BCGワクチン

論文 2022/08/15 自動翻訳

Multiple BCG vaccinations for the prevention of COVID-19 and other infectious diseases in type 1 diabetes

1型糖尿病におけるCOVID-19およびその他の感染症の予防のための複数のBCGワクチン接種

マサチューセッツ総合病院の免疫生物学部長Denise Faustman…

概要

コロナウイルス病 2019 (COVID-19) やその他の感染症から保護するための安全で効果的なプラットフォーム ワクチンが必要です。この無作為二重盲検プラセボ対照第 2/3 相試験では、COVID-19 および COVID におけるその他の感染症の予防のための複数回投与カルメット-ゲラン菌 (BCG) ワクチンの安全性と有効性を評価します。 -19-予防接種を受けていない、危険にさらされているコミュニティベースのコホート。リスクのある集団は、1 型糖尿病の成人で構成されています。144 人の被験者を登録し、96 人を BCG に、48 人をプラセボにランダム化しました。15 か月の試験期間中、ドロップアウトはありませんでした。プラセボ治療を受けた参加者の 12.5% と BCG 治療を受けた参加者の 1% の累積発生率は、確認された COVID-19 の基準を満たし、92% の有効性が得られます。BCGグループはまた、感染症の症状が少なく、重症度が低く、COVID-19を含む患者あたりの感染症イベントが少ない. BCG関連の全身性有害事象はありませんでした。BCG の広範な感染保護は、新型の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 変異体やその他の病原体に対するプラットフォーム保護を提供する可能性があることを示唆しています。

序章

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ワクチンは、もともと結核予防のために開発された 100 年以上前のワクチンです。これまでに開発された中で最も安全なワクチンとして知られており、すでに 30 億から 40 億人がワクチン接種を受けており、年間 1 億 2000 万人の新生児がワクチン接種を受けています。1回あたり約 10 ～ 75 セントと非常に手頃な価格です。過去 17 年間、ランダム化された臨床試験と疫学研究により、BCG ワクチンが上気道感染症、ハンセン病、マラリア、ウイルス、細菌感染症などの多数の感染症からヒトを保護することが示されました。このワクチンの幅広い感染症防御能力が最初に示されたのは、100 年前、ワクチンの共同発明者であるアルバート カルメットが子供の死亡率が 4 分の 1 に減少したことを指摘したときでした (結核とは無関係）、おそらく幅広い感染症保護から、予防接種を受けた子供たちに。これらの保護効果は、典型的な新生児の接種後に思春期の若者に BCG を再接種した場合にも現れます。BCG ワクチンは、1 型糖尿病や多発性硬化症などの免疫疾患からヒトを保護する可能性もあります。これらの広範な利点の背後にあるメカニズムは、活発な科学的発見のトピックです。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) パンデミックの発生に伴い、いくつかの疫学研究では、新生児 BCG ワクチン接種と COVID-19 による罹患率および死亡率の減少との関連が明らかになり始めました。国ごとの新生児ワクチン接種。さまざまな新生児曝露、さまざまな BCG 株、お​​よび他の集団を持つ他のいくつかの世界的な集団では、利益は観察されませんでした。米国では新生児または成人に BCG の予防接種を行ったことがないため、SARS-CoV-2 感染からの保護の可能性に関する BCG の無作為化試験では、米国のワクチン未接種の成人集団における明確な比較が提供されます。この並行試験は、長期にわたる成人 1 型糖尿病の治療のための BCG の進行中の二重盲検無作為化試験から採用されたため、すべてのコホートは、コロナウイルス 2019 (COVID-19 ) 2020 年 1 月 1 日に米国でパンデミックが発生しました。1 型糖尿病患者は、COVID-19 による罹患率と死亡率に関して米国で最も脆弱な集団の 1 つです。1 型糖尿病患者は、COVID-19 を含む感染症のリスクが高いこともよく知られています。

COVID-19 のパンデミックが悪化するにつれて、ワクチンの開発が中心的な役割を果たします。しかし、ほとんどの臨床プログラムの焦点である抗原特異的ワクチンは、新しいウイルス変異体に追いつくのに苦労しています. 理想的なワクチンは、安全で、効果的で、手頃な価格で、絶え間なく変化するウイルスの亜種や将来の感染症のパンデミックに対して永続的な保護を提供する必要があります。15 か月間 (2020 年 1 月 1 日から 2021 年 4 月) にわたって無作為化二重盲検プラセボ対照プラットフォーム試験を実施し、BCG ワクチンが COVID に対する保護を含む広範な感染症保護のためのプラットフォーム ワクチン技術を提供できるかどうかを判断しました。

