マック技報Talk_009 〜普段使いのフローリアクター_その2（還元反応編）〜
マックエンジニアリング株式会社・技報担当
《マイクロリアクター専用ウェブサイト》
普段使いのフローリアクター（連続フロー式反応器）である「常圧型マイクロスケールCSTR®」を使用したラボスケール連続フロー合成（連続生産）の実施例です。今回もまた、長文になることを気にしつつも、写真や動画を交えてお伝えします。
１．はじめに
前回に引き続き、今回の内容も「常圧型マイクロスケールCSTR®」を使用したラボスケール連続フロー合成の実施例です。
この記事もまた、通常の研究開発（ラボスケール）の中で行われる、ごく普通の有機合成にこそ「フローリアクターが使える」ことを示すのが目標です。
「フローリアクターが使える」のイメージは、「適切なフローリアクターを選択・使用して、バッチ合成と同等の反応条件で連続フロー合成を実施すれば、バッチ合成と同等の収率で目的物が得られる。しかも、操作時間次第で、”安全・安心”を確保しつつ多量の目的物が得られる」です。
さて、今回のテーマは還元反応です。言うまでもなく、ラボスケールでも工業生産（商用）スケールでも、非常に多くの反応工程で使われています。比較的身近なものとしては、接触水素化（いわゆる水添）反応もそのひとつです（参照：マック技報Talk_007）。
使用する還元剤については、色々なものが市販されていますが、大学の練習実験や研究室でおなじみのものとしては、高い還元能力を持つLAH（水素化アルミニウムリチウム）があります。
今回の実験では、（連続フロー合成にお勧めの還元剤である）水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム・トルエン溶液（別名：Red-Al®、Vitride®、SBMEA-H、SBAH、等。以下、Red-Al®と示す）を使いました。LAHと比較すると、（還元能力がLAHに近いにもかかわらず）より安心・安全に取り扱うことが可能です。LAHと同様でRed-Al®も湿気に敏感なものの、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの濃度が65〜80wt%の安定したトルエン溶液（高濃度ですが固形分が分散されたスラリーではなく、完全に溶解しています）ですので、取り扱いやすいばかりか、シリンジポンプでも送液可能です。また、LAHを使用した場合と同様、適切な後処理（クエンチ）を行えば、反応混合物の取り出しも通常と変わりません。なお、今回の実験では、ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）の飽和水溶液でクエンチしました。
２．還元反応の連続フロー化
その還元反応ですが、具体的には「3-フェニルプロピオン酸エチル(1)を出発物質とした3-フェニル-1-プロパノール(2)の合成」です。
前回同様「連続フロー合成の練習用（学生実験用）」としても、広く応用できる合成例だと思います。
2-1. バッチ合成（事前検討）
通常の手順どおり、リアクション・バイアル（容量：3mL程度）を使ったバッチ合成（いわゆるマイクロスケール有機合成実験）を行い、おおよその最適条件を掴んでおきました。
その結果、「反応温度：室温付近、滞留時間：1時間」で、定量的に反応が進行することを確認しましたので、これを連続フロー合成に適用しました。
2-2. 連続フロー合成
【注】常圧型マイクロスケールCSTR®を使用した連続フロー合成に関する共通した実験操作の詳細については、前回（マック技報Talk_008）を参照して下さい。
2-2-1. 装置
2-2-1-1. 主な装置・器具・部品
始めに全体のイメージを見て下さい。
当社製品を含め、ほぼ全て市販の装置・器具・部品を組み合わせたもので、主なものは以下のとおりです。
・常圧型マイクロスケールCSTR®（反応槽数：5、受液槽数：1） 1セット
※CSTR本体材質：SUS316L ※液張り量：約14mL（5槽合計）
・ホットスターラー 1セット（含：温度センサー）
・注入用シリンジポンプ（ワイエムシイ社YSP-101） 2セット
・抜出用シリンジポンプ（ワイエムシイ社YSP-301） 1セット
・注入用FEPチューブ（外径1/16インチ、内径1.0mm） 2本
・抜出用FEPチューブ（外径1/8インチ、内径2.17mm） 1本
・注入用ルアーロック・シリンジ（20mL） 2セット
・抜出用ルアーチップ・シリンジ（ルアーロックなし、50mL） 1セット
・シリンジポンプを活用する反応液抜き出し装置 1セット
・温度記録計（サトテックTM-947SDJ）
2-2-2. 試薬調整
