20240410: ACLR・二次的OA・SUPER-Knee
変形性膝関節症（OA）は高齢者の間で世界的な障害の主要な原因の一つです。その高い有病率にもかかわらず、OAの構造的損傷を修正する治療法は未だ見つかっていません。現在、膝OAには治療法がないため、OAの発症を遅らせるか停止させるという予防の概念は、その膨大な個人および社会的負担を軽減する魅力的な選択肢です。しかし、多年にわたって発展する構造的なアウトカムを持つ臨床試験を実施し、OAを発症する可能性のある非疾患対象群を特定することは難しい。
OA予防への進展を妨げてきた重要な課題があります。外傷性膝損傷は、OAの最も強力なリスク要因の一つであり、OAの二次予防の有望なモデルを提供します。OAの二次予防とは、膝の怪我の後に症状の早期症状（または高リスクの場合）や構造的変化の発症および/または悪化を防ぐことを指します。
怪我の後、約50％の人々が前十字靱帯（ACL）損傷などの外傷性膝損傷を持ち、5〜10年以内に早期発症の症状がある放射線学的OAを発症します。MRIで定義されたOAを発症する人も約3分の1います。ACL再建（ACLR）手術はOAのリスクを減らすと考えられていますが、ACLRはリハビリテーション単独よりも軟骨喪失や早期OAの発生率が高くなる可能性があります。ACLRを受ける人々がOAの発症および悪化の加速されたリスクの容易に特定できる対象群を構成しているということを知ることは、OAの発症および/または悪化および関連症状の予防のための治療法の設計と評価の機会を提供します。
若年成人のOA予防は国際的な優先事項です。私たちは、若年成人のACL再建手術後9〜36ヶ月の間に膝OAのリスクを抱える人々を対象とした、実践的で並行群、評価者ブラインドの無作為化比較試験（RCT）（SUpervised exercise-therapy and Patient Education Rehabilitation、SUPER-Knee）を立案しました。現在の論文の目的は、
(1) SUPER-Kneeへの若年成人の募集プロセスを報告すること、
(2) 1人の参加者を含めるためにスクリーニングする必要がある個人の数を決定すること、
(3) ランダム化された参加者の基線特性を報告すること、
(4) SUPER-Kneeの基線特性を、国立靭帯登録と世界中の大規模な観察コホート研究のACL再建後患者と比較することです。
このトピックに関する既知の事柄：
⇒ 前十字靭帯の断裂は、若年成人における早期発症の膝OAのリスクを増加させる。
⇒ ランダム化比較試験への患者の募集は難しいことが知られています。疾患の発症および進行のリスクを抱える対象集団を募集することは、二次予防試験のための募集をさらに複雑にします。
この研究が追加する内容：
⇒ 前十字靭帯再建術後3年以内に、若年成人は運動療法に基づく膝OAの二次予防試験に参加する意欲がありました。
⇒ SUPER-Knee試験のコホートは、膝OAの早期発症および経過を監視し、介入するのに理想的な位置にあります。
この研究が研究、実践、または政策にどのように影響する可能性があるか：
⇒ 前十字靭帯損傷後の将来の膝OAの二次予防試験のサンプルサイズの計算は、希望する参加者数を含めるためにスクリーニングする必要がある個人数の推定値を求めるために、少なくとも5.7倍を乗じる必要があります。
ベースラインの人口統計学的特性
184人の無作為化された参加者について。平均年齢は30±6歳で、男性が優勢でした（63％）。 サンプルは多文化であり（29％がオーストラリア外で生まれ、2％が先住民オーストラリア人でした）、社会経済的にも多様で、最も経済的に不利なパーセンタイルから最も高いものまで幅広い範囲にわたっています。 平均体格指数（BMI）は27.3±5.2で、肥満（BMI≥30 kg/m2の21％）が一般的でした。 参加者は、ベースラインで（競技自転車やレクリエーショナルジョギングに相当する）低い（膝に負担のかかる）身体活動レベルを持っている傾向がありました（Tegnerの中央値が5、怪我前はTegnerの中央値が8、競技ラケットスポーツやアルペンスキーに相当）。 ほとんどの参加者は正規の仕事に就いていました（69％）、そして健康リテラシーがありました（93％がREALMで61/66以上のスコアを取得しました）。
膝の怪我と手術の特性
