88 全身性硬化症の病因と病態

キーポイント

・強皮症／全身性硬化症（SSc）は、比較的緩やかな遺伝的素因しか持たない原因不明の慢性疾患であり、環境や食事による誘因やエピジェネティックな修飾が原因であることが示唆されている。
・SScは、免疫異常、微小血管障害、全身性線維化という3つの病態を反映して、様々な臨床症状を呈する。
・臨床症状や免疫学的症状、疾患の経過や転帰、分子シグネチャーには患者間で顕著なばらつきがあり、SScの疾患サブセットやエンドフェノタイプの存在を示唆している。
・小血管の損傷は早期に起こり、広範な閉塞性血管障害へと進行し、組織の虚血、酸化ストレス、血管合併症を引き起こす。
・免疫異常は、免疫細胞の活性化、疾患特異的自己抗体、自然免疫活性化の証拠、"インターフェロン・シグネチャー "などによって顕著に現れ、免疫に関連する遺伝子の変異と関連している。
・マトリックス高分子の過剰産生と硬い細胞外足場への沈着を特徴とする線維化は、SScを他の自己免疫疾患と区別する顕著な特徴である。
・線維化は、複数の臓器において間葉系細胞の持続的な活性化と関連している。
・SScに関与する病的過程は、老化の細胞的、分子的、代謝的特徴のいくつかを再現しており、治療の選択的標的となりうる。

Pearls:SScの有病率は、一般集団に比べ、SSc患者の第一度近親者で著しく増加している。

Comment：The prevalence of SSc is markedly increased among first-degree relatives of people with SSc (1.6%) compared with the general population (0.026%). In one study, for instance, the relative risk of SSc among first-degree relatives was 13, thus identifying a positive family history as the strongest known risk factor for SSc. However, in a relatively large study of SSc twins (42 sets of twins), only a relatively small disease anti-nuclear antibody (ANA) positivity was 90% for monozygotic (identical) twins and 40% for dizygotic (fraternal) twins.3 Follow-up studies demonstrated the presence of discordant methylation patterns in blood cells from SSc patients and their unaffected twins, suggesting a potential role for epigenetic alterations driving the cellular changes underlying SSc. Pedigrees of patients with SSc show increased prevalence of Raynaud’s disease and pulmonary fibrosis. Moreover, up to 36% of first-degree family members of SSc patients have autoimmune conditions, with the most common being hypothyroidism, hyperthyroidism, rheumatoid arthritis, and systemic lupus erythematosus (SLE).

・SScの有病率は、一般集団（0.026％）に比べ、SSc患者の第一度近親者（1.6％）で著しく増加している。
・例えば、ある研究では、第一度近親者におけるSScの相対リスクは13であり、SScの最も強い危険因子として知られる家族歴が確認された。
・しかし、SScの双生児を対象とした比較的大規模な研究（42組の双生児）では、抗核抗体（ANA）陽性率は一卵性双生児で90％、二卵性双生児で40％であり、比較的小さな疾患であった3。
・フォローアップ研究により、SSc患者と罹患していない双生児の血液細胞において不一致のメチル化パターンが存在することが示され、SScの根底にある細胞変化を引き起こすエピジェネティックな変化の潜在的役割が示唆された。
・SSc患者の血統は、レイノー病と肺線維症の有病率の増加を示している。
・さらに、SSc患者の第一度近親者の最大36％が自己免疫疾患を有しており、最も多いのは甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（SLE）である。

Pearls: SScを対象としたGWAS研究で最も関連が強かったのは、6番染色体上の主要組織適合複合体（MHC）領域遺伝子座である。

Comments: Genetic association studies using both candidate gene and hypothesis-free genome-wide association (GWA) approaches have been performed in large multinational and multiethnic patient cohorts. Similar to other autoimmune diseases, the strongest genetic association for SSc is with major histocompatibility complex (MHC) region loci on chromosome 6, including human leukocyte antigen (HLA). 

・候補遺伝子および仮説を用いないゲノムワイド関連（GWA）アプローチの両方を用いた遺伝学的関連研究が、多国籍および多民族からなる大規模な患者コホートにおいて実施されてきた。他の自己免疫疾患と同様に、SScに対する最も強い遺伝的関連は、ヒト白血球抗原（HLA）を含む6番染色体上の主要組織適合複合体（MHC）領域遺伝子座との関連である。

・ある症例対照研究では、Topo-1陽性SScとHLA DRB1＊1104、DQA1＊0501、およびDQB1＊0301ハプロタイプとの強い関連が明らかにされた。

・MHC領域外に位置するSSc関連遺伝子には、SLE、重症筋無力症、白斑、アジソン病と関連しているタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体22（PTPN22）、細胞運命制御因子であるSox5、DNAプロセシングとアポトーシスに関与するDNase 1のホモログであるDNAse 1L3、PPAR-γなどがある

