104 変形性関節症の病態生理

キーポイント

・変形性関節症（OA）は関節全体の疾患で、関節軟骨の劣化、骨端部の骨の肥大（すなわち骨棘）、軟骨下硬化、滑膜と関節包の様々な生化学的・形態学的変化を特徴とする。
・OA発症の危険因子としては、年齢、関節の位置、肥満、遺伝的素因、関節の不整列、外傷、性別などが挙げられる。
・初期のOAにおける形態学的変化には、関節軟骨表面の不規則性、組織内の表在性裂開、プロテオグリカンの分布の変化などがある。
・OA後期の変化としては、裂溝の深化、表面の凹凸の増大、最終的には関節軟骨の潰瘍化などがあり、その下の骨が露出する。軟骨細胞は自己修復を試みてクラスターやクローンを形成する。
・プロテイナーゼのマトリックスメタロプロテアーゼファミリーは、プロテオグリカン（アグリカナーゼ）とコラーゲン（コラゲナーゼ）を分解する。
・損傷に対する正常な関節軟骨の修復反応が不十分であると、一般に二次的なOAが生じる。
・軟骨細胞は、いくつかの制御経路を介して機械的・物理化学的刺激を感知し、それに応答する。OA経過中の炎症に関連するメディエーターには、IL-1βや腫瘍壊死因子がある。
・一酸化窒素合成酵素の誘導性アイソフォームによって産生される一酸化窒素は、軟骨細胞が炎症性サイトカインに応答して産生する主要な異化因子である。誘導性シクロオキシゲナーゼ-2の発現はOA軟骨細胞で増加している。
・OA滑膜組織では低グレードの炎症が生じ、疾患の病因に関与している。

Pearl:大腿骨頭の軟骨と距骨の軟骨のtensile fracture stressを比較した研究によると、加齢に伴い、前者では徐々に減少したが、後者では減少しなかった。関節軟骨の関節特異的な加齢による脆弱性は、OAが股関節や膝関節では加齢とともに多くみられるが、足関節ではほとんど起こらない理由を説明している可能性がある。

Comment: A study comparing tensile fracture stress of cartilage in the femoral head and in the talus showed that it decreased progressively with age in the former but not in the latter. Joint-specific age-related viability in articular cartilage may explain why OA is more common in hip and knee joints with increasing age but occurs rarely in the ankle. 

・特定の関節でOAを生じやすい理由について、あまりKelleyでは述べられていませんでしたが、特定の関節における軟骨自体の”強さ”がOAのなりやすさと関連しているかも、というお話です。

Myths: OAを発症する部位と遺伝的背景の違いは、関節の部位にかかわらず一定である。

Reality: Twin pair and family risk studies have indicated that the hereditable component of OA may be on the order of 50% for knee OA to 73% for hip OA. Moreover, family, twin, and population studies have indicated differences among genetic influences that determine the site of OA (hip, spinal, knee, hand). Further evidence supporting a genetic predisposition to OA is the demonstration of a significantly higher concordance for OA between monozygotic twins than between dizygotic twins. Genetic studies have identified multiple gene variations associated with an increased risk of OA.

・双生児ペアや家族によるリスク研究では、OAの遺伝的要素は膝関節OAの50％から股関節OAの73％程度であることが示されている。さらに、家族研究、双生児研究、集団研究により、OAを発症する部位（股関節、脊椎、膝関節、手関節）を決定する遺伝的影響には違いがあることが示されている。OAに対する遺伝的素因を支持するさらなる証拠としては、一卵性双生児間では二卵性双生児間よりもOAに対する一致率が有意に高いことが示されている。遺伝学的研究により、OAリスク上昇に関連する複数の遺伝子変異が同定されている。

Pearl :関節軟骨は、剪断力による損傷には極めて強いが、繰り返し の衝撃荷重には非常に弱い。

Comments:  Articular cartilage is remarkably resistant to damage by shear forces; it is, however, highly vulnerable to repetitive impact loading. 

・ 関節軟骨は、剪断力（shear forces）による損傷には極めて強いが、繰り返しの衝撃荷重に対しては非常に脆弱である。
・この脆弱性は、空気圧ドリルのオペレーターや野球の投手の肩や肘、バレエダンサーの足首、ボクサーの中手指節関節、バスケットボール選手の膝などにOAが高頻度にみられる理由となっている。
・しかし、スポーツ参加者における膝関節OAのリスクは、スポーツへの参加のみよりも、膝関節の既往症と密接に関係している可能性がある。

Pearl:エストロゲン補充療法(ERT)は、閉経後女性における膝OAおよ び股関節OAのリスクを予想より低くすることが報告されている。

Comment: Epidemiologic studies have linked estrogen replacement ther- apy (ERT) with a lower-than-expected risk of knee and hip OA in post-menopausal women. 