参加者は平均して、ACLR手術後2.3±0.7年であり、大多数（82％）がハムストリング腱自家移植を受けていました。手術は、参加者の12％が再手術のACLRであり、2％が二次的な再手術のACLRでした。手術記録は183人（99％）の参加者から得られ、そのうち103人（59％）が合併症として半月板/軟骨損傷を持っていました。ほとんどの人（91％）がスポーツに参加している間にACLを怪我しました。入学前に、16人（9％）の参加者が対側の膝でACLRを受けており、そのうち2人（1％）が対側の再手術を受けていました。手術後のリハビリテーションはさまざまでした。半数以上（58％）が8か月未満の監督下リハビリテーションを受け、その中には4回未満の理学療法セッションを完了した者が17％含まれています。
合併症と使用薬剤
この若年成人集団では、合併症は一般的ではなく、喘息が最も頻繁に報告されました（12％）。現在の（過去1ヶ月間の）薬物使用は最小限でした。8人（4％）が鎮痛薬（パラセタモール）を服用しており、15人（8％）が非ステロイド系抗炎症薬（必ずしも膝のためではない）を服用していました。
ACL登録と大規模コホート研究との比較
SUPER-Knee集団は、スキャンジナビアと英国の既存の国立ACLR登録および米国の観察コホートと比較して、類似の年齢構成であり、同じ割合の女性を有していました。その他の類似点には、単独の負傷と定義されるACL損傷の割合（つまり、他の合併症のない損傷）と、対側ACL損傷歴を持つ人々の割合が含まれます。BMIとACLR再手術率は、SUPER-Kneeでは通常高めでした。SUPER-Knee試験の症状に基づく適格性を反映し、ACLR手術後の同様の時点（手術後約2年間）で、SUPER-Knee参加者は、すべてのKOOSサブスケールにおいて、他のすべての国立登録およびコホートと比較して平均的に悪いKOOSスコアを持っていました。KOOS QoLサブスケールは、SUPER-Knee参加者にとって最も影響を受けたものであり、平均±SD KOOSサブスケールスコアは次のとおりです：痛み78.9±11.6、その他の症状71.9±12.6、日常生活活動89.1±10.6、スポーツおよびレクリエーションの機能62.3±19.5、膝関連QoL 43.7±19.1。
RCTへの患者の募集は広く認識されている課題です。疾患の発症および進行のリスクがある対象集団を対象とすること、そしてそれらの患者が必ずしも治療を求めていない場合、二次予防試験への募集がさらに複雑になります。SUPER-Kneeは、ACL再建手術後の若年成人における外傷後OAを予防する包括的なガイドラインに基づいた運動と教育リハビリテーションプログラムの初の完全なパワードRCTです。ターゲットとなる勧誘戦略を通じて、持続的な膝の症状を有する184人の若年成人の事前サンプルサイズを登録することができました。参加者は平均してACL再建手術後2.3年経過しており、文化的に多様なオーストラリア人口を広く代表しています。大規模なACLR登録およびその他のコホートと類似した特性（設計上のより症状があることを除く）は、SUPER-Kneeの一般化可能性を支持しています。募集の課題SUPER-Kneeトライアルのスクリーニングに必要な人数（5.7）は、ACL損傷後の他のRCTと一致しています。急性ACL損傷のリハビリテーションと早期のACL再建手術とリハビリテーションと後での任意のACL再建手術を比較したスウェーデンのKANONトライアルは、スクリーニングに必要な人数を5.5と報告しています。私たちの募集戦略は意図的に広範囲であり（すなわち、膝の症状の状態にかかわらず、すべての9〜36か月後のACLR患者に招待状を送付）、この戦略を狭めること（例：治療を求める人だけを招待）は、スクリーニングに必要な人数を減らすかもしれませんが、制限が強すぎる可能性があります（つまり、潜在的な参加者の人口を不必要に制限すること）。私たちの以前の研究に基づいて、多くの招待状を受け取った人が、KOOS4<80/100の症状の継続的な欠如を満たさないと予想されました。実際、持続的な膝の症状の欠如が、ほとんどの見込み参加者が除外された圧倒的な理由でした。募集はCOVID-19パンデミックの一部の時期に行われたため、COVID-19の影響および政府による制限が初回の招待状への非応答の増加または減少に影響を与え、スクリーニングに必要な人数に影響を与えた可能性があります。
