mL/min（=滞留時間30min）であるならば、「第6槽に溜まる流出液を、5分間ごとに全て抜き出す」という考え方により
phase 5 LP:04 （⇒ ループ②を4回繰り返す=4分間停止）
とする。
逆に、AおよびB液の流量がともに3.5mL/min（=滞留時間2h）であるならば、「第6槽に溜まる流出液を、20分間ごとに全て抜き出す」という考え方により
phase 5 LP:19 （⇒ ループ②を19回繰り返す=19分間停止）
とする。
常圧型マイクロスケールCSTR®を使った連続フロー合成では、注入用ルアーロック・シリンジのAおよびB液の再充填や、抜出用ルアーチップ・シリンジの交換、さらに、（前述の）サンプリングも可能です。
今回の実験では行いませんでしたが、AおよびB液の注入停止後、直ちに溶媒（DMI）のみを、シリンジポンプ1セットを使って14mL/hの流量（または、シリンジポンプ2セットを使って各7mL/hの流量）で、常圧型マイクロスケールCSTR®へ、1時間程度、注入（反応装置内溶媒置換）すれば、無駄なく反応液を回収できます。
なお、抜き出した反応液については、飽和食塩水でクエンチした後、4-メチルテトラヒドロピラン（MTHP）で抽出しました。
その後、TLC分析とGC測定を行いました。
2-2-4. 結果
2-2-4-1. TLC分析
TLCプレート：メルク社・シリカゲル60F254
展開液：ジクロロメタン
検出：UV（254nm）
内部標準：ジフェニルエーテル（DPE）（Rf=0.8付近）
原料：ベンジルアルコール（BnOH）（Rf=0.2付近）
目的物：安息香酸ベンジル（BnOBz）（Rf=0.7付近）
S: 出発物質（原料液）
C: 出発物質と反応混合物の重ね打ち
R: 反応混合物（上記のMTHP抽出液）
2-2-4-2. GC-FID測定と収率算出
収率：90%（GC-FID内部標準法により算出）
・GCクロマトグラム（反応混合物／上記のMTHP抽出液）
保持時間：BnOH 10.2付近、DPE 13.4min付近、BnOBz 15.8min付近
３．おわりに
百聞は一見にしかず。虎穴に入らずんば虎子を得ず。目の前にどんなに素晴らしい成果が待っていようとも、（実験屋なら）実際に自分の手で実験しなければ何の成果も得られません。
コロナ禍の最中、CSTRを使用する連続フロー合成関連の総説がいくつか発表され、（純粋化学寄りの）有機合成の世界（実験室）にも少しずつCSTRが認知されてきました。とは言え、「普段使いのフローリアクター」を目指す常圧型マイクロスケールCSTR®にとって、CSTRを使用する連続フロー合成の実施例が絶対的に少ないのが実情です。この課題の解決に向け、今後も、この常圧型マイクロスケールCSTR®を使用する、色々な種類の連続フロー合成の実施例（酸化、還元、置換、付加、脱離、転位、および、ラジカル反応）を順次記事にしていく予定です。
今回はこれまで。最後まで読んで頂き、誠にありがとうございました。
【CSTRを使用する連続フロー合成関連の総説の例】
1) Cherkasov, N. et al., React. Chem. Eng., 2023, 8, 266-277
2) Noël, T. et al., Chem. Rev., 2022, 122, 2752-2906
【連続フロー合成関連の一般的な書籍】
・吉田潤一監修, フローマイクロ合成の実用化への展望《普及版》, シーエムシー出版, 2023
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