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■イスラエル、ハワイ、シンガポールでワクチンの医原性疾患で死亡、重症化が急増中！

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■ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症は、医原性疾患！
＊Douglas博士らによる当該リポートの機械翻訳＊
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejme2106315
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SARS-CoV-2ワクチンによる免疫性血栓性血小板減少症
2021.4.16 Douglas Bら
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス感染症2019（Covid-19）パンデミックは、多様な技術を駆使してかつてないほどのスピードで製造された、効果の高いワクチンの開発を刺激しました。
数万人の成人を対象とした初期の臨床試験では、アナフィラキシーのまれな症例を除き、重大な安全性警告は報告されておらず、現在までに全世界で4億人以上の人々に接種された後も、重篤な副作用のリスクは驚くほど低く保たれています1。
しかしながら、多くの人々への追加接種と追跡調査の拡大に伴い、新たな有害事象の報告が出てきたことは驚くべきことではありません。
例えば、Moderna社（mRNA-1273）およびPfizer-BioNTech社（BNT162b2）が製造したメッセンジャーRNA（mRNA）ベースのワクチンを接種した後に誘発された、あるいは明らかになった免疫性血小板減少症や血栓を伴わない出血の症例が報告されています2。
3-5 これらの患者は健康か医学的に安定した状態であり、過去に血栓症になったことがある人や血栓症予備軍はほとんどいませんでした。
これらの報告に含まれる患者のほとんどは50歳未満の女性で，その中にはエストロゲン置換療法や経口避妊薬を使用している人もいました。
また、脳静脈洞血栓、門脈・脾静脈・肝静脈の血栓など、通常とは異なる部位に血栓が発生している患者の割合が非常に高かった。
その他の患者は、深部静脈血栓、肺塞栓、急性動脈血栓を呈していました。
診断時の血小板数の中央値は1立方ミリメートルあたり約2万～3万個（範囲は約1万～11万個）であったが、血栓症に至るまでの血小板数の減少率は不明である。
d-ダイマーの高値とフィブリノゲンの低値は一般的で、全身の凝固活性化を示唆している。
患者の約40％が死亡したが、その原因は虚血性脳障害、重なった出血、あるいはその両方であり、多くの場合、抗凝固療法後に発症した。
このように血栓症と血小板減少症を併発していることから，診断としてはヘパリン起因性の血小板減少症を考えた。
しかし，発症前にヘパリンへの曝露が確認された患者はいなかった。
このワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症（VITT）の病態はまだ明らかになっていませんが、3つの研究で一貫していた所見がありました。
ほとんどすべての患者で、血小板第4因子（PF4）-ポリアニオン複合体に対する高レベルの抗体が、酵素結合免疫吸着法（ELISA）および血小板活性化に基づくアッセイで確認され、PF4の添加によって増強された。
しかし，ヘパリン誘発性の血小板減少症とは対照的に，PF4に対する抗体の結合はヘパリン非存在下でも生じた。
この血清学的パターンは，ヘパリンへの曝露歴がないにもかかわらず血栓が形成される「非定型」あるいは「自己免疫性」のヘパリン起因性血小板減少症の患者の所見を反映している6が，この患者の血栓の分布はVITTの患者のそれとは明らかに異なっていた。
これらの報告に基づいて、VITTの診断は、承認されたPF4 ELISAで確認されるべきである。
ヘパリン誘発性血小板減少症の検出によく用いられる迅速測定法は、抗原性のターゲットや感度の違いがあるため、VITTの診断を下す、あるいは除外するための検証がなされていない限り、信頼することはできない5。
管理に関する限られた情報によると、免疫グロブリンの静注と高用量グルココルチコイドにより、数日以内に血小板数を改善することができ、特に抗凝固療法を導入した場合には、出血性変化のリスクを抑えることができると考えられています。
免疫グロブリンは、抗体を介した血小板のクリアランスを妨げ、ヘパリン誘発性血小板減少症のように、血小板のFcRγIIA受容体をブロックすることで、免疫複合体による血小板の活性化を抑制する可能性があります7。
何人かの患者では，低分子ヘパリンを投与することで症状が改善したようですが，出血のリスクを軽減しつつ，ヘパリン誘発性血小板減少症の治療に用いられる非ヘパリン系抗血栓剤の中から選択することが賢明だと思われます8。
VITTに関連する高い死亡率は，早期発見と介入の改善により減少することが期待されます。
ChAdOx1 nCoV-19ワクチンの承認に至る臨床試験では、血栓シグナルは検出されませんでした9。このワクチンは現在、世界中で3400万人に投与されています。VITTの発生率は、当初の推定では、おそらく10万回の曝露につき1例である。これは、一般人口における脳静脈洞血栓症の発生率（10万人あたり年間0.22～1.57例と推定）との関連で考えるべきである。