結果

SARS-CoV-2感染およびその他の感染からの保護のための複数回投与BCGワクチン接種の影響を評価しました（図1A)。この並行研究の開始時のすべての参加者は、パンデミックに先立つ2年間に3回のBCGワクチン接種または3回のプラセボワクチン接種を受けていました。

図1

ドロップアウトのない試験では、複数回投与のBCGが安全であることがわかりました

144人の参加者全員が、以前にBCGの予防接種を受けておらず、COVID-19の病気と症状を悪化させる併存疾患である1型糖尿病を長年患っていた米国市民でした（図1B）。現在の15か月の並行研究中に、フォローアップを失ったり脱落したりした参加者はいませんでした。1 型糖尿病に関する最初の研究には、合計 150 人の参加者が登録されました。この並行臨床試験の開始時 (2020 年 1 月) に、全体的な感染症と COVID-19 特異的疾患に対する BCG の複数回投与の効果を評価したところ、BCG で治療された 96 人の参加者とプラセボで治療された 48 人の参加者がいました。これらのレシピエントは全員、2 年前に BCG またはプラセボのワクチン接種を受けていました。抗原特異的ワクチンとは異なり、ワクチン接種期間中に参加者のいずれにもBCG関連の全身性有害事象は発生しませんでした。BCG ワクチンは、通常 2 ～ 4 週間で現れる局所的な皮膚反応を引き起こします。この試用期間中に、有害事象として報告された過剰な局所反応はありませんでした。

BCG グループはプラセボ グループよりも COVID-19 の確定例が少なく、ワクチンの有効性は 92% でした。

BCGコホートで確認されたCOVID-19の累積発生率は96人中1人（1％）でしたが、プラセボグループでは48人中6人（12.5％）でした.15か月のCOVID-19試験の終わりに. COVID-19 の確定症例の基準は、PCR が広く利用可能になる前のパンデミックの初期に開発されました。したがって、必要な基準 ( STAR メソッドと図 S1を参照)) 少なくとも 1 つの FDA 定義の COVID-19 の症状に加えて、10 のアッセイのうち 5 つ以上で陽性所見を報告していた (9 つの SARS-CoV-2 免疫グロブリン G [IgG] 抗体結合アッセイと、ウイルス RNA の PCR 検査を含む 10 番目のアッセイ) ）。PCR の利用が限られているため、症状と複数の陽性血清学のみに基づいて数人の被験者が診断されました。COVID-19 の確定症例を予防するための BCG (対プラセボ) の有効性は 92% でした (図 2 ）。モンテカルロ統計による事後確率 (ワクチンの有効性が 30% を超える) は 0.99 でした。COVID-19 の現在の診断基準は PCR に基づいているため、FDA が定義した COVID-19 の少なくとも 1 つの症状と PCR 陽性のみに基づいて BCG の有効性も計算しました。BCGグループではPCR陽性の症状のある被験者はいませんでしたが（0％）、プラセボグループでは症状のあるPCR陽性の被験者が5人（10.4％）いました。これらの結果は、PCR の結果のみを考慮した場合、0.99 の事後確率で 100% の有効性を示しています。これは、PCR 累積グラフでも容易に視覚化できます (図 3B) は、治験開始から 7 か月で PCR に基づいて最初に検出された COVID-19 症例を示していますが、SARS-CoV-2 抗体の血清学的検査では、早ければ 2 か月で最初の陽性症例が明らかになりました (図 2B）。

図2

図3

BCGグループでもプラセボグループでも、COVID-19による死亡はありませんでした。

ヒートマップの比較では、BCG グループよりもプラセボ グループの方が SARS-CoV-2 抗体レベルの存在と強度が高いことが示されています。

SARS-CoV-2 抗体レベルの存在と強度のヒートマップ比較 ( Zスコア対 COVID 前のベースライン) は、BCG グループよりもプラセボの症状のある被験者の感染と抗体反応の強度の有意な増加を示しています (図 3A)。これらのデータは症状のある被験者のものです。完全を期すために、症状のある場合とない場合のすべての被験者の COVID-19 抗体も提示します。すべての試験参加者のヒートマップは、COVID-19 感染の存在がほぼ独占的にプラセボ被験者に存在することを再び示しています (図 S2 )。