・その他にもインターフェロン経路（ IRF5、IRF7、 IRF8）、 TNFAIP3、 CD247の遺伝子に統計学的に有意かつ再現性のある関連が認められた。

・(1)SScの感受性遺伝子座の大部分は、ノンコーディングRNAの転写に影響を及ぼすか、コーディングまたは制御領域の遺伝子変異との連鎖不平衡を示す可能性のあるイントロン遺伝子領域に位置している。(3)SLEや他の自己免疫疾患、炎症性疾患との共通点が多い。

・新たな情報が豊富にあるにもかかわらず、現在までに発見された遺伝的関連は比較的控えめであり、オッズ比は一般に1.5未満である。

・これらの情報から同じ分子経路内での遺伝子-遺伝子の相互作用や、エピジェネティクスの作用の違いがSScの発症に関連しているという仮説があるようです。

Pearls: SSc患者はCMVのある蛋白エピトープに対する抗体を持っている。

Comments: Along with exposure to certain environmental, occupational, and dietary factors, and drugs, Epstein-Barr virus (EBV), human cytomegalovirus (hCMV), and parvovirus B19 have been implicated in SSc.

・特定の環境因子、職業因子、食事因子、薬剤への暴露に加えて、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、ヒトサイトメガロウイルス（hCMV）、パルボウイルスB19がSScに関与している。

・トポイソメラーゼ-Iに対する抗体はhCMV由来のタンパク質と交差反応する可能性があり、hCMV感染とSScの関連メカニズムとして分子模倣が示唆されている。

・最近の研究では、SScの皮膚線維芽細胞と微小血管でEBVの遺伝物質が同定された。さらに、EBVはSSc線維芽細胞においてToll様受容体（TLR）を介した細胞応答を誘導し、SScにおける血管傷害と線維化における潜在的役割を示唆している。

Pearls: 急性発症と慢性経過を示すSSc様疾患の集団発生が報告されている。

Comments: Although geographic clustering of disease suggests a role for shared environmental exposures, careful investigations have generally failed to substantiate apparent clusters of SSc. On the other hand, well-documented epidemic outbreaks of SSc-like illnesses with acute onset and chronic course have been reported. 

・toxic oil syndromeは汚染された菜種食用油の摂取と関連していた。 
・L-トリプトファンを含む栄養補助食品は、1989年に爆発的に発生した好酸球増多性筋痛症候群（EMS）に関与している。 
・EMSの流行はL-トリプトファンの使用禁止後に沈静化したが、L-トリプトファンやその他の食品サプリメントの摂取に関連したEMSの散発的な症例が報告され続けている。
・これらの一見de novo toxicoepidemic症候群では、強皮症様の皮膚や臓器の線維化が顕著であったが、関連する臨床的、免疫学的、検査学的特徴は、SScとは明らかに異なる。

・SScと関連するその他の環境暴露には、シリカ、ポリ塩化ビニル、トルエン、キシレン、トリクロロエチレン、有機溶剤などがある。
・抗がん剤のブレオマイシンは、マウスで皮膚と肺の線維化を誘導する他、食欲抑制剤は肺動脈性肺高血圧症（PAH）の発症に関連している。

Myths: 強皮症では心筋病変の合併は稀である。

Reality: At autopsy, evidence of cardiac involvement is found in up to 80% of patients with SSc.

・心嚢液貯留は一般的であり、時に線維化や心収縮性心膜炎を起こすこともある。
・心内膜では微小血管の変化が顕著である。特徴的な病理所見は心筋収縮帯壊死であり、これは "心筋レイノー現象 "の結果として虚血再灌流が繰り返されたことを反映していると考えられている。 
・臨床的に明らかな心臓病変がなくても、心臓に著明な間質性線維症や血管周囲線維症が生じることがある。
・SScの骨格筋筋炎は時に急性心筋炎を伴う。

Myths: 先天性の強皮症は存在しない

Reality: Patients with stiff skin syndrome, a rare Mendelian autosomal dominant condition with a childhood onset of skin fibrosis, have heterozygous mutations in the RGD domain of fibrillin-1. 

