「60, 大腸癌におけるPorphyromonas gingivalis」
原題「2023 Porphyromonas gingivalis in Colorectal Cancer and its Association to Patient Prognosis」
１，引用文献
２，ABSTRACT
微生物叢の異常は、大腸癌（CRC）の発症と進行の両方に影響を及ぼす可能性がある。大規模なメタゲノム研究では、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）など、CRCに関連する特定の口腔内細菌が強調されている。しかし、この細菌がCRCの進行と生存に及ぼす影響を分析した研究はほとんどない。本研究では、前癌性異形成またはCRC患者を含む2つの異なる患者コホートおよび対照コホートの糞便サンプルおよび粘膜サンプルの両方において、qPCRによりP. gingivalisの腸内存在について調査した。P.gingivalisはCRC患者の2.6〜5.3％で検出され、CRC患者の糞便中では対照群と比較して有意に異なるレベルのP.gingivalisが検出された（P = 0.028）。さらに、糞便中のP. gingivalisの存在と腫瘍組織との間に関連が認められた（P < 0.001）。さらに、我々の知見は、粘膜P. gingivalisとMSIサブタイプの腫瘍との間の潜在的な関連を示唆した（P = 0.040）。最後に、糞便性P. gingivalisを有する患者は、癌特異的生存期間が有意に減少することが判明した（P = 0.040）。結論として、P. gingivalisはCRC患者と関連し、患者の予後を悪化させる可能性がある。CRC発症におけるP. gingivalisの役割を解明するためには、さらなる研究が必要である。
３，METHODS
Study patients
本研究は、CRC患者のUppsala-Umeå Comprehensive Cancer Consortium（U-CAN）コホート [20] およびFecal and Endoscopic Colorectal Study in Umeå（FECSU） [21] の患者に基づいている。U-CANコホートの患者収集は2010年に開始され、血液、組織、糞便、放射線学的データ、臨床データを縦断的に収集したCRCと診断された患者を含む。FECSUコホートは、2008年から2013年の間に消化器症状が原因でウメオ大学病院で大腸内視鏡検査を受けた患者から構成され、異形成またはCRCの患者だけでなく、病理所見のない患者も含まれている。
本研究では、2010年から2014年の間に診断された257人のCRC患者（ステージI-IV）をU-CANから、また135人の異形成患者と39人のCRC患者をFECSUコホートから組み入れた。対照はFECSUコホートから選択され、以前に記載されたように、大腸内視鏡検査で腫瘍性所見のない患者から年齢と性別でマッチさせた[22]。
Detection of P. gingivalis by Quantitative real time PCR
Statistical methods
４，RESULTS
Significantly different levels of P. gingivalis in faecal samples from CRC patients compared to controls
2つの異なる患者コホートにおいて、CRC患者と対照者（腫瘍所見を認めない）の糞便サンプルをqPCRで分析し、P. gingivalisの存在を調べた。FECSUコホートでは、異形成患者128人中2人（1.6％）、CRC患者38人中1人（2.6％）がP. gingivalis陽性であった（Fig 1A）。U-CANコホートのCRC患者247例のうち、13例（5.3％）の糞便検体でP. gingivalisが陽性であり、CRC患者の糞便検体では対照群と比較してP. gingivalis濃度に有意差が認められた（P = 0.028）（Fig1B）。対照群ではP. gingivalis陽性検体は認められなかった。FECSUコホートでは陽性と判定された症例が非常に少なかったため、U-CANコホートに含まれる患者を中心に研究を継続した。
大腸粘膜におけるP. gingivalisの存在を評価するため、113人のU-CAN CRC患者から採取した新鮮凍結腫瘍組織を分析した。合計7検体（6.2％）が粘膜P. gingivalis陽性であり、このうち5検体が糞便中にも陽性であった。さらに、これら2つの区画間のP. gingivalisの分布に有意な関連が認められた（Table 1）。
Associations between P. gingivalis and clinicopathological and tumour molecular characteristics
U-CAN CRC患者（n=247）の糞便または腫瘍組織中のP. gingivalisと臨床的および病理学的特徴との関連を検討した（Table 2）。糞便中のP. gingivalisと患者の年齢との関連はわずかに認められたが、糞便中および粘膜中のP. gingivalisともに、性別、腫瘍の部位、病期、悪性度、タイプ（粘液性／非粘液性）との有意な関連は認められなかった。さらに、P. gingivalisは神経周囲浸潤や静脈浸潤とは有意に関連していなかった。しかしながら、腫瘍組織におけるP. gingivalisの存在は、粘液性腫瘍のタイプと関連していた（P = 0.045）。
Faecal detection of P. gingivalis is associated with decreased patient survival
糞便中および腫瘍組織中のP. gingivalisの存在は、がん特異的患者生存率との関連で分析され、P. gingivalis陽性の糞便検体を有する患者は、P. gingivalis陰性の検体を有する患者と比較して有意に予後が悪いことが判明した（P = 0.040）（Fig 2A）。便中P. gingivalisの予後予測における重要な役割は、年齢、性別、および腫瘍の病期を含む多変量Cox比例ハザードモデルでも維持された（ハザード比（HR）＝2.90、CI 1.01-8.32、P＝0.047））。腫瘍組織中のP. gingivalisによる生存率の有意差は認められなかった（Fig 2B）。
５，DISCUSSION
本研究では、便検体を有する比較的大規模な患者コホートを対象としたが、P. gingivalisが陽性であった検体はほとんどなかった。特にCRCのサブグループとの関連を研究する場合には、統計検定の検出力を高めるために、より大規模なコホートを用いた研究が必要である。本研究では、糞便検体でP. gingivalisが同定された場合、腫瘍組織にも存在することが多かったが、腫瘍内の正確な位置についてはまだ解明されていない。CRC発症におけるこの細菌の因果関係を明らかにするためには、マウスモデルやin vitro実験による分子メカニズムの解明など、さらなる研究が必要である。P.gingivalisがCRCの進行に関与するメカニズムについては、これまでほとんど報告されていない。奥村らは、in vitro実験とマウスモデルを用いて、P. gingivalisが酪酸（腫瘍形成を促進すると報告されている短鎖脂肪酸）の産生を増加させ、細胞の老化とCRC腫瘍の発症につながることを報告した[26]。Wangらはさらに、P. gingivalisがin vitroおよびin vivoの両方でNLRP3インフラムソームの活性化によってCRCを促進することを発見した [27]。
まとめると、P. gingivalisはCRCと関連し、患者の予後を悪化させることがわかった。さらに、P. gingivalisと他の口腔CRC関連細菌およびMSIサブタイプの腫瘍との相互作用の可能性が示唆されたが、これらの推定される相互作用については、より大規模な患者コホートを用いてさらに検討する必要がある。CRCの病態の理解が深まれば、スクリーニングマーカーの同定や、個別化医療における重要な改善につながる可能性がある。
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