ウイルスのさまざまな領域に対する抗 COVID-19 抗体検査の累積グラフを以下に示します。図 2B. Number at risk データを図 S4に示します。抗体応答を誘発する SARS-CoV-2 タンパク質領域 (主にスパイクタンパク質) のアイデンティティは、図 S1に記載されているローマ数字で示されます。抗体応答を誘発する 6 つのタンパク質領域はウイルスのスパイクタンパク質 1 に由来し、2 つはスパイクタンパク質 2 にあり、1 つのウイルス領域はウイルス RNA ポリメラーゼに対する抗体に特異的でした。これらのテストに含まれるほぼすべての COVID-19 ウイルス領域は、COVID-19 ウイルス エピトープ II を除いて、BCG グループと比較して、プラセボ グループで抗体反応性の有意な増加の蓄積を示しています。

BCGグループ（プラセボグループに対して）は、患者あたりの感染が少なく、感染症の症状と重症度が感染症指数の合計および平均で評価されていませんでした。

規制活動のための医学辞書（MedDRA）分類コーディングによって有害事象として収集された感染症イベントを分析しました（図S3 B）。以前の臨床試験データは、BCG ワクチン接種が「オフターゲット」効果、すなわちウイルスおよび細菌感染症の予防 (および、この研究では SARS-CoV-2 ウイルス感染の予防) を示すことを示唆しています。現在の COVID-19 治験の期間を使用して、COVID-19 およびその他の感染症を含む感染症の症状を分析しました。被験者によって報告され、患者ごとの累積感染として表される累積感染症は、プラセボ群と比較してBCG群で有意に少なかった（有害事象率を比較するポアソンモデル p = 0.004;図4A およびS3 B)。これらの調査結果は、最小限の保護を表している可能性があります。BCG ワクチンの他のオフターゲット効果に関するいくつかの臨床試験データは、BCG の臨床効果の期間は、多くの場合、ワクチン接種開始後 2 ～ 3 年の範囲であることを示唆しています。ワクチン の 有効性のBCG発症のこの期間を見るために、しかし感染保護の設定では、臨床試験の感染症の有害事象は、3つのBCGワクチンが投与されたCOVID前の試験期間に分けられました。この現在の臨床試験のその後の 15 か月の期間 (図 4B）。現在の試験中のBCG群とプラセボ群の感染性有害事象の比較には有意なポアソン分布がありましたが（p = 0.004）、COVID前の試験期間中のすべての感染症に有意差はありませんでした（ポアソンp = 0.46）. これらのデータは、BCGワクチンの他の報告されたオフターゲットイベントと同様に、最初のワクチンが感染症防御のプラットフォームとして最大の効果を発揮するには、同様に約2年かかる可能性があることを示唆しています.

図4

私たちの意図は、COVID-19 が確認された患者のプラセボと比較して、BCG 治療による COVID-19 症状の重症度を評価することでしたが、BCG グループの 1 人の被験者のみが確認された COVID-19 の基準に適合したため、これは不可能でした。したがって、COVID陽性であることが確認されたかどうかに関係なく、症状のあるBCGおよびプラセボで治療された参加者の症状を分析して、BCGが全体的な感染症の重症度に与える影響を理解しました。

2 か月ごとに完了した FDA ガイドライン51に基づく症状調査のデータを使用して、感染症指数の合計と平均を計算しました (図 S3 A)。個々の患者ごとの指数は個別に計算され、BCG コホートとプラセボ コホートのすべての被験者で平均化されました (図 4C）。症状のある患者のみを比較すると、BCG コホート (48 ± 11、n = 31) の総 covid 指数は、プラセボ群 (152 ± 70、n = 20、p = 0.04) と比較して大幅に減少しました。平均感染症指数も有意な減少を示しました (BCG 13 ± 2、n = 31 対プラセボ 23 ± 7、n = 20; p = 0.04)。これは、BCGワクチン接種がプラセボと比較して、すべての感染症症状の重症度と期間を短縮したことを示しています. BCGグループの症状のある患者は、プラセボグループと比較して欠勤日数が有意に少ないことも報告しました（図 4D; BCG 0.77 ± 0.28; プラセボ 2.26 ± 0.84、p = 0.02)。個々の平均症状スコア (12 点中 12 点) はすべて、BCG 群よりもプラセボ群の方が深刻でした (図 4E、左パネル)。12 の症状のうち 11 については、プラセボ群の患者の割合が BCG 群よりも高かった (図 4E、右パネル)。