・女性におけるOAとホ ルモンレベルとの関連についての臨床研究では、閉経後女性における循環エストロゲン レベルの測定、閉経後女性の一般的なX線撮影による評価、膝関節OAや軟骨量などの 変数に対するERTの効果の検討が行われている。
・骨盤X線写真で股関節OA を評価した65歳以上の女性4000人以上を対象とした1996年の研究で、経口エストロゲンを使用している女性は股関節OAのリスクが有意に減少することを示し た。エストロゲンを10年以上使用している女性は、10年未満しか使用していない女性よ りも股関節OAのリスクが減少していた。108
・ERTを使用している女性において、X 線写真で検出されたOAに対して、わずかではあるが有意でない大きな予防効果がある ことを報告した。112
・フラミンガム研究の女性(平均年齢71歳;年齢範囲63~91歳)の 体重負荷膝前方X線写真を用いた前向きコホート研究では、2年に1度の診察時のエスト ロゲン使用状況により、患者を3群に分類した:未使用群( n=349)、過去に使用した 群( n=162)、現在使用中の群( n=40)。偶発的な膝OAと進行性の膝OAを合わせると、現在のERT使用者は未使用者よりも膝OAのリスクが60%低いことがわかった。110

Pearl:カルシウム結晶(ピロリン酸カルシウム二水和物 [CPPD]、塩基性リン酸カルシウム結 晶など)は高齢者の軟骨によくみられ、しばしば結晶性関節症がOAと共存している。

Comment: Calcium crystals (e.g., calcium pyrophosphate dihydrate [CPPD], basic calcium phosphate crystals) are commonly found in the cartilage of the elderly, and often crystal arthropathy co-exists with OA.

・カルシウム結晶（例えば、ピロリン酸カルシウム二水和物［CPPD］、塩基性リン酸カルシウム結晶）は高齢者の軟骨によく見られ、しばしば結晶性関節症がOAと共存している。
・カルシウム結晶がOAを引き起こしたり悪化させたりする一因を担っているという事 実は、臨床的および実験的研究によって裏付けられているが、その関係は複雑であり、 これらの結晶がOA発症に直接関与しているかどうかは不明である。
OA患者の滑液中のPP濃度が高いことは、関節損傷 の重症度と直接相関する。若い軟骨細胞や増殖軟骨細胞はPPの主要な供給源で あるが、正常な成人の軟骨の安静軟骨細胞はほとんどPPを分泌しない。したがっ て、OA軟骨におけるPP分泌の増加は、マトリックス修復に向けた軟骨細胞代謝活性の 亢進を示しているのかもしれない。
・CPPDの存在は、軟骨の細胞外マトリックスの生 体力学的特性を変化させ、軟骨の破壊につながる可能性がある。
・ヘモクロマトーシス (ヘモジデリン)、ウィルソン病(銅)、オクロノーシス性関節症(ホモゲンチジン酸 ポリマー)、痛風関節炎(尿酸ナトリウムの結晶)、CPPD結晶沈着症は、異常な物質 が軟骨細胞外マトリックスを変化させ、組織の硬さを増加させることによって直接的ま たは間接的に軟骨細胞を傷害し、それによってOAの発症を促進する可能性のある病態 のさらなる例である。
↑原文です
・Hemochromatosis (hemosiderin), Wilson’s disease (copper), ochronotic arthropathy (homo- gentisic acid polymers), gouty arthritis (crystals of monosodium urate), and CPPD crystal deposition disease are further examples of conditions in which the abnormal entity may alter the cartilage extra-cellular matrix, leading to either direct or indirect chondrocyte injury by increasing the stiffness of the tissue and thereby precipitating the development of OA. 

・secondary OAの原因疾患はいずれも、沈着する系の病気なんですね。

・少し脱線しますが…ochronosisの説明

Pearl:TGF-βは軟骨の形成と維持に必須である

Comment: TGF-β is essential for the formation and maintenance of cartilage (reviewed in Derynck and Miyazono). Interference with TGF- β function in cartilage leads to OA in multiple animal models and in human genetic susceptibility to OA.