スクリーニングに必要な人数は、募集およびスクリーニング戦略、臨床的な包含基準および計画された介入に影響を受け、したがって異なる試験設計に対して大幅に異なります。SUPER-KneeのRCT内では、異なる募集戦略がさまざまなスクリーニングに必要な人数をもたらしました。コミュニティ広告に応じた人は、プライベートおよび公立病院の招待状と比較して、わずかに高いスクリーニングに必要な人数となりました。コミュニティ広告に応じた人が除外された主な理由は、ACLR後36ヶ月以上経過していたことであったため、将来の広告戦略でこの主要な選択基準を強化することが有効であるかもしれません。さらに、大きな地理的募集エリア（オーストラリアのビクトリア州全体）と、週2回の監督下セッションに出席するようにランダム化される可能性があることは、15の（主にメルボルン都市圏の）理学療法クリニックの1つでのセッションに意欲的でなかったため、多くの適格な個人がSUPER kneeにランダム化された場合に参加を辞退しました。将来の運動ベースの試験におけるスクリーニングに必要な人数を減らすために、より地理的に多様な理学療法クリニックを介入サイトとして含めることができます。ただし、介入のトレーニングとサポートリソースの増加をバランスよく保つ必要があり、治療の忠実度を確保する必要があります。
オーストラリア人口を代表するベースラインの人口統計学的特性
SUPER-Kneeの募集戦略は、公的および私的な医療設定の両方を対象に開発されました。これは、オーストラリアの社会経済的および文化的に多様な若年成人人口から代表的なサンプルを登録する可能性を最大化するためです。SUPER-Kneeの参加者の29％がオーストラリア外で生まれました。
オーストラリア人と同じ割合であった。SUPER-Knee参加者は社会経済的にも多様でした。全体的な社会経済的地位の順位（67パーセンタイル）はビクトリア州の中央値（50パーセンタイル）よりも高かった（おそらく主にメルボルン都市圏からの集団を示している可能性があります）、社会経済的地位は利益と不利の最も低いレベルから最高レベルまで幅広くありました。SUPER-Knee参加者とオーストラリア人データとの間にも類似点が存在しました。オーストラリア保健福祉研究所から、
（1）先住民オーストラリア人の割合（SUPER-Knee 2％、全豪4％）；
（2）喫煙者の割合（SUPER-Kneeと全豪ともに11％）；
（3）少なくとも学士号を取得した教育水準（SUPER-Knee 57％、全豪51％）；
（4）民間健康保険加入者（SUPER-Knee 44％、全豪57％）
（5）若年成人の過体重と肥満の有病割合（SUPER-Knee 64％、全豪約56％）。
若年成人のこのような高い割合の過体重（43％）および肥満（21％）参加者は、ほとんどのACL損傷がスポーツ中のアクティブな個人で発生することを考えると、やや予期しないものでした。過体重と肥満は、膝OAの発症の最も強力なリスク要因であり、膝外傷に次ぐものです24。SUPER-Kneeの高いBMIレベルと参加者のACL損傷歴は、SUPER-Knee集団が早期のOA発症と加速した進行の特に高いリスクにさらされていることを意味します。これは、比較的短い時間軸でOA予防戦略の効果を評価する理想的なプラットフォームを提供します。
ベースラインのACL損傷および手術特性
SUPER-Knee参加者の91％がスポーツ中にACLを断裂していました。これは、広範なACL断裂の最も一般的な原因を反映しています。ベースライン評価の結果、他のACL損傷およびACLR特性に関して、大規模な流行病学的研究や国立登録との類似点が明らかになりました。これは、結果の一般化が完成したときの介入の結果をさらに支持しています。たとえば、SUPER-Kneeに登録された参加者の平均年齢は30歳であり、ACLRを受けた広範な人口と同様に男性が優勢でした。45の研究のメタ分析では、非接触メカニズムによるACL損傷の割合が55％（95％CI 48％〜62％）と推定されています。SUPER-Knee集団の対応する割合は65％でした。
SUPER-Knee参加者の半数以上（56％）が合併するACL損傷（つまり、半月板および/または軟骨の同時的な損傷/手術）を持っており、これはスカンジナビアの国立登録データと非常に類似しています（54％）。ほとんどの（82％）SUPER-Knee参加者がハムストリング腱自家移植ACLRを受けており、スウェーデン、英国、および他の地域での移植傾向に類似しています。予想されるACL再建後5年間におけるグラフト損傷率は約12％です。SUPER-Kneeでは、ACLR後平均2年で、グラフト損傷に続く再手術の率が14％であり、これは典型的な登録率（2年後の約8％）よりも高いです。