BCG レシピエント（接種者）は、家族と比較して同等または軽度の感染症の症状を示しましたが、ほとんどのプラセボレシピエントは、家族と比較してより深刻な症状を示しました。

私たちは探索的に、同じ世帯に住む非糖尿病の成人と比較して、試験参加者の感染症の重症度を調べました。20 世帯（BCG 13 世帯、プラセボ 7 世帯）の治験参加者と同居する成人パートナーの感染症の症状に関する情報を収集し、各世帯の総感染指数の違いを特定しました（図 5A およびS3 A)。データは、BCG受信者は家族と比較して症状が同等または軽度であったのに対し、ほとんどのプラセボ受信者は家族と比較してより深刻な症状を示したことを示しています. 参加者と世帯員の間の症状スコアは、2 サンプルのウィルコクソン検定 (p = 0.049、両側) を使用して、BCG 治療群とプラセボ治療群の間で比較されました。積み重ねられた横棒図 5Bは各群の感染症症状スコアの分布を示す。BCG レシピエントは、プラセボ レシピエントと比較して、さらには非糖尿病の世帯員コントロールと比較して、全体的に軽度の症状を示しました。Number at risk データを図 S4に示します。

図5

これらのデータは、1 型糖尿病患者は COVID-19 の重症度が高いだけでなく、より重症で感染症のイベントも多いという以前に発表されたデータを裏付けています。最後に、症状の分布図 5Bは、BCGで治療された試験参加者について、プラセボと比較してワクチン接種により個々の症状が最小限に抑えられたことを再度示しています.

討論

この無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、BCG の複数回接種が安全であり、プラセボと比較して 92% ～ 100% (症例定義による) の有効性で COVID-19 を予防することが示されています。この試験は、以前に予防接種を受けていないリスクのある 1 型糖尿病患者を対象に米国で実施されました。BCGワクチンを接種した成人も、すべての感染症の発生率と重症度が低下しました。このランダム化された二重盲検研究は現在、正式なテストの厳密な方法であり、BCGワクチンがいくつかの設定で感染症防御のための幅広いプラットフォームを提供する可能性があるという疫学的、観察的、および臨床試験の証拠の大部分を実証しています。

この臨床試験にはいくつかの強みがあります。まず、この試験は、私たちの知る限り、米国におけるCOVID-19保護と感染保護のための複数回投与BCGの最初の査読付き無作為化二重盲検試験です. COVID-19疾患の即時モニタリングを伴う単回投与BCGの以前の試験では、COVID-19感染からの保護も疾患重症度からの保護も示さなかった. この試験は、臨床効果を示すまでの年数を示す他のオフターゲット効果 (下記参照) からの証拠に基づいて効果を見つけるには、期間が短すぎた可能性があります。第二に、私たちの試験では、BCG の非常に強力な菌株である Tokyo-172 を使用しています。他のオフターゲット適応症に対する BCG 株の違いは重要であり、この BCG 株はin vitroで最も高い値を示します。効力があり、免疫原性が高い。実際、日本はBCGワクチン接種が義務付けられている国として、また世界で最も古い人口の1つとして、COVID-19に対して顕著な耐性を持っていることが現在認識されています。第三に、糖尿病研究集団は感染症のリスクが高く、感染症にかかりやすい集団でワクチンが有効であることを示唆しています。第四に、この研究は厳密な分子的方法を使用して、現在または過去の感染を確認するために、ウイルスの非常に特定の領域への PCR および/または SARS-CoV-2 に向けられた免疫グロブリン産生の両方に基づいて COVID-19 の症例を定義します。第 5 に、患者の減少はありませんでした。第六に、被験者は米国出身です。登録前に、すべての被験者が診断および病歴によって結核にさらされておらず、以前のBCGワクチン接種を受けていないことが確認されているため、これは重要です。米国では、新生児に BCG ワクチンを接種するという国別政策はありませんでした。ワクチンの 2 つの特性は特に注目に値します。BCG の 100 年にわたる強力な安全性の記録と新生児ワクチンとしての国際的な使用は、ワクチンへの躊躇を克服するのに役立つはずです。第7に、この試験は、以前のCOVID-19感染の血清学的検査がすべて陰性であり、承認されたModernaおよびPfizerのワクチンをまだ受けていない被験者で実施されました.BCGの保護だけの効果を混乱させる可能性があります. 最後に、BCGワクチンは手頃な価格です。これは、ほぼ即時に利用できる発展途上国では特に重要です.