・小児期に皮膚線維症を発症するまれなメンデル性常染色体優性疾患である硬直性皮膚症候群の患者は、フィブリリン-1のRGDドメインにヘテロ接合性の変異を有する。

・以下UpToDateの記載を転機します。
https://www.uptodate.com/contents/stiff-skin-syndrome#H3526888366

疫学および病因-硬直性皮膚症候群（SSS）は、乳児期または小児期に発症する極めてまれな非炎症性の強皮症様疾患である。細胞外マトリックスのミクロフィブリルの主要成分であるFBN1タンパク質をコードするフィブリリン-1（FBN1）遺伝子の常染色体優性遺伝のミスセンス型変異によって起こる。

広範型SSSは、乳児期または幼児期に、主に骨盤および肩甲帯領域に進行性の両側性皮膚硬結を認める。その後の合併症として、可動性の低下を伴う大関節の拘縮、側弯、胸壁変形、およびつま先立ち歩行がみられる。分節性SSSは小児期後半から青年期前半に発症し、通常は片側性で、重症度は低い。皮膚硬結は一側性に分布し、広範型より軽度で、関節拘縮を生じる頻度は低い。

SSSの診断は、患者の病歴、臨床病理学的相関、疾患模倣因子の除外、抗炎症療法に対する反応性の欠如、および高度の疑い指数に基づいて行われる（上記「診断」を参照）。FBN1の遺伝子検査が可能であれば、広範なSSS患者の診断を確定することができる。

SSSが疑われる、または確定診断されたすべての小児患者は、この疾患の診断と管理に精通した集学的チーム（小児リウマチ科、皮膚科を含む）の一員であり、専門外の医師やサービス（整形外科、理学療法、装具サービス、遺伝学など）を利用できる臨床医に紹介すべきである。

SSSに対する根治療法はない。機能的能力、筋力、関節の動きを維持し、屈曲拘縮を予防するための理学療法が最も重要である。全身性のグルココルチコイドやその他の免疫抑制剤は一般的に効果がなく、疾患の進行を変えることはない。抗形質転換成長因子（TGF）-β活性を有することが知られているアンジオテンシンII受容体拮抗薬であるロサルタンおよびsecukinumabの経口投与が限られた患者に使用されてお（？？）、皮膚硬結の軽度の改善をもたらしている。

Pearls: SScにおける慢性的なB細胞の活性化は、自己抗体の産生を説明するだけでなく、活性化されたB細胞が線維芽細胞を直接刺激するTGF-βとIL-6を分泌するため、線維化に直接寄与している可能性がある。

Comments: Chronic B cell activation in SSc may not only account for autoantibody production but also may contribute directly to fibrosis, because activated B cells secrete TGF-β and IL-6, which directly stimulate fibroblasts. 

・BAFF（TNFファミリーに属するB細胞活性化因子）のレベルは、B細胞上のBAFFレセプターの発現と同様に、SSc患者の血清中および病変部の皮膚で上昇している。
・BAFFはエフェクターB細胞を特異的に刺激し、線維化サイトカインを促進する。
・マウスでB細胞を枯渇させるかBAFFを阻害すると、強皮症が抑制される。
・CD20またはCD19を標的としたB細胞枯渇の臨床試験では、特にベースラインの皮膚生検で形質細胞遺伝子シグネチャーの上昇を示す患者にお

Pearls: SLEと同様に、SSc患者の白血球にも顕著なIFNシグネチャーが検出される。

Comments: Similar to SLE, a prominent IFN signature is detected in leukocytes from patients with SSc. Indeed, a recent study reported that the most highly expressed genes in SSc peripheral blood leukocytes were IFN-regulated. Moreover, incubation of leukocytes with SSc sera induced secretion of IFN, indicative of TLR activation by nucleic acid–containing immune complexes in the serum.

・SLEと同様、SSc患者の白血球にも顕著なIFNシグネチャーが検出される。
・実際、最近の研究で、SSc末梢血白血球で最も高発現している遺伝子はIFN調節遺伝子であることが報告されている
・さらに、SSc血清と白血球をインキュベートすると、血清中の核酸含有免疫複合体によるTLR活性化を示すIFNの分泌が誘導された。

・IFN signatureが高発現であるという点でSLEとのSScは共通していますが、表現型の違いは非常に興味深いです。

Pearls: SScに関与する多数のサイトカインの中で、TGF-βは生理的線維形成（創傷治癒と組織修復）と病理学的線維化の両方のマスターレギュレーターであると考えられている。

・TGF-βはSScの治療標的として期待されています。

・余談ですが、TGF‐βとIFNγの関係についていかのような記載がありました。
・代表的なTh1サイトカインであるIFN-γは、線維芽細胞活性化の負の制御因子であり、TGF-βによって惹起されるコラーゲン遺伝子発現の刺激、線維芽細胞が介在するマトリックス収縮、および筋線維芽細胞の分化転換を阻害する。
・IFNγを介したTh1の働きを抑えるCNIが強皮症によくない、とされているのはこういったところも関係ある？ない？

・強皮症に関連があるとされるTGFβなどの因子はPPAR‐γの経路を阻害することが知られています。新規のアゴニストを用いてPPAR-γを標的とすることは、SScにおける潜在的な治療戦略となりえるかもしれません。