・軟骨におけるTGF-βの機能が阻害されると、複数の動物モデルやヒトのOA遺伝的感受性においてOAが引き起こされる。
・TGF-βは軟骨のホメオスタシスに複数のレベルで影響を 及ぼす:TGF-βは幹細胞の軟骨形成を促進し、軟骨合成に利用可能な細胞プールを増加 させ、既存の軟骨細胞におけるマトリックス産生を増加させる。TGF-βはまた、TIMP やプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター(PAI)-1などの抗異化因子の合成を 増加させる。
・TGF-βは、IL-1βやTNFなどの炎症性サイトカインに対する細胞応答を抑制し、Smad2/3経路を介したTGF-βシグナル伝達は、軟骨細胞の末端分化と肥大を抑制する。

・OAの病因メカニズムについては以下のシェーマが参考になるかもしれません。

変形性関節症の発症メカニズムの模式図。機械的ストレスは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）、炎症性サイトカイン、一酸化窒素（NO）やプロスタグランジンE2（PGE2）などのメディエーターの放出を特徴とする代謝の変化を引き起こす。軟骨分解産物は、滑膜裏打ち細胞からのサイトカインの放出を刺激し、軟骨細胞によるMMP産生を誘導することにより、その役割を担っている。軟骨損傷の持続は、軟骨細胞から産生されるIL-1βと腫瘍壊死因子（TNF）のオートクラインおよびパラクライン作用によって増幅される。PA、プラスミノーゲン活性化因子；TGF-β、トランスフォーミング増殖因子-β；TIMP、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤。

Myths:筋力の低下とOAの発症には明確に相関がある

Reality:With aging comes a weakening of these muscles, which correlates with the onset of OA. Causative relationships have been investigated between sarcopenia and OA progression, as well as thigh muscle strength and OA. One study showed that sarcopenic obesity was more closely associated with OA than nonsarcopenic obesity. Nevertheless, data from the Osteoarthritis Initiative suggest that over 4 years the loss of muscle cross-sectional area is not different between painful and nonpainful knees, and a comparison of knees with early radiographic OA and contralateral knees with no OA did not support a correlation between loss of muscle cross-sectional area and OA.

・加齢に伴い、これらの筋力は低下し、OA発症と相関する。
・大腿筋力とOAだけでなく、サルコペニアとOA進行の因果関係も研究されてきた。
・ある研究では、サルコペニア肥満は非サルコペニア肥満よりもOAと密接に関連していることが示された。
・しかしながら、Osteoarthritis Initiativeのデータによると、4年間の筋断面積の減少は、痛みを伴う膝と痛みを伴わない膝とで差がないことが示唆されており、また、X線検査で早期にOAを認めた膝と、OAを認めない対側の膝とを比較した結果、筋断面積の減少とOAとの相関関係は支持されなかった。

・単純な筋肉量とOAの発症には関連がなかったようです。

Myth:OAでは炎症性サイトカインの関与は少ない

Reality: A characteristic feature of established OA is the increased production of pro-inflammatory cytokines, such as IL-1β and TNF, by articular chondrocytes.

・ 確立されたOAに特徴的なのは、関節軟骨細胞によるIL-1βやTNFなどの炎症性サイトカ
インの産生亢進である。
・IL-1βもTNFも軟骨細胞の代謝に同程度の異化作用を及ぼし、 プロテオグリカンのコラーゲン合成を減少させ、分解性プロテアーゼの誘導を介してアグリカンの遊離を増加させる。
・IL-1βとTNFはともに前駆体として細胞内で合成され、カスパーゼ(膜結合型IL-1β変 換酵素(ICE)とTNF変換酵素(TACE))によるタンパク質分解によって成熟型に変換
され、活性型として細胞外に放出される。 OA軟骨では、ICEとTACEの発現が共に上 昇している。 ICEとTACEの阻害剤は、それぞれ下流のIL-1βとTNFの発現を抑 制する、将来の治療用低分子アンタゴニストとして注目されている。（294,2,526,）

・これに関連して、滑膜炎症や滑液貯留がOAの病態生理に重要であることもKelleyには記載されています。
・OAでは滑液中の白血球数が通常2000個/mm以下であることから、従来は非炎症性関節 炎と分類されてきた。 しかしながら、変形性関節症の滑膜組織では、低悪性度の炎症が生じ、疾患の病因に関与しているため、このようなパラメータは誤解を招く可能性がある。
・実際に、超音波検査では、グレイスケール法とパワードップラー法の両方を用いることで、OA患者の滑膜肥大と微小な浸出液の両方を検出が可能である。
・関節リウマチとは対照的に、OAにおける滑膜 の炎症は、ほとんどが病的に損傷した軟骨や骨に隣接した領域に限局している。この活 性化した滑膜はプロテイナーゼやサイトカインを放出し、近傍の軟骨の破壊を促進する。