結論として、BCG ワクチンは COVID-19 から効果的に保護し、正式な二重盲検および無作為化臨床試験で現在テストされているように、幅広い感染症保護を提供します。また、BCG ワクチンは、他の感染症に対する広範な保護に基づいて、COVID-19 パンデミックのあらゆる変化するウイルス変異体に対して安全、効果的、手頃な価格で潜在的に保護します。

研究の限界

私たちの試験の最も重要な制限は、オフターゲット効果が全身的に現れるまでに時間がかかることですが、一度現れると、長期にわたって広範な感染症防御を提供する可能性があります. BCG は、抗原特異的な COVID-19 ワクチンほど速くは機能せず、少なくとも BCG 未経験の成人では、効果を得るために時間をかけて複数の治療が必要になる可能性があります。抗原特異的ワクチンは一般に効果を示すまでに数週間かかりますが、保護は特定の株によって制限され、その後、持続性が短くなります。BCG ワクチンの場合、感染からのオフターゲット プラットフォーム保護は開始が遅くなります (数か月から数年) が、おそらく生涯にわたる持続性を提供します。BCGの他のオフターゲット効果は、自己免疫疾患のリセットであり、効果が現れるまでに2年かかります. それにもかかわらず、利益はその後数十年も続く可能性があり、ランダム化された臨床試験では少なくとも8年間. 疫学的研究の多くは、新生児または成人のワクチン接種後にオフターゲット保護を示しており、新生児 BCG ワクチンからの 60 年以上の保護を示す 1 つの研究が含まれています。1この「長期免疫」は、開始するのに時間がかかり、おそらく長く続く. 治療効果の発現が遅く、おそらく生涯持続するのは、BCG生物がワクチン注射部位から骨髄に徐々に移動し、そこで常在幹細胞に感染する可能性があるためである可能性があります。 私たち の研究室からの縦断的な機構データは、BCG が時間の経過とともに、2 ～ 3 年の期間にわたって遺伝子のメチル化を介して主要な代謝および免疫シグナル伝達経路を変化させることを示しています。他の研究者は、遺伝子のプロモーターとエンハンサーのヒストンの化学修飾 (メチル化、アセチル化など) によって、より急性の変化がもたらされることを示しています。選択された宿主遺伝子の BCG 駆動型メチル化および脱メチル化による主要な免疫遺伝子のゆっくりとしたリセット、および T 細胞や単球などのほぼすべてのリンパ系細胞タイプは、この長い免疫が多系列であることを示しています。これは、この非常に相乗的な生物によるヒト免疫系の幹細胞主導のリモデリングの可能性によるものである可能性があります。このランダム化された二重盲検臨床試験は、ヒトにおける宿主微生物相互作用の広範な感染上の利点を文書化しています。

このBCG研究、および1型糖尿病患者、医療従事者、高齢者などの特殊な患者集団でCOVID-19ワクチンをテストする他の研究のその他の潜在的な制限は、ワクチンの有効性を一般大衆に翻訳することです。多様な人口と異なる新生児ワクチン接種歴を持つ国では、常に適用できるとは限りません。了

感想

これが正しいとしても、遅かった。
でも、毎年新しいのを接種するより、ましか。
2020/04/22の記事によると、マサチューセッツ総合病院の免疫生物学部長である Denise Faustman は、「目標は、リスクの高い医療従事者約 4,000 人を 2 か月間で迅速に登録することです。そして、目標はそれらを監視することです...信号を受信できるかどうかを確認することです」と言っていたらしい。144人じゃ少ない気もする。
100年の実績でBCGは比較的安心らしいが、”選択された宿主遺伝子の BCG 駆動型メチル化および脱メチル化による主要な免疫遺伝子のゆっくりとしたリセット…”なんて100年前には知らなかったろうから、ある意味賭けに勝ったようなもんか。そもそも結核の予防効果も75％ぐらいらしい。

参考 何故 Tokyo-172株？

参考の参考