GIP/GLP-1受容体作動薬tirzepatideによる2型糖尿病の管理：系統的レビューとメタアナリシス

はじめに

チルゼパチドとは

食事摂取によって腸管から分泌され、膵臓のインスリン濃度をブドウ糖濃度依存性に増強させる消化管ホルモン、グルカゴングルコース依存性インスリン分泌性ペプチド (GIP) およびグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1) の受容体アゴニスト (GLP-1 RA)です。

マンジャロ®について

2022年9月26日に日本イーライリリー(株)が厚生労働省より「2型糖尿病」を効能・効果として、日本における製造販売承認を取得したようです。

商品名は「マンジャロ®」　　…かわいい！笑

デバイスは
マンジャロ® 皮下注 2.5 mg アテオス®
マンジャロ® 皮下注 5 mg アテオス®
マンジャロ® 皮下注 7.5 mg アテオス®
マンジャロ® 皮下注 10 mg アテオス®
マンジャロ® 皮下注 12.5 mg アテオス®
マンジャロ® 皮下注 15 mg アテオス
と6種類あるそうです。(結構細かいですね)

用法・容量
添付文書上は、「通常、成人には、チルゼパチドとして週１回５mgを維持用量とし、皮下注射する。ただし、週１回2.5mgから開始し、４週間投与した後、週１回５mgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週１回５mgで効果不十分な場合は、４週間以上の間隔で2.5mgずつ増量できる。ただし、最大用量は週１回15mgまでとする」
とあります。

薬価は調べたんですが、まだ出ていませんでした。

普段からデュラグルチド(トルリシティ®)やセマグルチド(オゼンピック®)には大変お世話になっているので、マンジャロ®の発売が楽しみです！

今回はそんなチルゼパチドの有効性と安全性についての系統的レビューとメタアナリシスをご紹介させてください。

Management of type 2 diabetes with the dual GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide: a systematic review and meta-analysis - PubMed

目的

チルゼパチドは、GIP・GLP-1受容体作動薬の2つの薬物からなる新規薬剤で、SURPASSプログラム初期の試験において、β細胞機能マーカーおよびインスリン感受性を改善することが示唆されている。
その後も、SURPASSプログラムの臨床試験において、チルゼパチドの有効性と安全性が、プラセボおよびGLP-1 RAや基礎インスリンを含む他の糖質低下薬と比較検討されている。

*SURPASSプログラム：チルゼパチドについての臨床試験たち

この論文では、2型糖尿病に対するチルゼパチドの有効性と安全性を評価するために、系統的レビューとメタアナリシスを実施した。

方法

 対象

・成人2型糖尿病患者
・チルゼパチド 5、10、15mgを週1回皮下投与し、プラセボまたは他の薬
　と比較した、介入期間が12週間以上のRCT

アウトカム評価

主要アウトカム：ベースラインからのHbA1cの変化

副次的アウトカム：
①HbA1c<7.0％、≦6.5％、<5.7％のいずれかを達成した患者の割合
②ベースラインからの体重減少率、5％、10％、15％以上の体重減少を示した患者の割合

安全性・忍容性の評価項目：
有害事象による投与中止、重篤な有害事象の発生率、全死亡
低血糖（血漿Glu≦3.9mmol/l (≒66.3mg/dL)）補正を要する重症低血糖
吐き気、嘔吐、下痢

結果

7つのRCTの8つのレポート、合計6609人の参加者が、対象となった。
全ての試験における患者の特徴として、ベースライン時の
平均HbA1cは8.2％、平均体重は91.5kg、平均年齢は58歳であった。

血糖改善効果

主要アウトカム：
HbA1c値は
対プラセボ：5 mgで1.62％、15 mgで2.06％減少｡(図2a)
対GLP-1 RA：5 / 10 / 15 mgで0.29％ / 0.65％ / 0.92％減少。(図2b)
対 インスリン：平均5mgで0.70％、15mgで1.09％減少

副次アウトカム
①HbA1c<7.0％、≦6.5％、<5.7％のいずれかを達成した患者の割合：
対プラセボ：すべてのチルゼパチド用量で優位
対GLP-1 RA：10mg投与群での7.0％未満の達成の割合以外で優位
対インスリン：すべてのチルゼパチド用量で優位

②体重減少効果
対プラセボ：5 / 10 / 15mgでそれぞれ6.31 / 8.43 / 9.36 kg減少(図3a)
また、チルゼパチド投与群ではどの容量でも少なくとも≧5％、≧10％、≧15％の体重減少いずれかが認められた。
対GLP-1 RA：5mgの1.68kgから15mgの7.16kgの範囲で減少(図3b)
5 / 10 / 15mgの体重減少≧5％達成のオッズ比は1. 96 / 4.79 / 4.57であった。
体重減少率≧10％、≧15％以上の達成率はいずれの用量でもGLP-1製剤より優位であった。
対インスリン：チルゼパチドの優位性はより顕著であった。

安全性・忍容性

①低血糖
低血糖の発生率はプラセボと差がなく、basal インスリンと比較してチルゼパチドで引くかった(5mgのオッズ比：0.17~15mgのオッズ比：0.25)。

②消化器系の有害事象
対プラセボ：チルゼパチドの全用量、特に15 mgで悪心・嘔吐・下痢の発現頻度が高かった。
対GLP-1 RA：チルゼパチド10mgの下痢を除き、GLP-1 RAと同等であった。対インスリン：チルゼパチドの全用量において嘔気、嘔吐および下痢の発現頻度が高かった。

考察

7つのRCT（6609例）を対象とした本メタ解析の結果、チルゼパチドは、プラセボのみならず、GLP-1 RAおよびインスリン製剤に対しても、用量依存的に血糖コントロールを改善することが示唆された。体重減しても、全ての比較対照薬に対して優れていた。
有害事象については、低血糖の頻度は上昇しなかったが、消化器系の有害事象（主に悪心）の発生率が上昇した。また、15mgの投与では、比較対照薬にかかわらず、有害事象による投与中止の確率が少なくとも2倍となった。

My Comment

ちょっと久しぶりの投稿になりました。
今回は新規GIP/GLP-1デュアル製剤の「チルゼパチド」についての論文紹介でした。(内容、結構ざっくりですみません)
とりあえず、体重減少効果がすごそう！ですが、結構腹部症状のために治療が続けられない人も多いような印象です。
現在、使っているセマグルチド(オゼンピック®)も結構腹部症状でちゃって断念した人もいるので、さらにとなるとちょっと身構えますね。
導入の仕方として、GLP-1 RA少量から開始し、最大容量まで行った後でチルゼパチドに変更するのがよいでしょうか。
私の患者さんの中にもオゼンピック1.0mgですら血糖がよくならない！体重が減らない！なんて人も結構いる(100kg超級の人もちらほら)ので、そういう人から導入し、体重減少効果もみていきたいなと思います。
早く発売したら使いたいな～