ヒトゲノム計画の終了から20年経過した今、人類は、遺伝子の理解をどれくらい深めたのか？また、今後、取り組むべき課題は何か？

ヒトゲノム計画とは？

ヒトゲノム計画はD N Aの中身を全部読み取ろうという
計画です。1 9 7 0年代に遺伝子解析技術が発達してヒトゲ
ノムの研究が進んだことを受け、8 0年代にはヒトゲノム
全体を理解することによって、人間を丸ごと理解できる
のではないかという野心的なゴールが研究者の中に芽生
えてきました。そして1 9 9 1年から国際協力のもと、ヒト
ゲノム計画が公式に始まりました。
ヒトゲノムはA、T、G、Cという4種類の文字が、全体
で約3 0億並んでいる文章のようなもので、その中に単語
に相当する遺伝子という情報単位があり、そこにいろん
な機能（意味）が含まれています。その遺伝子が相互に
関係をもちながら働き、さまざまな生体反応を維持しな
がら、全体としては秩序だって働くプログラム（物語）
が組み立てられています。ヒトゲノム計画はその3 0億の
文字を決定して、どんな単語があり、それがどんな意味
をもっているのか、どのようにつながっていて、全体と
してどんなプログラムを組み立てているのか、を理解し
ようというものです。しかし3 0億という文字を手当たり
次第読むのでは、どこに何が書いてあるのか全くわかり
ません。秩序だって読むために、まずゲノム上にいくつ
かの目印になる場所を探して、それを並べたものを作り
ました。それに基づき、順次3 0億の文字を読んでいく作
業を1996年2月に開始しました。
2 0 0 0年の6月2 6日に、国際チームはヒトゲノムの9割を
占めるドラフト、つまり全体を大雑把に読み取ったとい
うことを発表しました。

Scientists Completed the First Human Genome (DNA human genome project) 20 Years Ago. How Far Have We Come, and What’s Next?

SingularityHub / By Shelly Fan / Sep 28, 2021

わたしのnoteにおいては、最新の科学・経済・社会等の問題に関して、英語の記事を引用し、その英文が読み易いように加工し、英語の勉強ツールと最新情報収集ツールとしてご利用頂くことをmain missionとさせて頂きます。勿論、私論を書かせて頂くこともしばしです。

If the Human Genome Project (HGP) was an actual human, he or she would be a revolutionary whiz kid (神童、ずばぬけた才能を持つ若者/hwiz). A prodigy (神童、奇才、天才/prɑ́dədʒi) in the vein of Mozart (Mozartの血を引いた). One who changed the biomedical universe forever as a teenager, but ultimately has much more to offer in the way of transforming mankind.

It’s been 20 years since scientists published the first draft of the human genome. Since its launch in the 90s, the HGP fundamentally altered how we understand our genetic blueprint, our evolution, and the diagnosis and treatment of diseases. It spawned famous offspring, including gene therapy, mRNA vaccines, and CRISPR. It’s the parent to HGP-Write, a global consortium that seeks to rewrite life.

(注釈) HGP-Write
The Genome Project-write (GP-write) is an open, international research project led by a multi-disciplinary group of scientific leaders who will oversee a reduction in the costs of engineering and testing large genomes in cell lines by 1,000-fold within ten years. Additionally, GP-write is developing new technologies and an ethical framework for genome-scale engineering, as well as transformative (変革を起こす、斬新な) medical applications. The overarching (全体にわたる、包括的な/òuvərɑ́ːtʃiŋ) goal of such an effort is to understand the blueprint of life provided by the Human Genome Project (HGP-read).

Yet as (~につれて) genome sequencing costs and time continue to dive, the question remains: what have we actually learned from the HGP? After two decades, is it becoming obsolete, with a new generation of genomic data in the making? And with controversial uses such as designer babies, human-animal chimeras, organs-in-a-tube, and shaky genetic privacy, how is the legacy of the HGP guiding the future of humanity?

In a special issue of Science, scientists across the globe took a deep dive into the lessons learned from the world’s first biomedical moonshot (HGPのデータ). “Although some hoped having the human genome in hand would let us sprint to (ゴールに向かって全力疾走する) medical miracles, the field is more an ongoing relay race of contributions from genomic studies (この領域は、一気呵成に結果が出るものではなく、各々の研究結果を結びつけて、繋げていくリレー競争),” wrote Science senior editor Laura Zahn.

Decoding, reworking, and potentially one day augmenting (増やす) the human genome is an ultramarathon, buoyed (支える、元気づける、鼓舞する/búːi) by potential medical miracles and fraught with (危険・心配・問題などがいっぱいの/frɔt) possible abuses.