これは、SUPER-Knee参加者の症状の状態を反映している可能性があります。再手術は症状の不良な結果と関連しています。最後に、SUPER-Knee参加者が完了した初期の術後リハビリテーションは、多くの場合、少なくとも9ヶ月の監督下リハビリテーションを推奨する臨床ガイドラインと一致していませんでした。 SUPER-Knee参加者の約17％が4回未満の理学療法セッションを完了し、58％が監督下リハビリテーションを8ヶ月未満で完了しました。多くのSUPER-Knee参加者の標準的なリハビリテーションプログラムは、COVID-19パンデミック中の理学療法クリニックの閉鎖によって中断されました。これは、不適切なリハビリテーションを完了した参加者の多数に貢献した可能性があります。オーストラリアでは、ACLR後のリハビリテーションへのアクセスが制限されており、2016年の患者を対象とした調査によれば、20％がACLR後の監督下リハビリテーションを3ヶ月未満で受けています。
SUPER-Kneeの症状を国立登録と大規模コホート研究と比較する
SUPER-Knee参加者は持続的な症状の存在に基づいて選択されたため、ACLR後の同じ時間点での典型的な患者と比較して、平均して全てのKOOSサブスケールでより悪いスコアを報告しました。スポーツおよびレクリエーションの機能および膝関連のQoLは、最も影響を受けたKOOSサブスケールであり、痛みが一般的に参加者の主な不満ではないことを示しています。すべてのKOOSサブスケールでのSUPER-Knee参加者の平均スコアは、確立された「患者が受け入れ可能な症状の状態」の閾値を下回っており、現在の膝の機能に対する幅広い不満を確認しています。KOOS-QoLサブスケールは非常に損なわれており、平均スコア（43/100）が患者が報告した「治療失敗」の閾値である42/100に近づいています。これは、多くの参加者が自分のACLRが失敗したと感じている可能性があることを示しています。
ACLR後に持続的な症状を抱える若年成人は、OAの二次予防試験に参加する意欲がありました。SUPER-Knee研究は、早期発症の膝OAの特に高いリスクにさらされている多数の参加者を成功裏に登録しました。症状がより顕著であったことを除けば、SUPER-Knee参加者のベースライン人口統計学的特性は、一般的に、ACLRの現代の流行病学的および観察登録研究と類似していました。同様の将来の試験のための事前のサンプルサイズ計算では、スクリーニングおよび希望する参加者数を含めるために、少なくとも5.7倍の数が必要となります。SUPER-Knee集団は、OAの早期発症と経過を監視し、介入するのに理想的な位置にあります。
まとめ
本研究の目的は、前十字靭帯再建（ACLR）後の若年成人を対象とした二次性の変形性膝関節症の予防無作為化比較試験（RCT）における若年成人の募集プロセスを報告すること、1つの参加者を含めるためにスクリーニングする必要がある個人数（NNS）を決定すること、および無作為に選択された参加者のベースライン特性を報告することである。
SUPER-KneeRCTは、持続的な症状（すなわち、4つの膝損傷および骨関節炎アウトカムスコアサブスケール（KOOS4）の平均スコアが<80/100）を有する18〜40歳の若年成人を対象とし、SUPERと最小介入を比較しています。9〜36ヶ月ACLR後。NNSは、1人を登録するためにスクリーニングされた見込み参加者の数として計算されました。ベースライン時に、参加者は医療歴を提供し、アンケート（人口統計、損傷/手術、リハビリテーション特性）を完成させ、身体検査を受けました。
合計1044人がスクリーニングされ、567人の適格者が特定され、その中から184人の参加者（男性63％）が登録されました。登録された参加者のサンプルは多文化であり（29％がオーストラリア外出生、2％が先住民オーストラリア人）、NNSは5.7でした。無作為に選択された参加者の平均±SD年齢は30±6歳でした。平均体格指数は27.3±5.2 kg/m2で、過体重（43％）と肥満（21％）が一般的でした。参加者は平均してACLR後2.3年でした。半数以上が術後8ヶ月未満でリハビリテーションを完了し、56％が半月板および/または軟骨への同時的な損傷/手術を受けていました。最も影響を受けたKOOS（0=最悪、100=最良）サブスケールは、生活の質でした（平均43.7±19.1）。
結論：ACLR後の若年成人は、二次骨性OA予防試験に参加する意欲がありました。サンプルサイズの計算は、NNSの推定を提供するために少なくとも5.7倍に乗じる必要があります。SUPER-Kneeコホートは、膝OAの早期発症と経過を監視し、介入するのに理想的な位置にあります。
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