この実験では、「2種類（A液、B液）の溶液を調整し、これらを常圧型マイクロスケールCSTR®へシリンジポンプ2台で注入する」という想定で試薬を調整しました。
【使用した試薬】 ※FF和光＝富士フイルム和光純薬
・3-フェニルプロピオン酸エチル(1) 東京化成 >98.0%
・ジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル） FF和光 和光一級
※事前にモレキュラーシーブス3Aにて脱水したものを使用した。
・Red-Al® = 水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム・トルエン溶液 FF和光 ca. 70wt%
・ジフェニルエーテル FF和光 和光特級
※反応収率算出のための内部標準として添加
【A液内訳】
・3-フェニルプロピオン酸エチル(1) 18mmol
・ジフェニルエーテル 9mmol
・ジグリム x mL
【B液内訳】
・Red-Al® 36mmol
・ジグリム y mL
【注】ジグリム45mLを「試薬調整後のA液とB液が等量になるように」振り分け（すなわち、x+y=45）、それぞれの液を調整しました。
試薬調整後、それぞれ、シリンジポンプ用の注入用シリンジ（20mL）に充填しました。
2-2-3. 実験
まず、実験装置を組み立てました（参照：実際の実験装置の写真）。
次に、クライゼン管の（冷却管が接続していない方の）蓋を開け、常圧型マイクロスケールCSTR®の中央槽へ、ジグリム15mLを注入した後、撹拌（設定値：1000rpm）と加熱（設定値：40℃）を開始しました。
常圧型マイクロスケールCSTR®の第1槽が設定温度（40℃）まで昇温後、注入用シリンジポンプ2セットを使い、AおよびB液をそれぞれ7mL/hの流量で、常圧型マイクロスケールCSTR®の中央槽へ注入開始しました。同時に、反応液抜き出し装置（含：抜出用シリンジポンプ）の動作を開始しました。
AおよびB液の注入停止後、直ちに溶媒（ジグリム）のみを、シリンジポンプ1セットを使って14mL/hの流量（または、シリンジポンプ2セットを使って各7mL/hの流量）で、常圧型マイクロスケールCSTR®へ、1時間程度、注入（反応装置内溶媒置換）すれば、無駄なく反応液を回収できます。
なお、抜き出した反応液（反応混合物）については、ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）の飽和水溶液でクエンチした後、4-メチルテトラヒドロピラン（MTHP）で抽出しました。その後、このMTHP抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水、ろ過後、目的物を含むろ液を得ました。
その後、TLC分析とGC測定を行いました。
2-2-4. 結果
2-2-4-1. TLC分析
・順相TLCプレート（写真左）：メルク社・シリカゲル60F254
展開液：トルエン
検出：UV（254nm）
原料：3-フェニルプロピオン酸エチル(1)（Rf=0.3付近）
目的物：3-フェニル-1-プロパノール(2)（Rf=0.6付近）
・逆相TLCプレート（写真右）：メルク社・シリカゲル60RP-18F254s
展開液：アセトニトリル／水＝70／30
検出：UV（254nm）
原料：3-フェニルプロピオン酸エチル(1)（Rf=0.7付近）
目的物：3-フェニル-1-プロパノール(2)（Rf=0.3付近）
S：出発物質（原料）
C：出発物質と反応混合物の重ね打ち
R：反応混合物のMTHP抽出液
2-2-4-2. GC-FID測定と収率算出
収率：>95%（GC-FID内部標準法/内部標準：ジフェニルエーテル）
３．おわりに
「普段使いのフローリアクター」を目指す常圧型マイクロスケールCSTR®にとって、今なお、実施例が絶対的に少ないのが実情です。少しずつではありますが、今後も、このフローリアクターを使用する、色々な種類の連続フロー合成の実施例を順次記事にしていく予定です。
今回はこれまで。最後まで読んで頂き、誠にありがとうございました。
【CSTRを使用する連続フロー合成関連の総説の例】
1) Cherkasov, N. et al., React. Chem. Eng., 2023, 8, 266-277
2) Noël, T. et al., Chem. Rev., 2022, 122, 2752-2906
【連続フロー合成関連の一般的な書籍】
・吉田潤一監修, フローマイクロ合成の実用化への展望《普及版》, シーエムシー出版, 2023
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