これらの報告の最初の焦点は、珍しい場所で発生した重度の血栓症の患者を研究する傾向を反映していると思われ、時間の経過とともに血栓性合併症のより完全な像が現れてくると思われる。
若年性、女性性以外の潜在的な危険因子について、より多くの情報が必要である。
また、臨床的特徴と最適化されたアッセイでの抗体価の両方に基づいて疾患の確率を推定するベイズ解析を適用するために、すべてのワクチン接種者、特にVITT患者で、これまでに一般的に報告されている部位以外で血栓症を発症した患者における抗PF4関連抗体の有病率と抗体価に関するデータが必要です。
ワクチン接種後に発生した血栓症の多くは、ワクチン接種によって直接引き起こされたものではないと考えられるため、これを実現するのは難しいかもしれません。
ワクチンがどのようにして血小板活性化抗体を誘導するのかをより深く理解することで、抗原曝露の期間や血栓症の再発リスクについての知見が得られるかもしれません。これにより、長時間の抗凝固療法の必要性が明らかになり、ワクチンデザインの改善につながるかもしれません。
現在、欧州医薬品庁に報告されている追加症例は、ChAdOx1 nCoV-19ワクチンの3,400万人の接種者における少なくとも169件の脳静脈洞血栓症の可能性と53件の脾臓静脈血栓症の可能性、ファイザー・バイオンテック社のmRNAワクチンの5,400万人の接種者における35件の中枢神経系血栓症の可能性、Moderna社のmRNAワクチンの400万人の接種者における5件の脳静脈洞血栓症の可能性（ただし未確認）を含みます。
ジョンソン・アンド・ジョンソン／ヤンセンのAd26.COV2.Sアデノウイルスベクターワクチンの700万人以上の接種者の中に、脳静脈洞血栓症の可能性がある症例が6例（脾静脈血栓症を伴う場合と伴わない場合がある）報告されています。
強調しておきたいのは、これらの症例報告のすべてが厳密な中央審査を受けているわけではなく、抗PF4抗体の検査結果も報告されていないということです。
しかし、これらの報告は、SARS-CoV-2ワクチン接種後に中枢神経系や腹部の症状を呈した患者に対して、高いレベルの注意を払う必要があることを明確に示している。
これらの新しい観察結果は、臨床的な意味を持つ重要な科学的問題を提起しています。
ワクチンのどの成分（アデノウイルス配列、スパイクタンパク質、その他の成分）が、一見無関係な宿主タンパク質であるPF4に対して新たな（あるいはリコール）反応を引き起こすのか？
なぜ、ある特定のアデノウイルスベクターにさらされると、合併症がより多く発生するように見えるのか？
再接種後のリスクはどのようなものか？
VITT抗体は、SARS-CoV-2感染後に見られる抗PF4関連抗体と比較してどうでしょうか？
10-12 PF4は、血小板を活性化する免疫複合体の中のバイスタンダー成分なのでしょうか、それとも血栓の伝播に直接貢献しているのでしょうか？
血栓の非典型的な分布は、抗原の局在や血管の反応に関係しているのでしょうか？ヘパリン誘発性血小板減少症のように、多様な陰イオン性補因子を放出する血管や造血器の表面に沿って血栓症が伝播するのでしょうか？
ある予備的な報告では，PF4に対する抗体はスパイクタンパクと交差反応しないことが報告されている13。
自然感染後やSARS-CoV-2の各ワクチンを接種した患者の抗PF4抗体を詳細に調べることで，VITTのリスクやその病態生理学的なメカニズムについての知見が得られるかもしれない。
注意点としては，抗PF4-ポリアニオン抗体は一般的であり，例えば，心臓血管外科手術後の患者の25～50％に検出されるが，ヘパリン起因性血小板減少症はそうではなく，ヘパリン起因性血小板減少症の患者に脳静脈洞血栓症や腹部血管の血栓が発症するのは稀なケースである。
このことは、VITTの病態に対する理解が不完全であることを示唆しており、すべてのワクチン接種者において病原性抗PF4関連抗体を測定することの有用性は確立されていません。
このループを閉じるためには、次のステップとして、今回述べた抗PF4抗体がin vivoモデルで血栓症や血小板減少症を引き起こすことを直接証明する必要があります。
Covid-19（死亡率1～2％、長期的な後遺症が残る可能性のある疾患）を予防することのメリットに比べ、ワクチン接種によるこの合併症の有病率は、たとえ重くても非常に低いことを強調しなければなりません。
2021年4月9日の時点で、少なくとも5つの国が、ChAdOx1 nCoV-19ワクチンを接種すべき患者について、主に年齢に基づく制限を設けており、米国疾病管理予防センターおよび米国食品医薬品局は、ジョンソン・エンド・ジョンソン／ヤンセン社製ワクチンの投与を一時的に保留しています。
特定の集団がどちらかのワクチンに適しているかどうか、また、このまれな潜在的合併症を誰がどのように監視すべきかについては、さらなる研究が必要である。
著者から提供された情報開示書は、本論説の全文とともにNEJM.orgに掲載されている。
この論説は、2021年4月16日に公開され、2021年4月20日にNEJM.orgで最終更新された。
著者の所属
フィラデルフィアのペンシルバニア大学ペレルマン医学部病理学・実験医学科および医学部から（D.B.C.）、ニューヨークのウェイル・コーネル医学科小児科から（J.B.B.）。
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#アンネの法則の山下安音です。私のライフワークは、平和学研究とピースメディア。VISGOのプロデューサーに就任により、完全成果報酬型の教育コンテンツと電子出版に、専念することになりました。udmyとVISGOへ動画教育コンテンで、世界を変える。SDGs3,4の実現に向けて一歩一歩