“As genomic data and its uses continue to balloon, it will be critical to curb potential abuse and ensure that the legacy of the HGP contributes to the betterment of all human lives,” wrote Drs. Jennifer Rood and Aviv Regev at Genentech in a perspectives article for the issue.

An Apollo Program to Decode Life
Big data projects are a dime (dáim) a dozen (ありふれたもの) these days. A global effort to solve the brain? Yup. Scouring (徹底的に調べる/skáuər) centenarians’ (100歳以上の人/sèntənέəriən) genes to find those that lead to longevity (長寿)? Sure! Spitting in a tube (DNA検査のこと) to find out your ancestry and potential disease risks—the kits are on sale for the holidays! Genetically engineering anything—from yeast that brew insulin to an organism entirely new to Earth—been there, done that!

These massive international collaborations and sci-fi (サイエンスフィクションの/sáifái) stretch goals (達成できるレベルより少し高めの目標のこと) that we now take for granted owe their success to the HGP. It’s had a “profound effect on biomedical research,” said Rood and Regev.

Flashback to the 1990s. Pulp Fiction played in theaters, Michael Jordan owned the NBA, and an international team decided to crack the base code of human life.

The study arose from years of frustration that genetic mapping tools needed better resolution. Scientists could roughly track down a gene related to certain types of genetic disorders, like Huntington’s disease, which is due to a single gene mutation. But it soon became clear that most of our toughest medical foes, such as cancer, often have multiple genetic hiccups. With the tools that were available at the time, solving these disorders was similar to debugging (欠陥を捜して直す/dìːbʌ́g) thousands of lines of code through a fogged-up lens (曇ったレンズ).

Ultimately, the pioneers realized we needed an “infinitely (非常に、大いに、飛躍的に、比べものにならないほど/ínfənitli) dense” map of the genome to really begin decoding, said the authors. Meaning, we needed a whole picture of the human genome, at high resolution, and the tools to get it. Before the HGP, we were peeking at (～をちらっとのぞく、見る) our genome through consumer binoculars. After it, we got the James Webb space telescope to look into our inner genetic universe.

The result was a human “reference genome,” a mold (鋳型) that nearly all biomedical studies map onto, from synthetic biology to chasing disease-causing mutants to the creation of CRISPR. Massive global consortiums, including the 1000 Genomes Project, the Cancer Genome Atlas, the BRAIN Initiative, and the Human Cell Atlas have all followed in HGP’s steps. As a first big data approach to medicine, before the internet was ubiquitous, HGP laid out a new vision for collaborative science by openly sharing data from labs across the globe—something Covid-19 vaccines have benefited from.

Yet as with AOL, CDs, and Microsoft FrontPage, HGP may be a legacy product from a bygone era.

The Next Generation
The first relatively finished reference genome was published in 2003. Yet two core questions at the heart of the HGP remain. One, what exactly should be considered a “complete reference”? Two, how can it be decoded to benefit humans?

“Reference” is an ambiguous idea in the age of increasingly cheaper genome sequencing. The original reference was what science considered an “average” human. It wasn’t, but the reference genome did focus on mapping the most common variants in a gene. Yet it’s increasingly obvious that humans are wildly diverse in our genetic differences, which could—for example—have a say (言いたいことを言う) in our longevity.

“Capturing the ever-growing genetic diversity of humans requires profiling a more diverse set of genomes,” said the authors. “Ultimately, although highly useful, a single reference genome is inherently biased.” Your genealogy (系図/dʒìːniǽlədʒi) results from consumer kits, for example, could be on point (完璧) or off base (全くの間違い), depending on your race and the genetic background of their reference samples (比較対象とした遺伝子配列). For now, it (比較対象とした遺伝子配列) is mostly people with European ancestry.

“The HGP and its legacy must serve humanity as a whole, not neglecting those who are currently underrepresented (過少評価される) in biological research,” the team said.

Then there’s making sense of (～の意味を理解する、～を解明する) it (HGP). The HGP itself decoded the genome but didn’t provide an understanding of it—such as what genetic elements actually do, how they work together, and how they contribute to health and disease.

We’re getting there, but slowly. We’ve found genes that protect against Alzheimer’s, and genes that contribute to cancer and muscle disorders. Using a popular method called GWAS (genome-wide association study), scientists are increasingly capable of fishing out (探し出す) gene variants—often hundreds at a time—that play a role in more complex disorders such as autism. But teasing out (〔入念に調査して情報などを〕引き出す、得る) how bucketloads of genes affect any disease remains difficult. With the rise of machine learning and AI, however, the authors said, we have a powerful tool to begin “unpacking (〔～を〕開ける、〔～の〕梱包を解く) its secrets to affect health.”

What’s next? Thanks to ongoing massive whole genome sequencing projects, we could be shedding the veil (ベールを剥がす) of HGP’s “average” human and entering a new era of multiple reference genomes—or even personalized ones. With this would come massive concerns around privacy. The Golden State Killer case, [though it had a “happy” ending in that it was ultimately solved], relied on a free and public genealogy database [that people may not have knowingly agreed to partake in]. Unexpected findings related to long-lost relatives, a high risk of serious diseases, or our own heritage, especially if shared with third parties, could damage relationships or even overthrow our sense of self.

(補足) The Golden State Killer case 

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』

黄金州の殺人鬼（おうごんしゅうのさつじんき/ゴールデン・ステイト・キラー、英語:Golden State Killer）は、1974年から1986年までの間に、カリフォルニア州で少なくとも13人の殺人、50人以上の強姦、100件以上の強盗を犯したシリアルキラーである。犯人はカリフォルニア全土で3つの連続殺人事件に関与しているとされるが、その全てが同一人物による犯行だと明らかになる前に、各地のマスコミによって、連続殺人事件ごとに異なるニックネームが付けられていた。

カリフォルニア州サクラメント地域では、犯人はイースト・エリアの強姦魔(East Area Rapist)として知られていて、 コントラコスタ郡 、 ストックトン 、およびモデストにおける殺人事件の手口が共通していたことから、同一犯とされていた。南カリフォルニアにおける一連の事件の犯人は、オリジナル・ナイト・ストーカー(Original Night Stalker)と名付けられている。また、同様の手口と状況証拠に基づいて、サクラメント地域に移動する前は、「バイセイリアの荒らし屋」として強盗をしていたとされている 。20年にも及ぶ捜査の過程で何人もの容疑者が浮上したが、DNA型鑑定やアリバイなどにより容疑が晴れていった。 2001年、DNAテストにより、“イースト・エリアの強姦魔”と“オリジナル・ナイト・ストーカー”は同一人物であることが判明した。DNA検査によりこの新事実が発見されたことは、カリフォルニア州DNAデータベースを創設するきっかけともなっている。このデータベースは重罪を犯した被告人や有罪判決を受けた人物のDNA情報を管理するもので、ヴァージニア州のそれについで未解決事件の解決に有効なシステムと評価されるまでに至っている。

犯人ディアンジェロの特定は、逮捕4週間前に、ポール・ホールズ（Paul Holes）刑事が率いるチームが、証拠のレイプキットから分析したDNAプロファイルをＤＮＡ家系図サイトGEDmatchにアップロードしたときに始まった 。 このウェブサイトでは、黄金州の殺人鬼の遠い縁戚が10人から20人ほど登録されており、そこから系図学者のBarbara Rae-Venter と協力して5人の研究者チームが大きな家系図を作った。 彼らはこの事件で2人の容疑者（うち1人は親戚のDNA検査で除外された）を特定し、ディアンジェロを主要な容疑者と絞り込んだ 。ディアンジェロの車のドアハンドルからDNAサンプルがひそかに収集され、その後、別のサンプルがディアンジェロの家の外のゴミ箱の内容物から収集され、黄金州の殺人鬼事件に関連するサンプルと照合され、犯人がディアンジェロであることが特定された 。

From the idea of a reference genome to a smorgasbord (寄せ集め/smɔ́rgəsbɔ̀rd) of genetic tools, HGP’s legacy is here to stay (普及している、生活に浸透している). As we move towards a more “snowflake (雪のひとひら、雪片)” era of genomics—[one that stresses individuality either for mixed-and-matched groups or individuals]—the original goal remains the same.

The project left us with a major mission, still relevant even 20 years later, the authors said. We need to better understand how to wield (巧みに使う、扱う) our genetic blueprints, both common and rare, to “promote human health and treat disease”—for all of humanity.

ヒトの全ゲノムDNA塩基配列(sequence)を解明するのに、HGPにおいては、1990年開始から2003年4月完了まで約13年の時間を要し、また、コストは約30億ドルかかった。しかし、今や、sequencerの飛躍的進歩により、ヒト全ゲノムを解明するのは1日で可能となり、コストも10万円程度で可能となった。この為、遺伝子解析は非常に容易なものとなり、色々な分野で応用されるようになってきた。最近、考古学で画期的な書物が出版 (Who We Are and How We Got Here: Ancient DNA and the new science of the human past / By David Reich) されたが、発掘された古代人の骨からDNAを抽出し、sequenceを決めて、他の古代人や現代人のDNAのsequenceと比較することにより、人類の大きな系統樹が明らかになりつつある。この系統樹を俯瞰すると、人類は皆、近い、遠いの差はあるが、皆、血がつながっており、何故、皆が協調して生きていけないのか、不思議に思うことがある。